WO1991014679A1 - Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

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WO1991014679A1
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Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
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Sanofi
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • N-substituted heterocyclic derivatives Their preparation.
  • the present invention relates to N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds according to the invention antagonize the action of Angiotensin II which is a peptide hormone of formula:
  • Angiotensin II is a powerful vasopressor agent which is the biologically active product of the renin-angiotensin system: renin acts on the angiotensinogen of the plasma to produce angiotensin I, which is converted into angiotensin II by the action of angiotensin I converting enzyme
  • the compounds of the present invention are non-peptide compounds, angiotensin II antagonists.
  • angiotensin II antagonists By inhibiting the action of angiotensin II on its receptors, the compounds according to the invention notably prevent the increase in blood pressure produced by the hormone-receptor interaction, they also have other physiological actions at the level of the system. central nervous.
  • the compounds according to the invention are useful in the treatment of cardiovascular conditions such as hypertension, heart failure as well as in the treatment of central nervous system conditions and in the treatment of glaucoma and diabetic retinopathy.
  • R 1 and R 2 are similar or different and each independently represent hydrogen or a group chosen from alkyl in C 1 -C 6 , C 1 -C 4 alkoxy, amino, aminomethyl, carboxy, alkoxycarbonyl in which the alkoxy is C 1 -C 4 , cyano, tetrazolyl, methyltetrazolyl, methylsulfonylamino , trifluoromethylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylaminomethyl, N-cyano-acetamide, N-hydroxy-acetamide, N - ((carboxy-4) thiazol-1,3-yl-2) acetamide, ureido, cyano-2 guanidinocarbonyl , 2-cyano guanidinomethyl, imidazol-1-yl-carbonyl, 3-cyano-2-methyl-isothioureidomethyl, provided that at least one of the substituents R 1 or R 2 is
  • R 3 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , a phenylalkenyl in which the alkenyl is in C 2 -C 3 , said phenyl groups being unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, an alkyl C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 polyhaloalkyl, C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl or alkoxy, C 1 -C 4 alkyl;
  • R 4 and R 5 each independently represent a C 1 -C 6 alkyl, a phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , said alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being unsubstituted or substituted by one or several halogen atoms or by a group chosen from a C 1 -C 4 perfluoroalkyl, a hydroxyl, a C 1 -C 4 alkoxy;
  • R 4 and R 5 linked together represent either a group of formula (CH 2 ) n , or a group of formula (CH 2 ) p Y (CH 2 ) q , in which Y is, or an oxygen atom , either a sulfur atom, or a carbon atom substituted by a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl or a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , or a NR 6 group in which R 6 represents a hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , a C 1 -C 4 alkylcarbonyl, a
  • C 1 -C 4 haloalkylcarbonyl a polyhaloalkylcarbonyl C 1 -C 4 , a benzoyl, an alpha aminoacyl or an N-protecting group, or R 4 and R 5 linked together with the carbon atom to which they are bonded constitute an indane or an adamantane;
  • - n is an integer between 2 and 11;
  • - m is an integer between 2 and 5;
  • - X represents an oxygen atom or sulfur atom
  • the invention comprises the 2 optical isomers of this compound.
  • the salts of the compounds of formula (I) according to the present invention include those with mineral or organic acids which allow suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or a optically active acid, for example a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form pharmaceutically acceptable salts such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the methyl sulfate, the maleate, the fumarate, the
  • the salts of the compounds of formula (I) also include the salts with organic or inorganic bases, for example the salts of alkali or alkaline earth metals such as the sodium, potassium, calcium salts, the sodium and potassium salts being preferred, or with a tertiary amine, such as trometamol, or else the salts of arginine, of lysine, or of any physiologically acceptable amine.
  • organic or inorganic bases for example the salts of alkali or alkaline earth metals such as the sodium, potassium, calcium salts, the sodium and potassium salts being preferred, or with a tertiary amine, such as trometamol, or else the salts of arginine, of lysine, or of any physiologically acceptable amine.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine or fluorine atom
  • N-protecting group also designated by Pr
  • Pr means a group conventionally used in peptide chemistry to allow temporary protection of the amino function, for example a Boc, Z, Fmoc group or a benzyl group
  • esteerified carboxy group means a labile ester under appropriate conditions, such as for example a methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl ester.
  • alkyl is meant the residues of saturated, straight or branched aliphatic hydrocarbons.
  • NBS N-bromo-succinimide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds (I). Said method is characterized in that:
  • Lawesson's reagent bis (4-methoxyphenyl) -2,4 1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4 disulfide];
  • R 3 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , a phenylalkenyl in which the alkenyl is in C 2 -C 3 , said phenyl groups being unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, an alkyl C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 polyhaloalkyl, C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl or alkoxy, C 1 -C 4 alkyl; - R 4 and R 5 each independently represent a C 1 -C 6 alkyl, a phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , said al
  • R 7 represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl
  • R 8 represents C 1 alkyl - C 4 or phenyl
  • R 4 and R 5 linked together represent either a group of formula (CH 2 ) n , or a group of formula (CH 2 ) p Y (CH 2 ) q , in which Y is, or an atom of oxygen, either a sulfur atom or a carbon atom substituted by a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl or a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , or a NR 6 group in which R 6 represents a hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , a C 1 -C 4 alkylcarbonyl, a
  • haloalkylcarbonyl C 1 -C 4 polyhalogenoalkylcarbonyl a C 1 -C 4 alkyl, benzoyl, alpha-aminoacyl or an N-protecting group, or R 4 and R 5 bonded together with the carbon atom to which they are bonded, form a indane or an adamantane;
  • - n is an integer between 2 and 11;
  • - m is an integer between 2 and 5;
  • - X represents an oxygen atom or sulfur atom
  • R 4 and R 5 are other than:
  • the alkyl is C 1 -C 3 , said alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or by a group chosen from a C 1 -C 4 perfluoroalkyl, a hydroxyl, an alkoxy C 1 -C 4 ; • or R 4 and R 5 linked together are other than a group NR 6 in which R 6 represents a hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 ,
  • R 4 and R 5 are each different from methyl.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom and R 3 represents a hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, a C 2 -C alkenyl 6 , a C 3 -C 7 cylcoalkyl, a phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , a phenylalkenyl in which the alkenyl is C 2 -C 3 , said phenyl groups being unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom, a C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 polyhaloalkyl, C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl or alkoxy, C 1 -C 4 .
  • R 3 represents a hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or
  • halogen atoms C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl in which C 1 -C 3 alkyl, phenylalkenyl in which l alkenyl is C 2 -C 3 , said phenyl groups being unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl, a C 1 -C 4 haloalkyl, a polyhaloalkyl C 1 -C 4 , hydroxyl or C 1 -C 4 alkoxy;
  • R 4 and R 5 each independently represent a C 1 -C 6 alkyl, a phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , said alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being unsubstituted or substituted by one or several halogen atoms or by a group chosen from a C 1 -C 4 perfluoroalkyl, a hydroxyl, a C 1 -C 4 alkoxy;
  • R 7 represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl
  • R 8 represents C 1 alkyl - C 4 or phenyl
  • R 4 and R 5 linked together represent either a group of formula (CH 2 ) n or a group of formula (CH 2 ) p Y (CH 2 ) q , in which Y is either an oxygen atom, either a sulfur atom or a carbon atom substituted by a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl or phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 3 , or a NR 6 group in which R 6 represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4, a haloalkylcarbonyl C 1 -C 4 polyhalogenoalkylcarbonyl a C 1 -C 4 , a benzoyl, an alpha aminoacyl or an N-protecting group, or R 4 and R 5 linked together with the carbon atom to which they are linked constitute an indane or
  • - n is an integer between 2 and 11;
  • - m is an integer between 2 and 5;
  • - X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 3 is other than phenyl when R 4 and R 5 each represent methyl
  • Derivatives 2 are prepared by known methods. For example, one can use the method described by Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) and by Brunken and Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) and cause an alkyl imidate to act on an amino acid or its ester, according to the following reaction scheme:
  • R represents a C 1 -C 4 alkyl
  • R ' represents hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 , z and t are as defined above for (I) .
  • This reaction is carried out in an acid medium, by heating in an inert solvent such as xylene or toluene.
  • compound 2 can be prepared by the action in an acid medium of an aminoalkylamide (5 ") on an alkyl ortho-ester (10) according to the following reaction scheme:
  • R represents a C 1 -C 4 alkyl
  • Hal represents a halogen, preferably chlorine.
  • the reaction is carried out in basic medium.
  • compound 2 is prepared by a process characterized in that: action is taken on a compound of formula:
  • A represents an OH group, an NH 2 group or an OR 'group, R' being hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl, a compound of formula:
  • R being a C 1 -C 4 alkyl and Hal denoting a halogen atom, preferably chlorine;
  • the compound thus obtained is treated with the Lawesson reagent (bis / 4-methoxyphenyl) -2.4 dithia-1,3 diphosphophetane-2,4 disulfide.
  • R ' 1 and / or R' 2 represents an esterified carboxy group.
  • R ' 1 and / or R' 2 can represent either a tetrazolyl protected for example by a trityl group, or a cyano group which will then be replaced by a tetrazolyl group possibly protected by a trityl.
  • the conversion of the cyano group into a tetrazolyl can be carried out with an azide, for example tributyl tin azide or with sodium azide.
  • R ′ 1 and / or R ′ 2 such as the nitro, carboxy, cyano or acid chloride groups and then to transform them by reactions well known to those skilled in the art to obtain groups.
  • R 1 and / or R 2 as defined for the compound (I).
  • R ′ 1 and / or R ′ 2 represents a carboxy
  • it can be transformed into R 1 and / or R 2 representing an imidazol-1-yl carbonyl, or else into N- [(carboxy-4) thiazol- 1.3 yl-2)] acetamide.
  • R ' 1 and / or R' 2 representing an acid chloride can be transformed into R 1 and / or R 2 representing N-hydroxy-acetamide, N-cyanoacetamide, ureido or cyano-2 guanidinocarbonyl.
  • R ′ 1 and / or R ′ 2 representing a nitro can be transformed into amino from which R 1 and / or R 2 are prepared, such as methylsuifonylamino, trifluorornethylsuifonylamino and trifluoromethylsulfonylaminomethyl.
  • the group R ' 1 and / or R' 2 representing a cyano can be transformed into aminomethyl from which a 3-cyano-2-methyl isothio- is prepared.
  • ureidomethyl accordinging to C. Gordon et Al., J. Org. Chem., 1970, 35 (6), 2067-2069
  • a cyano-2 guanidinomethyl accordinging to RW Turner, Synthesis, 1975, 332
  • Step a1) is carried out in an inert solvent such as DMF, DMSO or THF, in basic medium, for example in the presence of potassium hydroxide, a metal alcoholate, a metal hydride, calcium carbonate, or triethylamine.
  • an inert solvent such as DMF, DMSO or THF
  • basic medium for example in the presence of potassium hydroxide, a metal alcoholate, a metal hydride, calcium carbonate, or triethylamine.
  • Step b1) is carried out by heating under nitrogen in a solvent such as toluene, according to the method described by M.P. Cava et al., Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061.
  • the compounds (I) can be prepared according to another process which is also an object of the present invention. This process is characterized in that:
  • R ' 1 and R' 2 respectively represent either R 1 and R 2 , or a precursor group of R 1 and R 2 ;
  • Lawesson reagent bis (4-methoxy-phenyl) -2,4 1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4 disulfide];
  • Step a2) is carried out under the usual conditions for the coupling of an acid with an amino, for example in the presence of BOP and DIPEA.
  • Step b2) which is the cyclization of compound 9. in the presence of 10 is carried out according to Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, (3), 1040-1051) and according to Brunken and Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373).
  • the method comprising steps a2 to d2 is called method 2.
  • step b2 an intermediate 9 ′ of formula can optionally be isolated:
  • Hal represents a halogen atom and R ' 1 and R' 2 respectively represent either R 1 and R 2 , or a precursor group of R 1 and R 2 , in the presence of oxygen and UV irradiation, in basic environment;
  • the imidazole derivative 11 is either commercial or known, or is prepared by known methods, indicated above for the preparation of compounds 2.
  • Step a3) is carried out in an inert solvent such as DMF for example; to facilitate the reaction, it is possible to add a photosensitizing product such as methylene blue.
  • process 3 the process comprising steps a3) to c3) is called process 3.
  • the compounds (I) according to the invention in which R 4 and R 5 linked together represent a group of formula (CH 2 ) p Y (CH 2 ) q in which Y is an NH group, can be prepared by catalytic hydrogenolysis d 'a corresponding compound (I) in which Y is an NR 6 group, R 6 being a benzyl.
  • the affinity of the products according to the invention for the angiotensin II receptors was studied on a test for binding of angiotensin II labeled with iodine 125 to membrane receptors of rat liver. The method used is that described by S. KEPPENS et al. in Biochem. J., 1982, 208, 809-817.
  • the IC 50 is measured: concentration which gives 50% displacement of the labeled angiotensin II, linked specifically to the receptor.
  • the IC 50 of the compounds according to the invention is less than 10 -6 M.
  • angiotensin II of the products according to the invention has been observed in different animal species in which the renin-angiotensin system has been activated beforehand (C. LACOUR et al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl. 2), S33-S35).
  • the compounds according to the invention are active after administration by various routes, in particular by oral route.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment of various cardiovascular affections, in particular hypertension, cardiac failure, venous insufficiency, as well as in the treatment of glaucoma, diabetic retinopathies, and of various affections of the system central nervous system, anxiety, depression, memory deficits or Alzheimer's disease for example.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt and suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principles of formula I above, or their possible salts, may be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.01 and 50 mg per kg of body weight per day.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose,. magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose,. magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a quantity predetermined active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate dye.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate dye.
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or agents wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or flavor correctors.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the active ingredient can also be formulated in the form of
  • microcapsules possibly with one or more carriers or additives.
  • compositions of the present invention may contain, in addition to the products of formula I above or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, other active ingredients such as, for example, tranquilizers or other medicaments which may be useful in the treatment of the disorders or diseases indicated above.
  • compositions containing several active principles in combination one of which is a compound according to the invention and the other (s) may be a beta-blocking compound, a calcium antagonist, a diuretic, an anti-inflammatory non steroid or a tranquilizer.
  • d means density
  • TA room temperature
  • KHSO 4 -K 2 SO 4 means an aqueous solution containing 16.6 g of potassium bisulfate and 33.3 g of potassium sulfate per 1 liter.
  • the melting points (Fc) are given in degrees Celsius; unless otherwise indicated, they were measured without recrystallization of the product.
  • im means imidazole.
  • z and t are zero, except when the compound prepared is a pyrimidinone.
  • n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [(tei-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1 imidazoline-2 one-5.
  • the product obtained in the previous step is dissolved in 10 ml of DMF, then 1 ml of diethylamine is added and the mixture is stirred for 1 hour 15 minutes at RT.
  • the reaction medium is taken up in 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, then the organic phase is washed once with water, once with a saturated solution of sodium chloride, then dried over sodium sulfate. and evaporated to dryness.
  • the ethyl ester of 1-amino-cyclopentane carboxylic acid is prepared according to ADKINS and BILLICA (J. Amer. Chem. Soc, 1948, 70, 3121).
  • Ethyl valeridate is prepared according to Mac ELVAIN (J. Amer. Chem. Soc, 1942, 64 1825-1827) then released from its hydrochloride by the action of potassium carbonate and extraction with DCM.
  • n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 prepared in step A can also be obtained according to another procedure described below, using cyclopentanone as starting material.
  • This step is carried out according to A. Strecker (Org. Synth., 1955, 3) 1.97 g of sodium cyanide are dissolved in 3.9 ml of water in a flask and a solution containing 2.33 g of ammonium chloride in 5.9 ml of water and 3.5 ml of 20% ammonia, finally 3 g of cyclopentanone in 3.8 ml of methanol are added to the flask. After 1 hour and a half with stirring, the mixture is brought to 60 ° C. for 45 minutes then the heating is stopped, stirring is continued for 45 minutes and then cooled to 25 ° C. Extraction is carried out several times with methylene chloride. Dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 4 g of the expected product are obtained in oily form.
  • the amino-1 cyclopentane nitrile obtained is dissolved in 300 ml of acetone and a solution of 2.25 g of oxalic acid dihydrate in 200 ml of acetone is added, with stirring. The precipitate formed is drained, washed with acetone and then dried,
  • This compound is 1-amino cyclopentane nitrile hemioxalate.
  • This step is carried out according to J. Zabicky, (The Chemistry of Amides, Intersciences, New-York, 1970, 119).
  • This step is carried out according to H. Takenaka et al., Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185-89.
  • the residue obtained is taken up in 40 ml of water and extracted with 10 ml of ethyl acetate and then twice with 5 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate and filtered.
  • the filtrate is concentrated to dryness. 4.85 g of the expected product are obtained.
  • the NMR spectrum is similar to that described above.
  • the hydrochloride of this compound can be prepared by adding concentrated hydrochloric acid. The hydrochloride melts at 240 ° C while sublimating.
  • This compound is obtained by treatment in an acid medium as described in the last step of Example 1 and of Example 2.
  • the physicochemical data are identical to those obtained for the same compound prepared by methods 1 or 2.
  • the N.O.E. (Nuclear Overhauser Effect) confirms the position of the 5-one and 4,4-dimethyl substitutions on imidazolinone.
  • -2spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 (prepared in Example 2, step A) in 10 ml of DMF.
  • the mixture is stirred for 30 minutes at RT and then a solution of 1.5 g of 4-bromomethyl-2-cyano-2 'biphenyl in 10 ml of DMF is added.
  • the N.O.E. confirms the position of the 5-one substitution on imidazole.
  • N-Butyl-2 trifluoroacetate [(2-carboxy-biphenyl-4-yl) methyl.] -1 (spirotetrahydropyran-4) -4 imidazoline-2 one-5. and n-butyl-2 (spirotetrahydropyran-4) -4 [(tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1 imidazoline-2 one-5 - Method 2.
  • A) 4-amino acid tetrahydropyrannecarboxylic-4 is prepared from tetrahydropyrannone-4 according to the method described in German patent DE-2 215 721.
  • N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide dissolved in 12 ml of acetonitrile. After 1 hour 15 minutes, the reaction medium is diluted with 70 ml of ethyl acetate and 10 ml of water and the mixture is brought back to pH2 with a saturated solution of potassium bisulfate.
  • a mixture containing 0.9 g of the compound obtained in step D, 327 mg of methyl esterovalate and 2 drops of acetic acid is heated for 3 hours at 110 ° C.
  • the reaction medium is taken up in 100 ml of ethyl acetate and then washed with a saturated solution of sodium bicarbonate, a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate and the ethyl acetate is evaporated.
  • the residue obtained is chromatographed on silica, eluting with an ethyl acetate / toluene mixture (2/1, v / v). 550 mg of the expected product are obtained in the form of a wax.
  • A) 4-amino-1-benzyl piperidinecarboxylic-4 acid is prepared from N-benzyl piperidone-4 according to the method described in German patent DE-2 215 721.
  • step A 3.80 g of the compound prepared in step A are added to a solution of 13 g of hydrochloric acid in 50 ml of ethanol at 0 ° C and then brought to reflux for 5 hours. After concentration in vacuo, the residue is washed with ether and then dissolved in an ether-water mixture to which a saturated potassium carbonate solution is added to reach pH 9. The phase ethereal is decanted, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. 3.50 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
  • the ethyl valeridate is prepared as in Example 2, step A. 2.06 g of ethyl valeridate, 3.40 g of the compound prepared in step B and 8 drops of acetic acid are mixed in 15 ml of xylene and heated to reflux for 6 hours. After concentration under vacuum, the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a mixture
  • step C To 2.78 g of the compound obtained in step C, dissolved in 25 ml of DMF, 513 mg of sodium methylate is added and, after 15 minutes, 4.16 g of bromomethyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2 ' ) biphenyl. It is heated to 40 ° C for 5 hours then the reaction medium is taken up in 300 ml of ethyl acetate, 50 ml of water and 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is decanted, washed again with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
  • N-butyl-2-ditrifluoroacetate [(2-carboxy-biphenyl-4-yl methyl] -1 (spiropiperidine-4) -4 imidazoline-2 one-5.
  • step D 300 mg of the compound of example 7, step D are dissolved in 10 ml of methanol. 180 mg of 10% palladium on carbon are added and hydrogenation is carried out for 3 hours at atmospheric pressure. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. 200 mg of the expected product are obtained.
  • step A 160 mg of the product obtained in step A are stirred in 3 ml of
  • This compound is prepared according to the usual method by acting on the compound prepared in step B of 4-bromomethyl (2-tert-butoxycarbonyl) biphenyl, in the presence of sodium methylate in DMF.
  • Cyclopentylidene acetic acid is prepared according to G.A.R. KON and R.P.
  • a mixture containing 310 mg of the compound obtained in step B, 348 mg of ethyl valerididate, 10 ml of xylene and 6 drops of acetic acid is brought to reflux. Again, after 2 hours and 18 hours, 348 mg of ethyl valerididate and after 24 hours of reflux in total, the reaction medium is evaporated and then chromatographed on silica eluting with a DCM-methanol mixture (97/3 , v / v). 153 mg of the expected product are obtained.
  • a mixture of 10 ml of DMF and 40 mg of 80% sodium hydride in oil is prepared under a nitrogen atmosphere. 144 mg of the compound prepared in step C, dissolved in 5 ml of DMF, are added dropwise at room temperature. After 30 minutes with stirring, 288 mg of 4-bromomethyl-2-tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl dissolved in 5 ml of DMF is added. The mixture is left stirring for 2 hours then evaporated, the residue taken up in water and extracted with ethyl acetate.
  • n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [(tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1 imidazoline-2 thione-5.
  • A) 2-amino-indane-2 carboxylic acid is prepared according to R.M. Pinder, J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892, and the corresponding ethyl ester is then prepared according to Adkins (ref. Cited in Example 2A).
  • n-butyl-2 [((imidazolyl-1 carbonyl) -2 'bi ⁇ henyl-4-yl) methyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
  • n-butyl-2 [((cyano-3 methyl-2 isothioureidomethyl) -2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
  • This compound is obtained by hydrogenation of the compound, prepared in Example 5.
  • n-butyl-2 [((2-cyano guanidinomethyl) -2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
  • This compound is obtained from the compound, prepared in the previous example. 200 mg of the compound are placed in 10 ml of absolute ethanol, saturated with ammonia at 10 ° C, then heated at 80 ° C in an autoclave for 1 night. After dry concentration of the reaction medium, a chromatographed on silica, eluting with a DCM-methanol mixture (95/5, v / v). 130 mg of the expected product are obtained.
  • a mixture containing 260 mg of sodium hydride at 80% in 5 ml of DMF is prepared and 500 mg of n-butyl-2-spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 is prepared at room temperature under nitrogen, prepared at Example 2 step A.
  • 901 mg of 4-bromomethyl-2-nitro-biphenyl is added in 5 ml of DMF and the mixture is stirred for 24 hours.
  • the reaction medium is concentrated to dryness, taken up in a water-ethyl acetate mixture.
  • the organic phase is decanted, dried over sodium sulfate and filtered, then the ethyl acetate is evaporated.
  • the product obtained is chromatographed on silica, eluting with a DCM / ethyl acetate mixture (9/1, v / v). 500 mg of the expected product are obtained.
  • n-butyl-2 [((N-hydroxy-acetamide) -2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
  • the compound prepared in Example 2 is freed from its salt d trifluoroacetic acid by taking up this compound in an ethyl acetate-water mixture and bringing the solution to pH 6 by addition of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the organic phase is washed with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the free base in the form of a white solid.
  • step A 16 g of imidate obtained in step A are dissolved in 100 ml of dichloromethane and 50 ml of water and 15 g of potassium carbonate are added. After decantation, the dichloromethane is dried over potassium carbonate and then evaporated to dryness without heating.
  • 1-Amino cyclohexane carboxylic acid is commercially available. 15 g of this amino acid are added at 0 ° C to a solution of 23 g of hydrochloric gas in 150 ml of anhydrous ethanol. The mixture is heated to reflux for 5 hours, then the reaction mixture is concentrated to dryness and it is taken up in ether. The white solid obtained is filtered, washed with ether and then dissolved in a mixture of 300 ml of ether and 100 ml of water. The pH is brought to 9 by adding a solution of potassium carbonate. The organic phase is decanted, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. 14 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
  • step C 14 g of the product obtained in step C are dissolved in 200 ml of xylene containing 0.6 ml of acetic acid.
  • Half of the imidate obtained in step B is added and the mixture is heated to reflux. After 1 hour and a half, add the half of the imidate remaining then the last quarter after 4 hours. After a total of 7 hours of reflux, the medium is evaporated to dryness. The solid obtained is taken up in hexane, filtered, washed with ether and then dried.
  • imidazolinone-5 based on the values of the IR bands.
  • step D To 0.24 g of 80% sodium hydride in oil, suspended in 10 ml of dimethylformamide, 970 mg of imidazolinone obtained in step D is added. After 20 minutes of stirring under nitrogen, add in 5 minutes 1.91 g of bromomethyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl, prepared according to European patent application 324377. After 1 hour of stirring, the medium is concentrated in half vacuum and taken up in 100 ml of acetate ethyl then with 20 ml of water. The organic phase is decanted, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica, eluting with an ethyl acetate-toluene mixture. 2.10 g of the expected product are obtained in the form of a wax.
  • reaction medium is diluted with 150 ml of ethyl acetate, 20 ml of water and brought to pH 5 with acetic acid, the organic phase is decanted, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then evaporated dried up. The residue is chromatographed on silica, eluting with a chloroform / methanol / acetic acid mixture (90/8/2, v / v). 160 mg of the expected product are obtained in solid form.
  • This compound is prepared from the compound obtained in Example 20.
  • the 2-amino-4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazole is prepared according to B. Plouvier et al., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26 (6), 1646.
  • n-butyl-2 [((2-cyano guanidinocarbonyl) -2 'biphenyl-4-yl) methyl] - 1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
  • the acid chloride of the compound obtained in Example 2 is prepared: 1 g of this compound is placed in 20 ml of DCM in the presence of 1.8 ml of thionyl chloride and stirred at room temperature for 2 hours. After concentration of the medium, it is taken up in benzene and then concentrated again. The isolated crude product is then used. It is mixed with 417 mg of dicyanodiamide, 0.5 ml of 10N sodium hydroxide, 0.5 ml of water and 10 ml of dioxane and then left to stir for 5 hours. The reaction medium is taken up in water and ethyl acetate, potassium carbonate is added and then concentrated. The residue obtained is chromatographed on silica eluting with a DCM-methanol mixture (95/5, v / v). 100 mg of the expected product are isolated.
  • N-Boc ⁇ -dehydro (L) phenylalanine N-carboxyanhydride of ⁇ -dehydro (L) phenylalanine is prepared according to R. Jacquier et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25 (26), 2775. p.
  • step A benzylidene-4 n-butyl-2 [(tert-bytoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1 imidazoline-2 one-5.
  • 440 mg of the compound obtained in step A are dissolved in 1 ml of acetic acid and heated for 30 minutes at 100 ° C.
  • a mixture containing 500 mg of the compound obtained in the preceding step, 570 mg of 4-aminomethyl-2-biphenyl-tert-butyl carboxylate and 10 ml of pyridine is heated at 110 ° C. for 3 hours. It is evaporated in vacuo, taken up in chloroform and then evaporated again. The residue is chromatographed on silica, eluting with a hexane-ethyl acetate mixture (3/1 then 2/1, v / v). 106 mg of the expected product are obtained in the form of a yellow solid.
  • n-butyl-2 spirocyclopentane-6 [((tetrazolyl-5) -2 'bi ⁇ henyl-4-yl) methyl] -34 (1H) -dihydro-5,6 pyrimidinone-4.
  • 150 ml of gaseous ammonia are added to 20 g of cyclopentylidene ethyl acetate prepared previously and the mixture is heated at 150 ° C. for 72 hours.
  • the product obtained after evaporation is purified by chromatography on silica, eluting with a DCM-methanol-ammonia mixture at 20% (90/10/1, v / v / v).
  • the product obtained is dissolved in DCM, dried over sodium sulfate.
  • the DCM is filtered and evaporated to obtain 7.2 g of the expected product.
  • This compound is prepared according to Helv. Chim. Acta, 1952, 35. (7), 2561. 9.2 g of sodium are dissolved in 200 cm 3 of absolute ethanol. Half of the sodium ethylate solution formed is poured into an ampoule. To the remaining half, 24.88 g of ethyl cyanoacetate are added and the mixture is brought to reflux.
  • This compound is prepared by catalytic hydrogenation of ethyl cyano-1 cyclopentane carboxylate.
  • a mixture containing 13.12 g of the compound obtained in the preceding step and 13.5 g of ethyl valerididate in 100 ml of xylene containing a few drops of acetic acid is brought to reflux for 13 hours.
  • the reaction medium is evaporated, taken up in ethyl acetate and a 10% sodium carbonate solution, then dried and concentrated.
  • 250 ml of the terbutyl ester prepared in the previous step are dissolved in 10 ml of DCM. It is cooled in an ice-water bath and then 5 ml of cold trifluoroacetic acid is added and the mixture is left to stir for one hour under cold conditions, then 1 hour at room temperature. It is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl ether and then evaporated. The operation is repeated 3 times then the evaporation residue is taken up in hexane, triturated then decanted hexane. It is taken up in ethyl ether and the precipitate is filtered.

Abstract

L'invention a pour objet des dérivés hétérocycliques N-substitués. Ces dérivés répondent à la formule (I), dans laquelle R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un amino, un aminométhyle, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthyltétrazolyle, un méthysulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylaminométhyle, un N-cyano-acétamide, un N-hydroxy-acétamide, un N-((carboxy-4) thiazol-1,3-2yl) acétamide, un ureido, un cyano-2 guanidinocarbonyle, un cyano-2 guanidinométhyle, un imidazol-1-yl-carbonyle, un cyano-3 méthyl-2 isothioureidométhyle, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène; R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phény6lalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4; R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4; R4 et R5 ensemble forment un groupe de formule =CR7R8, dans laquelle R7 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un phényle et R8 réprésente un alkyle en C1-C4 ou un phényle; ou encore R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un alkylcarbonyle en C1-C4, un halogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un benzoyle, un alpha aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indame ou un adamantame; p + q = m; n est un nombre entier compris entre 2 et 11; m est un nombre entier compris entre 2 et 5; X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre; z et t sont nuls ou l'un est nul et l'autre réprésente un; et ses sels. Application: antagonistes de l'angiotensine II.

Description

Dérivés hétérocycliques N-substitués, Leur préparation. Les compositions pharmaceutiques en contenant.
La présente invention concerne les dérivés hétérocycliques N-substitués, leur préparation et Les compositions pharmaceutiques en contenant.
Les composés selon l'invention antagonisent L'action de L'angiotensine II qui est une hormone peptidique de formule :
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
L'angiotensine II est un puissant agent vasopresseur qui est le produit biologiquement actif du système rénine-angiotensine : la rénine agit sur l'angiotensinogène du plasma pour produire l'angiotensine I, celle-ci est convertie en angiotensine II par action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I.
Les composés de La présente invention sont des composés non peptidiques, antagonistes de l'angiotensine II. En inhibant l'action de l'angiotensine II sur ses récepteurs, les composés selon l'invention empêchent notamment l'augmentation de la pression sanguine produite par l'interaction hormone-récepteur, ils ont également d'autres actions physiologiques au niveau du système nerveux central.
Ainsi les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement d'affections cardiovascuLai res comme l'hypertension, la défaillance cardiaque ainsi que dans le traitement d'affections du système nerveux central et dans le traitement du glaucome et de la rétinopathie diabétique.
La présente invention a pour objet des composés de formule :
(I)
dans laquelle :
Figure imgf000003_0001
- R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un amino, un aminométhyle, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthyltétrazolyle, un méthylsulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylaminométhyle, un N-cyano-acétamide, un N-hydroxy-acétamide, un N-((carboxy-4) thiazol-1,3-yl-2) acetamide, un ureido, un cyano-2 guanidinocarbonyle, un cyano-2 guanidinométhyle, un imidazol-1-yl-carbonyle, un cyano-3 méthyl-2 isothioureidométhyle, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ;
R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;
R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ;
ou R4 et R5 ensemble forment un groupe de formule =CR7R8, dans laquelle R7 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un phényle, et R8 représente un alkyle en C1-C4 ou un phényle ;
ou encore R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C 4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un alkylcarbonyle en C1-C4, un
halogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un polyhalogénalkylcarbonyle en C1-C4, un benzoyle, un alpha aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ;
- p + q = m ;
- n est un nombre entier compris entre 2 et 11 ;
- m est un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
- X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ;
- z et t sont nuls ou l'un est nul et l'autre représente un ;
et leurs sels.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente un carbone asymétrique, l'invention comprend les 2 isomères optiques de ce composé.
Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le
2-naphtalènesulfonate.
Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une aminé tertiaire, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute aminé physiologiquement acceptable.
Selon la présente description et dans les revendications qui vont suivre, par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou de fluor ; par groupe N-protecteur (également désigné par Pr) on entend un groupe utilisé classiquement dans la chimie des peptides pour permettre une protection temporaire de la fonction aminé, par exemple un groupe Boc, Z, Fmoc ou un groupe benzyle; par groupe carboxy estérifié on entend un ester labile dans des conditions appropriées, comme par exemple un ester méthylique, éthylique, benzylique ou tertiobutylique. Par "alkyle', on désigne les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés, droits ou ramifiés. Les composés de formule I dans laquelle R1 est en ortho et représente un groupe carboxy ou tétrazolyle et R2 est l'hydrogène sont des composés préférés.
Les composés de formule (I) dans lesquels R4 et R5 liés ensemble constituent avec le carbone auquel ils sont liés un cyclopentane ou un cyclohexane sont des composés préférés.
De même, les composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un groupe alkyle droit en C1-C6 sont des composés préférés.
Les composés de formule (I) dans lesquels X représente un atome d oxygène sont également des composés préférés.
Enfin les composés de formule (I) dans lesquels z = t = 0 sont des composés préférés.
LBS abréviations suivantes sont utilisées dans la description et dans les exemples :
Et : Ethyl
nBu, tBu : n-butyl, tert-hutyl
DMF : diméthylformamide
THF : tétrahydrofuranne
DCM : dichlorométhane
NBS : N-bromo-succinimide
DCC : dicyclohexylcarbodiimide
DIPEA : diisopropyléthylamine
Ether : éther éthylique
TFA : acide trifluoroacétique
Z : benzyloxycarbonyle
Boc : /er/-butoxycarbonyle
BOP : hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdiméthylamino phosphonium
Fmoc : fluorénylméthyloxycarbonyle
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I). Ledit procédé est caractérisé en ce que :
a1) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle z, t, R3 , R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) , sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement précurseur de R1 et R2 ; b1) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule :
Figure imgf000007_0003
est traité par le réactif de Lawesson [bis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure 2,4 ] ;
c1) le composé obtenu en a1) ou en b1), de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement, les groupes R1 et/ou R2.
Parmi les composés 2, les composés (II) tels que définis ci-dessous sont nouveaux.
Ainsi la présente invention a également pour objet les composés (II) de formule :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle :
R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3 , lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ;
- ou R4 et R5 ensemble forment un groupe de formule =CR7R8, dans laquelle R7 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un phényle, et R8 représente un alkyle en C1-C4 ou un phényle ;
- ou encore R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un alkylcarbonyle en C1-C4, un
halogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un benzoyle, un alpha aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ;
- p + q = m ;
- n est un nombre entier compris entre 2 et 11 ;
- m est un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
- X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ;
- z et t sont nuls ou l'un est nul et l'autre représente un ;
avec la limitation que
- lorsque z et t sont nuls et X représente un atome d'oxygène, R4 et R5 sont autres que :
• un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel
l'alkyle est C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; • ou R4 et R5 liés ensemble sont autre qu'un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3,
• n est différent de 6
et - lorsque z = 1 et R3 représente un phényle, R4 et R5 sont chacun différents d'un méthyle.
Parmi les dérivés (II), les composés dans lesquels z = t = 0 et R4 et R5 , ensemble avec le carbone auquel ils sont liés, constituent un cyclopentane, sont des composés préférés. Ces composés répondent à la formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C2-C6, un cylcoalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4. Les composés (II) dans lesquels z = 0 et t = 1 de formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R3, R4, R5 et X ont les définitions données ci-dessus pour (II) sont des composés préférés.
Enfin, les composés (II) dans lesquels z = 1 et t = 0 de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
- R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou
substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;
- R4 et R5 représentent chacun indépendemment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ;
- ou R4 et R5 ensemble forment un groupe de formule =CR7R8, dans laquelle R7 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un phényle, et R8 représente un alkyle en C1-C4 ou un phényle ;
ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un phényle ou phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un alkylcarbonyle en C1-C4, un halogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un benzoyle, un alpha aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ;
- p + q = m ;
- n est un nombre entier compris entre 2 et 11 ;
- m est un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
- X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
avec la limitation que R3 est autre qu'un phényle lorsque R4 et R5 représentent chacun un méthyle ;
sont des composés préférés.
Les dérivés 2 sont préparés par des méthodes connues. Par exemple, on peut utiliser la méthode décrite par Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) et par Brunken et Bach (Chem. Ber., 1956, 89 , 1363-1373) et faire agir un imidate d'alkyle sur un acide aminé ou son ester, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000012_0001
dans lequel R représente un alkyle en C1-C4, R' représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 et R3, R4, R5, z et t sont tels que définis précédemment pour (I). Cette réaction est effectuée en milieu acide, par chauffage dans un solvant inerte tel que le xylène ou le toluène.
Selon un autre mode opératoire, le composé 2 peut être préparé par action en milieu acide d'un aminoalkylamide (5") sur un ortho-ester d'alkyle (10) selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000013_0002
dans lequel R représente un alkyle en C1-C4.
En utilisant un mode opératoire décrit par H. Takenaka et al.
(Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185-89), on peut également préparer le composé 2 , en faisant agir sur le dérivé 5" un halogénure d'acide de formule : R3 - CO - Hal
12 dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore.
La réaction est réalisée en milieu basique.
Plus particulièrement, le composé 2, selon un autre objet de la présente invention, est préparé par un procédé caractérisé en ce que : on fait agir sur un composé de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle A représente un groupe OH, un groupe NH2 ou un groupe OR', R' étant l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, un composé de formule :
R3 - B 14
dans laquelle B représente : - un groupement C (OR)
- un groupement
Figure imgf000014_0001
ou - un groupement COHal
R étant un alkyle en C1-C4 et Hal désignant un atome d'halogène, de préférence le chlore;
puis éventuellement, le composé ainsi obtenu est traité par le réactif de Lawesson (bis/méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphophétane-2,4 disulfure.
Le dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl (3) est préparé selon un procédé décrit dans la demande de brevet EP 324 377.
La transformation d'un groupe R'1 et/ou R'2 en un groupe R1 et/ou R2 est effectuée par des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Ainsi, lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=carboxy,
R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié. Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=tétrazolyle, R'1 et/ou R'2 peut représenter soit un tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, soit un groupe cyano qui sera ensuite remplacé par un groupe tétrazolyle éventuellement protégé par un trityle. La transformation du groupe cyano en un tétrazolyle peut être effectuée par un azide, par exemple l'azide de tributyl étain ou par l'azide de sodium.
On peut également utiliser des groupes R'1 et/ou R'2 tels que les groupes nitro, carboxy, cyano ou chlorure d'acide et les transformer ensuite par des réactions bien connues de l'homme de l'art pour obtenir des groupes R1 et/ou R2 tels que définis pour le composé (I).
Ainsi, lorsque R'1 et/ou R'2 représente un carboxy, il peut être transformé en R1 et/ou R2 représentant un imidazol-1-yl carbonyle, ou bien en N-[ (carboxy-4) thiazol-1,3 yl-2)] acetamide.
Le groupe R'1 et/ou R'2 représentant un chlorure d'acide peut être transformé en R1 et/ou R2 représentant N-hydroxy-acétamide, N-cyanoacétamide, uréido ou cyano-2 guanidinocarbonyle.
Le groupe R'1 et/ou R'2 représentant un nitro peut être transformé en amino à partir duquel on prépare R1 et/ou R 2, tel que méthylsuifonylamino, trifluorornéthylsuifonylamino et trifluorométhylsulfonylaminométhyle.
Le groupe R'1 et/ou R'2 représentant un cyano peut être transformé en aminométhyle à partir duquel on prépare un cyano-3 méthyl-2 isothio- uréidométhyle (selon C. Gordon et Al., J. Org. Chem., 1970, 35 (6), 2067- 2069), un cyano-2 guanidinométhyl (selon R.W. Turner, Synthesis, 1975, 332)
L'étape al) est réalisée dans un solvant inerte tel que le DMF, le DMSO ou le THF, en milieu basique, par exemple en présence de potasse, d'un alcoolate métallique, d'un hydrure métallique, de carbonate de calcium, ou de triéthylamine.
L étape b1) est réalisée pas chauffage sous azote dans un solvant tel que le toluène, selon la méthode décrite par M.P. Cava et al., Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061.
Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a1, b1 et c1, est appelé procédé 1.
Alternativement, les composés (I) peuvent être préparés selon un autre procédé qui est également un objet de la présente invention. Ce procédé est caractérisé en ce que :
a2) on fait réagir un aminoacide de formule :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle z, t, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) et dont la fonction aminé est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement précurseur de R1 et R2 ;
b2) après déprotection de l'aminé, le composé ainsi obtenu de formule:
Figure imgf000015_0003
est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR)3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1 -C4 ;
c2) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule :
Figure imgf000016_0002
est traité par le réactif de Lawesson [bis(méthoxy-4 phenyl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure 2,4] ;
d2) le composé ainsi obtenu en b2 ou en c2 de formule :
Figure imgf000016_0001
est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer 1e composé (I) par transformation des groupes R'2 et/ou R'1 en, respectivement, les groupes R2 et/ou R1.
Les composés 2 sont connus ou préparés par des méthodes connues
(Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed., 1961, vol. I, p. 697).
Les composés 8 sont préparés selon la demande de brevet européen 324
377. L'étape a2) est réalisée dans les conditions habituelles du couplage d'un acide sur une aminé, par exemple en présence de BOP et de DIPEA.
L'étape b2) qui est la cyclisation du composé 9. en présence de 10 est effectuée selon Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, (3), 1040-1051) et selon Brunken et Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373). Dans 1a description ci-après, 1e procédé comprenant les étapes a2 à d2 est appelé procédé 2.
Selon une variante du procédé 2, à l'étape b2, on peut éventuellement isoler un intermédiaire 9' de formule :
Figure imgf000017_0001
puis préparer 1a composé 4 par cyclisation en milieu acide.
Selon une autre variante du procédé 2 et pour préparer un composé I dans lequel R4R5 représente un groupe =CR7R8 on peut faire réagir en milieu acide,
un aminoacide de formule :
Figure imgf000017_0002
sur un aldéhyde ou une cétone de formule :
R7COR8
dans laquelle R7 et R8 ont les significations données ci-dessus pour (I), puis par action du composé 8, on obtient un composé de formule :
Figure imgf000017_0003
La cyclisation de ce composé en milieu acide conduit au composé 4 ,
Dans ce procédé, pour préparer un composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 est un groupe carboxy, le substituant R' 1 et/ou R'2 représente
préférentiellement un groupe /er/-butoxycarbonyle.
Enfin, une autre alternative pour 1a préparation des composés (I) selon l'invention dans lequel z et t sont égals à zéro, est le procédé par photooxydation qui est également un objet de la présente invention.
Ce dernier procédé est caractérisé en ce que :
a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R3, R4, R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour
(I),
un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule :
Figure imgf000018_0002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement précurseur de R1 et R2, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ;
b3) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule :
Figure imgf000019_0001
est traité par le réactif de Lawesson [bis(méthoxy-4 phényl)-2,4
dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4] ;
c3) le composé ainsi obtenu en b3 ou en c3 de formule :
Figure imgf000019_0002
est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement les groupes R1 et/ou R2.
Le dérivé de l'imidazole 11 est soit commercial, soit connu, soit préparé par des méthodes connues, indiquées ci-dessus pour la préparation des composés 2.
L'étape a3) est effectuée dans un solvant inerte tel que 1e DMF par exemple ; pour faciliter 1a réaction, on peut adjoindre un produit photosensibilisant comme le bleu de méthylène.
Dans 1a description ci-après, 1e procédé comprenant les étapes a3) à c3) est appelé procédé 3.
Les composés (I) selon l'invention, dans lesquels R4 et R5 liés ensemble représentent un groupe de formule (CH2)pY (CH2)q dans lequel Y est un groupe NH, peuvent être préparés par hydrogénolyse catalytique d'un composé (I) correspondant dans lequel Y est un groupe N-R6, R6 étant un benzyle. L'affinité des produits selon l'invention pour les récepteurs de l'angiotensine II a été étudiée sur un test de liaison de l'angiotensine II marquée à l'iode 125 à des récepteurs membranaires de foie de rats. La méthode utilisée est celle décrite par S. KEPPENS et al. dans Biochem. J., 1982, 208, 809-817.
On mesure la CI50 : concentration qui donne 50 % de déplacement de l'angiotensine II marquée, liée spécifiquement au récepteur. La CI50 des composés selon l'invention est inférieure à 10-6 M.
De plus l'effet antagoniste de l'angiotensine II des produits selon l'invention a été constaté sur différentes espèces animales dans lesquelles le système rénine-angiotensine a été préalablement activé (C. LACOUR et al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl.2), S33-S35).
Les composés selon l'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale.
Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la défaillance cardiaque, l'insuffisance veineuse, ainsi que dans le traitement du glaucome, des rétinopathies diabétiques, et de différentes affections du système nerveux central, l'anxiété, la dépression, les déficits mnésiques ou la maladie d'Alzheimer par exemple.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le. stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l ' ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butyleneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de
microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention et le ou les autres peuvent être un composé béta-bloquant, un antagoniste calcique, un diurétique, un antiinflammatoire non stéroïdien ou un tranquillisant.
Les exemples suivants illustrent l ' invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes : d signifie densité, TA signifie température ambiante, KHSO4-K2SO4 signifie une solution aqueuse contenant 16,6 g de bisulfate de potassium et 33,3 g de sulfate de potassium pour 1 litre.
Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius ; sauf indication contraire, ils ont été mesurés sans recristallisation du produit.
La pureté des produits est vérifiée en chromatographie sur couche mince (CCM) ou par HPLC. Les produits sont caractérisés par leur spectre RHN enregistré à 200 MHz dans le DMSO deutéré, la référence interne étant le tétraméthylsilane. Pour l'interprétation des spectres de RMN, on emploie :
s pour singulet
s.e. pour singulet élargi
d pour doublet
t pour triplet
q pour quadruplet
quint pour quintuplet
sext pour sextuplet
m pour massif ou multiplet.
Par ailleurs, im signifie imidazole.
De façon classique, les atomes d'hydrogène sont numérotés sur le biphénylyle comme représenté dans la formule suivante :
Figure imgf000023_0001
Dans les composés suivants, z et t sont nuls, sauf lorsque le composé préparé est une pyrimidinone.
EXEMPLE 1
n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [(tei-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
et trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl ]-1 spirocycloρentane-4 imidazoline-2 one-5 -
Figure imgf000023_0002
cédé 2.
A) L'acide N-Fmoc amino-1 cyclopentane carboxylique est préparé selon le procédé décrit par CHI-DEU CHANG et al. (Int. J. Peptide Protein Res., 1980, 15, 59-66). Fc = 89-91°C. B) N-(teri-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)-(N-Fmoc amino)-1 cyclopentanecarboxamide-1.
700 mg du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 8 ml de DMF et on ajoute successivement 576 mg d'aminométhyl-4
(teri-butoxycarbonyl-2') biphényle, 970 mg de BOP et une quantité suffisante de DIPEA pour amener à pH = 6.
Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau ; la phase organique est lavée successivement par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par une solution KHSO4-K2SO4, enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est évaporée à sec. On obtient une huile m = 1,2 g.
C) N-( tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)-(amino-1)
cyclopentanecarboxamide-1.
Le produit obtenu à l'étape précédente est dissous dans 10 ml de DMF, puis on ajoute 1 ml de diéthylamine et on agite pendant 1 heure 15 à TA. Le milieu réactionnel est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau puis la phase organique est lavée 1 fois à l'eau, 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque à 30% (99/1/0,5 ; v/v/v). On obtient 600 mg du produit attendu.
IR (CHCl3)
3350 cm-1 : H (amiide et aminé)
1700 cm-1 : C = O (CO2tBu)
1650 cm-1 : C = O (CONH)
Spectre RMN :
1,25 ppm : s : 9 H : tBu
2,15 - 1,40 ppm : m : 10 H : (C5H8, NH2)
4,40 ppm : d : 2 H : CH2-NH
7,15-7,75 ppm : m : 8 H : biphényle
8,60 : t : 1 H : NH - CH2 D) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl ]-1 imidazoline-2 one-5.
394 mg du produit préparé à l'étape précédente et 250 mg
d'orthovalérate d'éthyle sont mélangés dans 2 ml de DCM. On ajoute 1 goutte d'acide acétique puis on chauffe à 90°C en laissant évaporer le DCM. Après 1 heure 15, le milieu réactionnel est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v). On obtient 390 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-65°C.
- IR (CHCl3) :
1710-1720 cm-1 : C = 0, C = 0 (ester et imidazoline)
1625 cm-1: C = N
Spectre RMN :
0,88 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,20 ppm : s : 9 H : tBu
1,35 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2- .1,58 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2-
1,95-1,65 ppm : m : 8 H : cyclopentane
2,42 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 4,78 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4- 7,20-7,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques
- spectre de masse : MH+ : 461.
E) trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
180 mg du produit préparé à l'étape précédente sont traités par 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'éther. On obtient un solide blanc qui est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide, m = 155 mg. Fc = 176-178°C ,
Spectre RMN :
0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,25 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2 1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2
1,75-2,00 : m, 8 H : cyclopentane
2,65 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 4,83 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4- 7,20-7,75 ppm : m : 8 H : aromatiques
spectre de masse : MH+ : 405
EXEMPLE 2
Trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 sρirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 - Procédé 1.
A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
L'ester éthylique de l'acide amino-1 cyclopentane carboxylique est préparé selon ADKINS et BILLICA (J. Amer. Chem. Soc, 1948, 70, 3121).
Le valérimidate d'éthyle est préparé selon Mac ELVAIN (J. Amer. Chem. Soc, 1942, 64 1825-1827) puis libéré de son chlorhydrate par action du carbonate de potassium et extraction par le DCM.
L'ester éthylique de l'acide amino-1 cyclopentane carboxylique (1,57g) et le valérimidate d'éthyle (1,56 g) sont dissous dans 12 ml de xylène contenant 6 gouttes d'acide acétique. Après 6 heures et demi de chauffage à reflux, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange
chloroforme/méthanol/acide acétique (94/4/2 ; v/v/v). La fraction contenant le produit attendu est évaporée plusieurs fois en présence de xylène puis de benzène pour éliminer l'acide acétique. On obtient 1,91g de produit sous forme d'une huile épaisse.
- IR (CHCl3) :
1720 cm-1 : C = O
1635 cm-1 : C = N
Remarque : le fait de ne pas voir de bande entre 1500 et 1600 cm-1 indique que, dans la solution de chloroforme, le produit est une imidazolinone-5.
Spectre RMN :
0,92 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,35 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2- 1,50-1,93 ppm : m : 10 H : CH3-CH2-CH2 et cyclopentane
2,33 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 10,7 ppm : m : NH
spectre de masse : MH+ : 195
La n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 préparé à l'étape A, peut également être obtenue selon un autre mode opératoire décrit ci-dessous, en utilisant comme produit de départ la cyclopentanone.
a) amino-1 cyclopentanenitrile.
Cette étape est réalisée selon A. Strecker (Org. Synth., 1955, 3) Dans un ballon on dissout 1,97 g du cyanure de sodium dans 3,9 ml d'eau et on ajoute une solution contenant 2,33 g de chlorure d'ammonium dans 5,9 ml d'eau et 3,5 ml d'ammoniaque à 20 %, enfin on ajoute dans le ballon 3 g de cyclopentanone dans 3,8 ml de méthanol. Après 1 heure et demie sous agitation, on porte à 60°C pendant 45 minutes puis on arrête le chauffage, maintient l'agitation pendant 45 minutes puis refroidit à 25°C. On extrait plusieurs fois par du chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide. On obtient 4 g du produit attendu sous forme huileuse.
L'amino-1 cyclopentane nitrile obtenu est mis en solution dans 300 ml d'acétone et l'on ajoute, sous agitation, une solution de 2,25 g d'acide oxalique dihydraté dans 200 ml d'acétone. Le précipité formé est essoré, lavé avec de l'acétone puis séché,
m = 4,71.g
Fc = 220°C.
Ce composé est l'hemioxalate d'amino-1 cyclopentane nitrile.
b) amino-1 cyclopentane acetamide.
Cette étape est réalisée selon J. Zabicky, (The Chemistry of Amides, Intersciences, New-York, 1970, 119).
5,1 g de l'oxalate obtenu à l'étape précédente sont traités en 45 minutes et sous agitation par 7,65 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,84). On observe un dégagement gazeux, la température augmente jusqu'à 100°C. On refroidit vers 35°C et verse sur un mélange glace-ammoniaque concentrée, (10 g/2,8 ml). La suspension formée est extraite 6 fois de suite avec du chloroforme contenant 5 % de méthanol. On ajoute 3 ml d'ammoniaque (d = 0,92) à la phase aqueuse et extrait à nouveau par du chloroforme contenant du méthanol (1/0,5 ; v/v). Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, on filtre et concentre. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc.
m = 3,79 g
Fc = 95°C.
Les résultats de l'analyse et le spectre IR permettent de confirmer la structure.
c) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5
Cette étape est réalisée selon H. Takenaka et al., Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185-89.
3 g du composé préparé à l'étape précédente sont placés dans 70 ml de THF anhydre et 3,3 ml de triéthylamine et l'on ajoute, sous agitation, 3,ml de chlorure de valéryle dans 10 ml de THF anhydre. Il se forme une suspension blanche. Le composé intermédiaire formé, mais non isolé, est le (N-valéryl) amino-1 cyclopentane carboxamide. On ajoute 6 g de potasse en pastille, 7 ml d'eau et 16 ml de méthanol. On chauffe à reflux pendant 2 heures et demie puis l'on ajoute 9 g de chlorure d'ammonium. Après 15 minutes d'agitation, on concentre sous vide. Le résidu obtenu est repris par 40 ml d'eau et extrait par 10 ml d'acétate d'éthyle puis 2 fois par 5 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat est concentré à sec. On obtient 4,85 g du produit attendu. Le spectre de RMN est semblable à celui décrit précédemment. On peut préparer le chlorhydrate de ce composé par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate fond à 240°C en se sublimant.
B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 imidazoline-2 one-5.
970 mg du produit obtenu à l'étape A) sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 270 mg de méthylate de sodium et laisse sous agitation pendant 15 minutes à TA. On additionne 2,08 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle à la suspension puis, après 30 minutes, on chauffe à 40°C sous azote pendant 3 heures et demi. Le milieu réactionnel est repris par un mélange contenant 100 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2 ; v/v) . On obtient 1,25 g du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-66°C.
Les spectres IR, RMN et le spectre de masse ainsi que le Rf sont identiques à ceux obtenus à l'étape D) de l'exemple 1.
C) Trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
1,22 g de produit obtenu à l'étape précédente est agité pendant 40 minutes dans une solution contenant 6 ml de DCM et 8 ml de TFA. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans de l'éther éthylique ; le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther, puis séché sous vide. On obtient 1,15 g du produit attendu. Fc = 176-178°C.
Les spectres IR, RMN et spectre de masse sont identiques à ceux obtenus à l'exemple 1E, de même le Rf observé en CCM est identique.
EXEMPLE 3
Trifluoroacetate de n-butyl-2 [ (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. - Procédé 3.
A) On prépare le n-butyl-2 benzimidazole selon W.O. POOL (J. Amer. Chem.
Soc, 1937, 59, 178), puis on prépare le n-butyl-2 tétrahydro-4,5,6,7, benzimidazole selon M. HARTMANN et L. PANIZZON (Hel. Chim. Acta, 1938, 21, 1692-1694). Fc = 145°C.
Spectre RMN :
0,82 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,23 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2- 1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2- 1,65 ppm : s : 4 H : H5, Hg (tétrahydrobenzimidazole)
2,35 ppm : s; 4 H : H4, H7 (tétrahydrobenzimidazole)
2,45 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 11,1 ppm : m : NH
spectre de masse : M+ : 178 B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [ (t ert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
1 g du produit préparé à l'étape précédente est dissous dans 45 ml de DMF avec 303 mg de méthylate de sodium et quelques mg de bleu de méthylène. On fait barboter de l'oxygène dans le milieu réactionnel qui est éclairé avec une lampe UV. Après 15 minutes, on ajoute 2,14 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle puis, après 1 heure, le milieu
réactionnel est repris dans 300 ml d'acétate d'éthyle additionné de 50 ml d'eau et de 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v). On obtient 610 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 62-65°C.
Les spectres IR, RMN, le spectre de masse de même que le Rf sont identiques à ceux obtenus précédemment pour le même composé.
C) Trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
Ce composé est obtenu par traitement en milieu acide comme décrit à la dernière étape de l'exemple 1 et de l'exemple 2. Les données physicochimiques sont identiques à celles obtenues pour le même composé préparé par les procédés 1 ou 2.
EXEMPLE 4
n-butyl-2 diméthyl-4,4 [( ter t-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
et trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5 - Procédé 1.
A) n-butyl-2 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5.
On prépare l'ester éthylique de l'acide alpha amino isobutyrique selon R. Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim., France, 1971, (3), 1040-1051). 650 mg de ce composé et 780 mg de valérimidate d'éthyle sont dissous dans 8 ml de xylène contenant 4 gouttes d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/acide acétique (95/5/2, v/v/v). Après plusieurs évaporations avec du xylène, puis du benzène pour éliminer l'acide acétique, on obtient 560 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 35-38°C.
- IR (CHCl3)
1725 cm-1 : c = O
1635 cm-1 : c = N
Remarque : l'absence de signal entre 1500 et 1600 cm-1 confirme que le composé présent dans la solution de chloroforme est une imidazoline-2 one-5.
Spectre RMN :
0,92 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,20 ppm : s : 6 H : C (CH3)2
1,38 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,63 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2- 2,38 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 10,7 ppm : m : 1 H : N-H
- spectre de masse : MH+ : 169
B) n-butyl-2 diméthyl-4,4 [ ( tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
520 mg du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 167 mg de méthylate de sodium et on agite sous azote pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 1,25 g de bromométhyl-4
(tert-butoxycarbonyl-2') biphényle et on laisse sous agitation à 40°C pendant 3 heures et demie. Le milieu réactionnel est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle puis 20 ml d'eau et 2 ml de solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/toluène (1,2/2 ; v/v). On obtient 570 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 98-100°C.
IR (CHCI3) :
1710-1720 cm-1 : C = 0, C = 0 (imidazolinone, ester) 1625 cm-1 : C = N
Spectre RMN :
0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,08 ppm : s : 9 H, C(CH3)3
1,15 ppm : s : C (CH3)2 et 1,20 ppm : sext : CH3-CH2- ) 8 H
1,45 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2-
2,30 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-
4,65 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4-
7,15-7,65 ppm : m : 8 H : H aromatiques
L'étude N.O.E. (Nuclear Overhauser Effect) confirme la position des substitutions 5-one et 4,4-diméthyl sur l'imidazolinone.
spectre de masse : MH+ : 435
C) trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl ]-1 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5.
460 mg du produit préparé à l'étape précédente sont traités pas 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans l'éther et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 450 mg de produit attendu sous forme d'un solide blanc. Fc = 168-171°C.
Spectre RMN :
0,82 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,30 ppm : sext : CH3-CH2-)
1,35 ppm. s : C(CH3)2-
Figure imgf000032_0001
) 8 H
1,55 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2- 2,62 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 4,82 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4- 7,20-7,75 : m : 8 H aromatiques
spectre de masse : MH+ : 379
EXEMPLE 5
[(cyano-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
et n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [ ((tétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 imidazoline-2 one-5 - Procédé 1. A) [(cyano-2' biphényl-4-yl) méthyl ]-1 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
On prépare sous atmosphère d'azote un mélange contenant 250 mg d'hydrure de sodium (dispersé à 80 % dans l'huile minérale) et 5 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte une solution contenant 0,97 g de n-butyl-2spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 (préparé à l'exemple 2, étape A) dans 10 ml de DMF. On agite 30 minutes à TA puis on ajoute une solution de 1,5 g de bromométhyl-4 cyano-2' biphényle dans 10 ml de DMF. Après 1 heure d'agitation à TA, on évapore le DMF sous pression réduite puis on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau puis sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/acétate d'éthyle (9/1, v/v). On récupère 1,68 g du produit attendu. Fc = 92-93°C.
B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [(triphénylméthyltétrazolyl-5)-2'
biphényl-4-yl méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
1,56 g du produit précédent,2,6 g d'azide de tributylétain et 30 ml de xylène sont chauffés à reflux pendant 66 heures . Le xylène est ensuite évaporé et le résidu est dissous dans 20 ml de DCM et 5 ml de THF, en ajoutant 0,8 ml de soude 10 N et, après 30 minutes d'agitation, 2,5 g de chlorure de trityle et on laisse sous agitation pendant 26 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau par une solution de sulfate acide potassium à 3 % et de l 'eau. On sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur alumine en éluant sur le mélange hexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient 1, 97 g du produit attendu. Fc = 150-152°C.
C) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [ ((tétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl) méthyl ] -1 imidazoline-2 one-5.
1,96 g du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de méthanol et 10 ml de THF. Après refroidissement du milieu réactionnel à 5°C, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 4N et on agite pendant 3 heures à TA et 1 heure à 30°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'eau et l'on porte à pH 12 par addition de soude 10 N. La phase aqueuse est extraite par de l'éther, du toluène et à nouveau de l'éther. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. Le solide blanc obtenu est séché à 50°C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 840 mg du produit attendu. Fc = 180-181°C.
Spectre RMN :
0,75 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,10 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2- 1,20 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2- 1,5-2 ppm : m : 8 H : -C5H8
2,2 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 4,6 ppm : s : 2H : CH2-C6H4- 7 ppm : s : 4 H : CH2-C6H4-
7,35-7,7 ppm : m : 4 H : H3,4,5,6, aromatiques
L'étude N.O.E. confirme la position de la substitution 5-one sur l'imidazole.
D) Sel de potassium du n-butyl-2 spirocycloρentane-4 [((tétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
On dissout 970 mg du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml d'un mélange isopropanol-méthanol (1/1, v/v), on ajuste à pH 12 par addition d'une solution de potasse à 85% dans un mélange méthanol-eau (20/1, v/v). On évapore, reprend le résidu par de l'isopropanol et évapore à nouveau. Le résidu est dissous dans 20 ml d'isopropanol en chauffant légèrement, puis on laisse revenir à température ambiante. On laisse décanter, évapore le filtrat puis reprend le résidu par de l 'heptane. Après trituration, le produit concrétise ; on le filtre puis lave à nouveau avec de l'heptane et sèche sous vide. On obtient 945 mg du sel de potassium attendu. Fc = 142-144°C
Analyse élémentaire : C25H27KN6O, H2O
cale : C : 61,95 H : 6,03 N : 17,34
trouvé % 62,02 6,13 17,14 EXEMPLE 6
Trifluoroacetate de n-butyl-2 [ (carboxy- 2' biphényl-4-yl) méthyl.] -1 (spirotétrahydropyranne-4)-4 imidazoline-2 one-5. et n-butyl-2 (spirotêtrahydropyranne-4)-4 [(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5 - Procédé 2.
A) L'acide amino-4 tétrahydropyrannecarboxylique-4 est préparé à partir de la tétrahydropyrannone-4 selon la méthode décrite dans le brevet allemand DE - 2 215 721.
B) (N-benzyloxycarbonylamino)-4 carboxy-4 tétrahydropyranne.
1,015 g du composé de l'étape A est placé dans 12 ml d'eau et traité à 10°C par 1,22 ml de diisopropyléthylamine puis 3,33 g de
N-(benzyloxycarbonyloxy) succinimide dissous dans 12 ml d'acétonitrile. Après 1 heure 15 minutes, le milieu réactionnel est dilué par 70 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau et on ramène à pH2 par une solution saturée de bisulfate de potassium.
Après décantation, la phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. Le résidu est dilué dans 60 ml d'éther puis on ajoute 7 mmoles de dicyclohexylamine. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éther ; on le dissout ensuite dans un mélange acétate d' éthyle-eau et on l'amène à pH 1,5 par une solution saturée de bisulfate de potassium. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, évaporée sous vide et l'on obtient 1,9 g d'un solide blanc. Fc = 110-115°C.
C) N-( tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)
(N-benzyloxycarbonylamino)-4 tétrahydropyrannecarboxamide-4.
850 mg du composé préparé à l'étape B sont dissous dans 15 ml de DMF et on ajoute des quantités équimolaires d'aminométhyl-4
(tert-butoxycarbonyl-2') biphényle, de DIPEA puis du BOP (10% d'excès). Après 40 minutes, le milieu est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. La phase organique est décantée puis lavée 2 fois par une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par une solution à 5% de bisulfate de sodium puis 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est évaporée sous vide. On obtient 1,8 g du produit attendu.
D) N-( tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl) amino-4
tétrahydropyrannecarboxamide-4. Le produit obtenu à l'étape C est dissous dans 30 ml de méthanol. On ajoute 400 mg de Palladium à 10% sur charbon et hydrogène à pression atmosphérique. Après 1 heure, le catalyseur est filtré, puis le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque à 33% (99/1/0,5, v/v/v). On obtient 0,93 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. Fc = 125-127°C.
Spectre RMN :
8,50 ppm : t : 1 H : H amide
7,60-7,05 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4,25 ppm : d : 2 H : CH2 - C6H4-
3,70-3,50 ppm : m : 4 H : CH2 en 2 et 6 du têtrahydropyranne
2,00-1,80 ppm : m : 4 H : CH2 en 3 et 5 du têtrahydropyranne
1,05 ppm : s : 9 H : tBu
E) n-butyl-2 (spirotetrahydropyranne-4)-4 [(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 imidazoline-2 one-5
On chauffe pendant 3 heures à 110°C un mélange contenant 0,9 g du composé obtenu à l'étape D, 327 mg d'o rthovalérate de méthyle et 2 gouttes d'acide acétique. Le milieu réactionnel est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium et évapore l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (2/1, v/v). On obtient 550 mg du produit attendu sous forme de cire.
Spectre RMN :
7,05-7,60 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4,63 ppm : s : 2 H : CH2 - C6H4-
3,85-3,55 ppm : m : 4 H, CH2 en 2 et 6 du têtrahydropyranne
2,30 ppm : t : 2 H : CH2 - C3H7
1,05-1,80 ppm : m : 8 H : CH2-CH2-CH2-CH3. et CH2
en 3 et 5 du têtrahydropyranne
1,03 ppm : s : 9 H : tBu
0,75 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
IR (CHCi3) 1710-1720 cm-1 : C = 0, C = 0
1625 cm-1 : c = N
F) n-butyl-2 (spirotétrahydropyranne-4)-4 [ (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 imidazoline-2 one-5.
530 mg du produit obtenu à l'étape précédente sont traités par 4 ml de dichlorométhane et 5 ml de TFA pendant 45 minutes. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'éther, le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 510 mg du produit attendu. Fc = 159-162°C.
Spectre RMN :
7,80-7,10 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4,80 ppm : s : 2 H : CH2 - C6H4-
4,00-3,75 ppm : m : 4 H, CH2 en 2 et 6 du têtrahydropyranne
2,60 ppm : t : 2 H : CH2 - C3H7
1,45-2,00 ppm : m : 6 H : CH2-CH2-CH2-CH3. et CH2
en 3 et 5 du têtrahydropyranne
1,30 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
0,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
EXEMPLE 7
Trifluoroacetate de n-butyl-2 [ (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl ]-1
[spiro(benzyl-1 pipèridine-4) ]-4 imidazoline-2 one-5.
et n-butyl-2 [spiro (benzyl-1 piperidine-4)]-4
[(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl27-1 imidazoline-2 one-5 -
Procédé 1
A) L'acide amino-4 benzyl-1 pipéridinecarboxylique-4 est préparé à partir de la N-benzyl pipéridone-4 selon la méthode décrite dans le brevet allemand DE- 2 215 721.
B) Amino-4 benzyl-1 pipéridinecarboxylate d'éthyle-4
3,80 g du composé préparé à l'étape A sont ajoutés à une solution de 13 g d'acide chlorhydrique dans 50 ml d'éthanol à 0°C puis on porte au reflux pendant 5 heures. Après concentration sous vide, le résidu est lavé à l'éther puis dissous dans un mélange éther-eau auquel on ajoute une solution saturée de carbonate de potassium pour atteindre pH 9. La phase éthérée est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. On obtient 3,50 g du produit attendu sous forme d'huile.
Spectre RMN :
7,20-7,40 ppm : m : 5 H : H aromatiques
4,10 ppm : q : 2. H : CH2-CH3
3,45 ppm : s : 2 H : CH2 du benzyle
2,25-2,60 ppm : m : 4 H : CH2 en 2 et 6 de pipéridine
1,80-2,05 ppm : m : 2 H : CH2 en 3 et 5 de pipéridine
1,20-1,40 ppm : m : 2 H :
Figure imgf000038_0001
]
1,12 ppm : t : 3 H : CH3-CH2- C) n-butyl-2 [ spiro(benzyl-1 piperidine-4)] -4 imidazoline-2 one-5
Le valérimidate d'éthyle est préparé comme à l'exemple 2, étape A. On mélange 2,06 g de valérimidate d'éthyle, 3,40 g du composé préparé à l'étape B et 8 gouttes d'acide acétique, dans 15 ml de xylène et l'on chauffe à reflux pendant 6 heures. Après concentration sous vide, le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange
chloroforme/méthanol/acide acétique (82/15/3, v/v/v). On obtient 2,80 g du produit attendu après extraction par le chloroforme à pH 9 pour éliminer l'acide acétique. Fc = 170-172°C
IR (chloroforme)
1725 cm-1 C = O
1640 cm-1 C = N
Spectre RMN :
7,10-7,30 ppm : m : 5 H : H aromatiques
3,45 ppm : s : 2 H : -CH2-C6H5
1,10-2,75 ppm : 5 m, 14 H : CH2 en 2,3,5,6 de pipéridine et
(CH2)3-CH3
0,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
D) n-butyl-2 [spiro (benzyl-1 piperidine-4) ] -4 [( tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5
A 2,78 g du composé obtenu à l'étape C, dissous dans 25 ml de DMF, on ajoute 513 mg de méthylate de sodium et, après 15 minutes, 4,16 g de bromométhyl-4 ( tert-butoxycarbonyl-2') biphényle. On chauffe à 40°C pendant 5 heures puis le milieu réactionnel est repris par 300 ml d'acétate d'éthyle, 50 ml d'eau et 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, relavée une fois par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol (95/5, v/v). On obtient 0,98 g du produit attendu. Fc : 103-106°C
IR (CHCl3)
1710-1725 cm-1 C = O, C = O (imidazoline, ester)
1630 cm-1 C = N
Spectre RMN :
7,70-7,10 ppm : m : 13 H : H aromatiques
4,70 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4- 3,55 ppm : s : 2 H : CH2-C6H5
1,20-2,75 ppm : 5 m : 14 H : CH2 en 2,3,5,6, de la pipéridine et (CH2)3-CH3
1,15 ppm : s : 9 H : tBu
0,85 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
E) Trifluoroacetate de n-butyl-2 [ (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 [ spiro(benzyl-1 pipéridine-4)] -4 imidazoline-2 one-5.
350 mg du composé obtenu à l'étape D sont dissous dans 4 ml de dichlorométhane et 5 ml de TFA. Après 45 minutes, le milieu est concentré sous vide puis le résidu est repris dans un mélange éther-hexane, le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient 350 mg du produit attendu. Fc = 198-200°C
Spectre RMN :
7,05-7,75 ppm : m : 13 H : H aromatiques
4,75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4- 4,40 ppm : s : 2 H : CH2-C6H5
3,20-3,60 ppm : m : 4 H : CH2 en 2 et 6, de la pipéridine
2,35 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
2,20-1,40 ppm : 3 massifs : CH2 en 3 et 5 de la pipéridine et
CH2-CH2-CH2- CH3
1,25 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 0,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
EXEMPLE 8
Ditrifluoroacétate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl méthyl] -1 (spiropipéridine-4)-4 imidazoline-2 one-5.
et butyl-2 [ spiropipéridine-4]-4 [ (tert-butoxycarbonyl-2'
biphényl-4-yl) méthyl ]-1 imidazoline-2 one-5
A) n-butyl-2 (spiropipéridine-4-)-4 [ (tert -butoxycarbonyl-2'
biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5
300 mg du composé de l'exemple 7, étape D sont dissous dans 10 ml de méthanol. On ajoute 180 mg de Palladium à 10% sur charbon et on hydrogène pendant 3 heures à pression atmosphérique. On filtre la catalyseur et le filtrat est concentré sous vide. On obtient 200 mg du produit attendu.
Spectre RMN :
7 , 20-7 ,75 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4, 75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4-
3,00- 1, 70 ppm : 3 massifs pour les 4 CH2 de la pipéridine
2,40 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1, 60 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1, 35 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1 ,20 ppm : s : 9 H : tBu
0 ,90 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
B) Ditrifluoroacétate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 (spiropipéridine-4)-4 imidazoline-2 one-5.
160 mg du produit obtenu à l'étape A sont agités dans 3 ml de
dichlorométhane et 4 ml d'acide trifluoroacétique, pendant 45 minutes. On concentre sous vide, le résidu est repris dans l'éther. On obtient une gomme puis une mousse après séchage sous vide (150 mg). Fc = 80-85°C
Spectre RMN :
7 , 15-7 ,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4, 75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4-
3,20-1,60 ppm : 3 massifs : 4 CH2 de la pipéridine
2 ,40 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1 ,50 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3 1 , 30 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
0 ,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
EXEMPLE 9
Trifluoroacetate de n-butyl-2 [ (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 diphényl-4,4 imidazoline-2 one-5.
et n-butyl-2 diphényl-4,4 [(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl ]- 1 imidazoline-2 one-5 - Procédé 1
A) Chlorhydrate de valéramidine
6 g de chlorhydrate de valérimidate d'éthyle sont ajoutés à une solution de 6,75 g d'ammoniac dans 80 ml de méthanol à 0°C. Après 18 h. le milieu réactionnel est concentré sous vide et l'on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc.
B) n-butyl-2 diphényl-4,4 imidazoline-2 one-5
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit pas J. NYITRAI et K. LEMPERT dans Tetrahedron, 1969, 25, 4265-4275, à partir du benzile et du chlorhydrate de valéramidine. Fc = 135°C
IR (CHCl3)
1725 cm-1 C = O
1640 cm-1 C = N
Spectre RMN :
7,20-7,50 ppm : m : 10 H : H aromatiques
2,50 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,65 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,35 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
0,90 ppm : t : 3 H : CH2-CH2-CH2-CH3
11 ppm : s.e. : NH
C) n-butyl-2 diphényl-4,4 [ ( tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
Ce composé est préparé selon le procédé habituel par action sur le composé préparé à l'étape B du bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle, en présence de méthylate de sodium dans le DMF.
IR (CHCI3)
1715-1725 cm-1 C = 0, C = 0 (ester, iraidazolinone) 1635 cm-1 C = N
Spectre RMN :
7,25-7,80 ppm : m : 18 H : H aromatiques
4,85 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4- 2,60 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,75 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,40 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,15 ppm : s : 9 H : tBu
0,90 ppm : t : 3 H : CH3 du n-butyle
D) Trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 diphényl-4,4 imidazoline-2 one-5.
500 mg du produit préparé à l'étape C sont traités par 2,5 ml de dichlorométhane et 2,5 ml d'acide trifluoroacétique à 20°C, pendant 40 minutes. Après concentration sous vide, le résidu est repris par un mélange éther-hexane, le précipité formé est filtré, lavé à l'hexane et séché. On obtient 440 mg du produit attendu. Fc = 55-60°C
Spectre RMN :
7,15-7,80 ppm : m : 18 H : H aromatiques
4,85 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4- 2,60 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,70 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,40 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
0,90 ppm : t : 3 H : CH3 du butyle
EXEMPLE 10
Trifluoroacetate de n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl] -3 spirocyclopentane-6 dihydro-5,6 1H pyrimidinone-4.
A) Acide (amino-1 cyclopentyl) acétique.
L'acide cyclopentylidène acétique est préparé selon G.A.R. KON et R.P.
LINSTEAD, J. Chem. Soc, 1925, 127, 616. Dans un autoclave, on place 740 mg de cet acide et 5 ml d'ammoniaque à 20% et on chauffe à 150°C pendant
24 heures. Après évaporation des solvants, on chromatographié le résidu sur une colonne de silice en éluant par un mélange DCM-méthanol-solution aqueuse d'ammoniaque à 20% (70/30/1, v/v/v). On obtient 330 mg de l'acide attendu.
B) (Amino-1 cyclopentyl) acétate d'éthyle
On dissout 330 mg d'acide dans 10 ml d'éthanol. On refroidit dans un bain de glace et on sature par de l'acide chlorhydrique gazeux. Après 24 heures à reflux, on évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle puis on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. On obtient 312 mg de l'ester attendu.
C) n-butyl-2 spirocyclopentane-6 dihydro-5,6 1H pyrimidinone-4
On porte à reflux un mélange contenant 310 mg du composé obtenu à l'étape B, 348 mg de valérimidate d'éthyle, 10 ml de xylène et 6 gouttes d'acide acétique. On ajoute à nouveau, après 2 heures et 18 heures, 348 mg de valérimidate d'éthyle et après 24 heures de reflux au total, on évapore le milieu réactionnel puis on chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol (97/3, v/v). On obtient 153 mg du produit attendu.
D) n-butyl-2 [ (tert -butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl ]-3 dihydro-5,6 1 H pyrimidinone-4.
On prépare sous atmosphère d'azote un mélange de 10 ml de DMF et de 40 mg d'hydrure de sodium à 80% dans l'huile. On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 144 mg du composé préparé à l'étape C, dissous dans 5 ml de DMF. Après 30 minutes sous agitation, on ajoute 288 mg de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2' biphényle dissous dans 5 ml de DMF. On laisse 2 heures sous agitation puis on évapore, réprend le résidu par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore, puis on purifie par chromatographié sur colonne, en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle (85/5, v/v). On obtient 174 mg du produit attendu.
E)
On refroidit 10 ml d'acide trifluoroacétique par un bain d'eau glacée et l'on ajoute 161 mg du composé préparé à l'étape D. On laisse sous agitation pendant 30 minutes puis on évapore. On reprend le résidu par de l'éther éthylique puis on évapore à nouveau. Cette opération est répétée puis on sèche le résidu sous vide. On obtient 140 mg du composé attendu, sous forme de poudre amorphe. Fc = 108-115°C
Spectre RMN :
0 ,9 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
1, 1 à 2, 1 ppm : m : 12 H : cyclopentane et CH2-CH2-CH2-CH3
2 ,7 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
3, 1 ppm : s : 2 H : -CH2-CO
5.1 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H5
7.2 à 7 , 8 ppm : m : 8 H : H aromatiques EXEMPLE 11
n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 thione-5
et trifluoroacetate n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 thione-5.
A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [( tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 thione-5.
5,63 g du composé, préparé à l'exemple 1, étape D, sont mis en solution dans 40 ml de toluène anhydre et traité à 80°C sous azote par 3 g de réactif de Lawesson. Après 6 heures, la réaction est filtrée et concentrée. On chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-acétate d'éthyle (95/5, v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise à froid, m = 4,5 g. Fc = 77-79°C.
Spectre RMN :
0,90 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu)
1,20 ppm : s : 9 H : tBu
1,35 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2- 1,60 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2- 1,80-2,10 ppm : m : 8 H : cyclopentane
2,60 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
5,35 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4-
7,25-7,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques B) trifluoroacetate n-butyl-2 [ (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 thione-5.
225 mg du composé obtenu à l'étape A sont traités par 5 ml de DCM et 5 ml de TFA pendant 30 minutes. Après concentration, le résidu est repris dans l'éther. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre jaune qui est essorée puis rincée par de l'hexane. m = 160 mg. Fc = 185-190°C Spectre de masse : MH+ : 421
Spectre RMN :
0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu)
1,20 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2- 1,75-2,00 ppm : m : 8 H : cyclopentane
2,40 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
5,20 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4- 7,00-7,65 ppm : m : 8 H : H aromatiques
EXEMPLE 12
n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 [(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 imidazoline-2 one-5.
et n-butyl-2 [(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 (spiroindane-2)-4 imidazoline-2 one-5 - Procédé 1.
A) L'acide amino-2 indane-2 carboxylique est préparé selon R.M. Pinder, J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892, et l'ester éthylique correspondant est ensuite préparé selon Adkins (réf. citée à l'exemple 2A).
B) n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 imidazoline-2 one-5.
2,78 g d'ester éthylique, préparé à l'étape A et 2,5 g de valérimidate d'éthyle sont mis en solution dans 20 ml de xylène en présence de 60 μl d'acide acétique et portés à reflux pendant 3 heures. On rajoute 500 mg de valérimidate d'éthyle et maintient le reflux pendant 3 heures
supplémentaires. Le milieu réactionnel est concentré puis chromatographié sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle-acide, acétique (3/8/0,3 ; v/v/v). Les fractions pures sont réunies et évaporées avec du toluène. On obtient 3,07 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. Fc = 148-150°C. Spectre RMN :
0,90 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu)
1,2-1,7 ppm : m : 4 H : CH2-CH2-CH3
2,4 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3
2,8-3,2 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indane)
4,90 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4- 7,2 ppm : m : 4 H : H aromatiques
C) n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 [ (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
Le composé obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans 20 ml de DMF anhydre et traité par 450 mg de méthylate de sodium sous azote. Après 20 minutes à température ambiante, on ajoute 3,6 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle et on laisse sous agitation à 40°C pendant 6 heures . Le milieu réactionnel est concentré puis on effectue les lavages habituels et on chromatographié sur silice en éluant par dichlorométhane-acétate d'éthyle (95/5, v/v) le composé attendu sous forme d'une mousse (m = 1,84 g)
Spectre RMN
0 ,80 ppm : t : 3 H CH3 n-Bu
1,20 ppm : s : 9 H : tBu
1 ,20-1,60 ppm : m 4 H : CH2-CH2-CH3
2, ,40 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3
2 ,9- 3,3 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indane)
4. ,80 ppm : s : 2 H N-CH2-C6H4- 7,20-7,80 ppm : m : 12 H : H aromatiques
D) n-butyl-2 [ (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl ]-1 (spiroindane-2)-4 imidazoline-2 one-5.
1,71 du composé obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans 15 ml de DCM et traité par 20 ml de TFA. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est concentré puis repris par de l'éther. Après trituration, le solide obtenu est essoré, rincé par de l'éther et séché. On obtient 1,42 g du produit attendu. Fc = 217-218°C
Spectre RMN :
0,70 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu) 1 , 10- 1 ,50 ppm : m : 4 H : CH2-CH2-CH3
2 ,30 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3
2, 8-3 ,3 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indane)
4,70 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4- 7,1-7,7 ppm : m : 12 H : H aromatiques
D'autres composés selon l'invention ont été préparés selon l'un des procédés décrit ci-dessus. Ils sont rassemblés dans le tableau 1. La structure de chacun de ces composés est conforme à l'analyse de leur spectre RMN. EXEMPLE 13
n-butyl-2 [((imidazolyl-1 carbonyl)-2' biρhényl-4-yl) méthyl]-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
(I : R1 = - R2 = H, R3 = n-C4H9,
Figure imgf000047_0001
CR4R5 = cyclopentane, X = 0)
On agite à température ambiante pendant 72 heures un mélange contenant 404 mg du composé préparé à l'exemple 1 étape E, 15 ml de THF et 260 mg de carbonyldiimidazole. Le milieu réactionnel est évaporé, repris par de l'acétate d'éthyle, lavé par de l'eau puis par une solution de chlorure de sodium, on obtient 420 mg de produit qui sont purifiés par
chromatographié sur silice en éluant avec un mélange DCM-acétate d'éthyle (70/30, v/v) pour obtenir le composé attendu,
m = 230 mg
Fc = 120°C
EXEMPLE 14
n-butyl-2 [((cyano-3 méthyl-2 isothiouréidométhyl)-2' biphényl-4-yl) méthyl ] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
Figure imgf000048_0001
(I : R4 = -CH2-NH-C=N-CN, R2 = H, R3 = n-C4H9,
CR4 R5 = cyclopentane, X = 0)
A) [(aminométhyl-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 n-butyl-2
spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
Ce composé est obtenu par hydrogénation du composé, préparé à l'exemple 5.
1 g du composé, préparé à l'exemple 5 étape A, est placé dans 15 ml de méthanol absolu et 2,3 ml d'éthanol en présence de (0,5 g) Palladium sur charbon à 5 % et on hydrogène à température ambiante pendant 24 heures. Après traitement on obtient 730 mg du produit attendu sous forme huileuse. B)
On porte à reflux pendant 24 heures un mélange contenant 300 mg du composé préparé à l'étape précédente et 113 mg de
N-cyanimido-S,S-diméthyl-dithiocarbonate dans 3 ml d'éthanol. Après le traitement habituel, le milieu réactionnel est purifié par chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-acétate d'éthyle (50/50, v/v). Le produit attendu est isolé sous forme d'un solide blanc
m = 307 mg
Fc = 83°C
EXEMPLE 15
n-butyl-2 [ ((cyano-2 guanidinométhyl)-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
Figure imgf000048_0002
(I : R1 = CH2-NH-C=N-CN, R2 = H, R3 = n-C4H9,
CR4R5 = cyclopentane, X = 0)
Ce composé est obtenu à partir du composé, préparé à l'exemple précédent. On met 200 mg du composé dans 10 ml d'éthanol absolu, 'on sature par de l'ammoniacvers 10°C, puis on chauffe à 80°C en autoclave pendant 1 nuit. Après concentration à sec du milieu réactionnel, on effectue une chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol (95/5, v/v). On obtient 130 mg du produit attendu.
Fc = 100°C.
EXEMPLE 16
trifluorométhylsulfonate de n-butyl-2 spirocycïopentane-4 [
(trifluorométhylsulfonylamino-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
(I : R1 = -NHSO2CF3, R2 = H, R3 = n-C4H9, CR4R5 = cyclopentane, X = 0)
A) méthyl-4 nitro-2' biphényle.
On mélange 11,2 g de nitro-2 bromobenzène et 15 g de iodo-4 toluène, on chauffe à 195°C et on laisse sous agitation à cette température pendant 3 heures et demie. Après retour à température ambiante, on reprend par du DCM, porte à reflux et filtre la solution chaude sur célite R puis on évapore le DCM.
m = 6,5 g
Eb = 80-120°C sous 0,2 mm Hg, nD24 = 1,6042.
B) bromométhyl-4 nitro-2' biphényle.
On porte à reflux pendant 5 heures un mélange contenant 6,5 g de méthyl-4 nitro-2' biphényle, 5,42 g de NBS, 118 mg de azo-bis
isobutyronitrile et 500 ml de tétrachlorocarbone. On refroidit à 0°C, essore et concentre le filtrat pour obtenir 9 g d'un produit huileux utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) n-butyl-2 [ (nitro-2' biphényl-4-yl) méthyl ]-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
On prépare un mélange contenant 260 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans 5 ml de DMF et l'on ajoute à température ambiante sous azote 500 mg de n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5, préparé à l'exemple 2 étape A. Après 15 minutes sous agitation, on ajoute 901 mg de bromométhyl-4 nitro-2' biphényle dans 5 ml de DMF et on maintient sous agitation pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec, repris par un mélange eau-acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée puis on évapore l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM/acétate d'éthyle (9/1, v/v). On obtient 500 mg du produit attendu.
D) [(amino-2' biphényl-4-yl) méthyl ] - 1 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
450 mg du produit obtenu à l'étape précédente sont placés dans 10 ml de méthanol, en présence de Palladium sur charbon à 5 %, à température ambiante pour être hydrogéné. Après filtration du catalyseur et
évaporation, on obtient 240 mg du produit attendu.
E)
Dans 4 ml de DCM, on mélange 225 mg du produit obtenu à l'étape précédente, 0,1 ml de triéthylamine et l'on ajoute, sous argon, à -78°C, 0,2 ml d'anhydride trifluorométhylsulfonique puis on laisse revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé par de l'eau, une solution de carbonate acide de sodium, puis séché et concentré. On obtient 150 mg d'un solide blanc amorphe.
Spectre RMN
0,4-1,3 ppm : m, 7 H : CH3-CH2-CH2-
1,4-2 , 3 ppm : m, 10 H : CH3-CH2-CH2-CH2 et cyclopentane
4-4, 8 ppm : système AB , 2H : N-CH2-C6H4- 7-7 , 6 ppm : m, 8 H : aromatiques
8 ,3 ppm : s , 1 H : -NH
10 ppm : s . e. , 1 H : CF3SO3H
EXEMPLE 17
Trifluorométhylsulfonate de n-butyl-2 spirocyclopentane-4
[(trifluorométhylsulfonylaminométhyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
(I : R1 = CH2NHSO2CF3, R2 = H, R3 = n-C4H9, CR4R5 = cyclopentane, X = 0) La préparation est réalisée à partir de l'[(aminométhyl-2'
biphényl-4-yl) méthyl ]-1 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5, préparé à l'exemple 14 étape A. 322 mg de ce composé et 0,122 ml de triéthylamine sont placés dans 3,4 ml de DCM à -70°C et l'on ajoute 0,294 ml d'anhydride trifluorométhylsulfonique. On laisse revenir à température ambiante, verse dans de l'acide acétique dilué, on extrait par DCM, on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le DCM. Le résidu est chromatographié 2 fois sur silice en éluant par DCM-acétate d'éthyle (95/5, v/v) puis 99,5/0,5 ; v/v).
On obtient m = 90 mg
Fc = 90°C
Spectre RMN
0,4-1,2 ppm : m, 7 H : -CH2-CH2-CH3
1,3-2,45 ppm : m, 10 H : CH2-CH2-CH2-CH3 et cyclopentane
4,1-5 ppm : m 4 H : N-CH2-C6H4- et NH-CH2-C6H4- 7,1-7,7 ppm : m, 8 H : H aromatiques
8,4 ppm : s, 1 H : NH
EXEMPLE 18
n-butyl-2 [((N-hydroxy-acétamide)-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
(I : R1 = -CO-NHOH, R2 = H, R3 = n-C4H9, CR4R5 = cyclopentane, X = 0) Le composé préparé à l'exemple 2, est libéré de son sel d'acide trifluoroacétique en reprenant ce composé dans un mélange acétate d'éthyle-eau et en amenant la solution à pH 6 par addition d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour donner la base libre sous forme de solide blanc.
450 mg de ce composé sont mis en solution dans du chloroforme, on ajoute 860 ml de chlorure de thionyle à 0°C et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. La solution est concentrée et les traces de chlorure de thionyle éliminée par distillation azéotropique avec du toluène. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est ajouté goutte à goutte en solution dans le DMF à une solution contenant 200 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 700 μl de DIPEA dans 10 ml de DMF. Après 2 heures à 0°C, le milieu réactionnel est concentré, repris par 100 ml de DCM et 50 ml d'eau. On amène à pH 7, extrait la phase organique puis on la sèche sur sulfate de sodium. Après filtration, la solution est concentrée. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éther
éthylique-hexane. m = 360 mg
Fc = 85°C
EXEMPLE 19
n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [ (ureido-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.
(I : R1 = NHCONH2, R2 = H, R3 = n-C4H9, CR4R5 = cyclopentane, X = 0)
Ce composé est préparé en utilisant la méthode décrite par B.B. Kobu et al. dans Org. Synth., 1957, 37, 52 à partir de 1' [(amino-2'
biphényl-4-yl) méthyl]-1 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5, préparé à l'exemple 14 étape A.
1 g de ce dernier est mis en solution dans 50 ml d'acide chlorhydrique 6N et traité par de l'isocyanate de potassium pendant 1 heure à 5°C. Le milieu réactionnel est concentré, repris par de l'acétate d'éthyle, lavé par du carbonate acide de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution est concentrée et l'huile obtenue est purifiée par chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol (9/1, v/v).
m = 600 mg
Spectre RMN
0 ,85 ppm : t , 3 H : CH2-CH3
1 ,35 ppm : sext, 2 H : CH2-CH3
1,6 ppm : quint, 2 H : CH2-CH2-CH3
1,7-2 ppm : m, 8 H : cyclopentane
2,45 ppm : t, 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
4, 8 ppm : s , 2 H : -CH2-C6H4-
6 , 05 ppm : s , 2 H : NH2
7-8 ppm : m, 9 H : 8 H aromatiques + NHCO
EXEMPLES 20 ET 21
[ (carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyl] -1 n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5.
et [ (N-cyanocarboxamide-2 ' biphényl-4-yl) méthyl ]-1 n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5. (I : R1 = CO-NH-CN, R2 = H, R3 = n-C3H7, CR4R5 = cyclohexane, X = 0) .
A) Chlorhydrate de butyrimidate d'éthyle
CH3 - CH2 - CH2 - , HCl
Figure imgf000053_0001
Ce composé est préparé selon Me Elvain (J. Amer. Chem. Soc, 1942, 64, 1825-1827).
A une solution de 10,6 g de gaz chlorhydrique dans 20 ml d'éthanol anhydre, on ajoute à 0°C, 23 ml de butyronitrile puis, après abandon du milieu réactionnel 4 jours à 0°C, on le verse, sous agitation, sur 200 ml d'éther anhydre à 0°C ; le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 25,8 g du produit attendu.
B) Butyrimidate d'éthyle.
16 g d'imidate obtenu à l'étape A sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau et on ajoute 15 g de carbonate de potassium. Après décantation, le dichlorométhane est séché sur carbonate de potassium puis évaporé à sec sans chauffer.
C) Ester éthylique de l'acide amino-1 cyclohexane.
L'acide amino-1 cyclohexane carboxylique est commercial. 15 g de cet aminoacide sont ajoutés à 0°C à une solution de 23 g de gaz chlorhydrique dans 150 ml d'éthanol anhydre. On chauffe au reflux pendant 5 heures, puis on concentre à sec le milieu réactionnel et on le reprend par de l'éther. Le solide blanc obtenu est filtré, lavé à l'éther puis dissous dans un mélange de 300 ml d'éther et 100 ml d'eau. On amène à pH 9 par addition d'une solution de carbonate de potassium. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. On obtient 14 g du produit attendu sous forme d'une huile.
D) n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5.
14 g du produit obtenu à l'étape C sont dissous dans 200 ml de xylène contenant 0,6 ml d'acide acétique. On ajoute la moitié de l'imidate obtenu à l'étape B et on chauffe à reflux. Après 1 heure et demie, on ajoute la moitié de l'imidate restant puis le dernier quart après 4 heures. Après 7 heures de reflux au total, le milieu est évaporé à sec. Le solide obtenu est repris dans de l'hexane, filtré, lavé à l'éther puis séché.
On obtient 10,3 g de l'imidazolinone attendue.
Fc = 124-125°C.
IR (CHCl3)
1715 cm-1 : C = O
1635 cm-1 : C = N
Note : Le composé présent dans la solution est bien une
imidazolinone-5, d'après les valeurs des bandes IR.
E) n-propyl-2 spirocyclohexane-4 [( terf-butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyl] -1 imidazoline-2 one-5.
A 0,24 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, en suspension dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 970 mg d'imidazolinone obtenue à l'étape D. Après 20 minutes d'agitation sous azote, on ajoute en 5 minutes 1,91 g de bromométhyl-4 tertbutoxycarbonyl-2' biphényle, préparé selon la demande de brevet européen 324377. Après 1 heure d'agitation, le milieu est concentré sous vide de moitié et repris par 100 ml d'acétate d'éthyle puis par 20 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-toluène. On obtient 2,10 g du produit attendu sous forme de cire.
IR (CHCl3)
1705-1715 cm-1 : C = 0, C = 0 (ester, imidazolinone)
1635 cm-1 : C = N
L'analyse du spectre RMN confirme la structure.
F) [ (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5. (Exemple 20).
1,25 g de l'ester tertiobutylique obtenu à l'étape E sont agités 45 minutes dans un mélange de 11 ml de dichlorométhane et 15 ml d'acide trifluoroacétique. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans de l'éther. Le solide formé est filtré, lavé à l'éther puis séché. On obtient 1,04 g de solide blanc Fc = 170-172°C
Spectre RMN
7,10-7,80 ppm : m, 8 H : aromatiques
4,90 ppm : s, 2 H : N-CH2-C6H4- 2,45 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-
1,40-1,80 ppm : m, 12 H : spirocyclohexane + CH3-CH2-CH2- 0,90 ppm : t, 3 H : CH3-CH2-CH2-
1,60 g du trifluoroacetate obtenu précédemment sont dissous dans 150 ml d'acétate d'éthyle plus 20 ml d'eau. On ajoute de la soude 1N pour obtenir pH 5,0. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le résidu solide est repris dans de l'éther éthylique filtré et séché.
m = 1,14 g
Fc = 208-210°C.
G) [(N-cyanocarboxamide-2' biphényl-4-yl) méthyl] -1 propyl-2
spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. (Exemple 21).
A 300 mg du composé préparé à l'étape précédente en suspension dans 5 ml de DCM, on ajoute 0,54 ml de chlorure de thionyle. Après 1 heure et demie, le milieu réactionnel est concentré sous vide, puis évaporé 2 fois avec du benzène. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissous dans 2 ml de dioxanne et ajouté à 42 mg de cyanamide en solution dans 1 ml de dioxanne contenant 0,2 ml de soude 10 N. Après 1 heure et demie, le milieu réactionnel est dilué par 150 ml d'acétate d'éthyle, 20 ml d'eau et on amène à pH 5 par de l'acide acétique, la phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/acide acétique (90/8/2, v/v). On obtient 160 mg du produit attendu sous forme solide.
- IR (KBr)
2150 cm-1 : C = N
spectre de masse
MH+ : 429.
Spectre RMN 7 ,20-7 , 70 ppm : m, 8 H : aromatiques
4,75 ppm : s , 2 H : N-CH2-C6H4-
2,40 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-
1, 30-1 , 80 ppm : m, 12 H : CH3-CH2-CH2- et spirocyclohexane
0, 85 ppm : t, 3 H : CH3-CH2-CH2
EXEMPLE 22
[(N-(carboxy-4 thiazol-1,3 yl-2 acétamide)-2' biphényl-4-yl méthyl]-1 n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5. H
(I : Ri = -CONH' R2 = H, R3 = n-C3H7,
Figure imgf000056_0001
CR4R5 = cyclohexane, X = 0
Ce composé est préparé à partir du composé, obtenu à l'exemple 20. L'amino-2 éthoxycarbonyl-4 thiazole-1,3 est préparé selon B. Plouvier et al., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26 (6), 1646.
A) [(N-(carbethoxy-4) thiazol-1,3-2-yl)- acetamide) méthyl] -1
n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5.
A une solution de 404 mg du composé préparé à l'exemple 20 et 190 mg de dérivé du thiazole dans 4 ml de DCM et 1 ml de DMF, on ajoute 500 mg de BOP et 0,14 ml de triéthylamine. On agite 40 heures à température ambiante puis 7 heures à 50°C. Le milieu réactionnel est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave 2 fois par une solution KHSO4-K2SO4 puis 2 fois par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est concentrée sous vide et le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyletoluène. On obtient 120 mg du produit attendu.
Fc = 96-98°C
B)
A 110 mg du produit obtenu à l'étape précédente, dissous dans 1 ml de méthanol et 1 ml de dioxanne, on ajoute 0,5 ml de soude 2 N. Après 35 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 10 ml d'eau et 60 ml d'acétate d'éthyle et on amène à pH 5 par addition d'acide
chlorhydrique 1 N. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis
concentrée. Le résidu est repris dans l'éther, filtré et séché.
m = 100 mg
Fc = 145-148°C
Spectre RMN
8,0 ppm : s, 1 H : H en 5 du thiazole
7,1-7,7 ppm : m, 8 H : H aromatiques
4,7 ppm : s, 2 H : N-CH2-C6H4-
2 ,25 ppm : t , 2 H : CH2-CH2-CH3
1 ,2- 1 , 8 ppm : m, 12 H : cyclohexane et CH2-CH2-CH3
0 , 85 ppm : t , 3 H : CH2-CH2-CH3
EXEMPLE 23
n-butyl-2 [((cyano-2 guanidinocarbonyl)-2' biphényl-4-yl) méthyl]- 1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.
Figure imgf000057_0001
(I : R1 = CONH-C=N-CN, R2 = H, R3 = n-C4H9,
CR4R5 = cyclopentane, X = 0).
On prépare le chlorure d'acide du composé obtenu à l'exemple 2 : 1 g de ce composé est placé dans 20 ml de DCM en présence de 1,8 ml de chlorure de thionyle et agité à température ambiante pendant 2 heures. Après concentration du milieu, on reprend par du benzène puis concentre à nouveau. Le produit brut isolé est ensuite utilisé. On le mélange à 417 mg de dicyanodiamide, 0,5 ml de soude 10 N, 0,5 ml d'eau et 10 ml de dioxanne puis on laisse sous agitation pendant 5 heures. Le milieu réactipnnel est repris par de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on ajoute du carbonate de potassium puis concentre. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol (95/5, v/v). On isole 100 mg du produit attendu.
Fc = 105°C.
EXEMPLE 24
trifluoroacetate de benzylidène-4 n-butyl-2 [(carboxy-2')
biphényl-4-yl méthyl] - 1 imidazoline-2 one-5.
(I : R1 = CO2H, R2 = H, R3 = n-C4H9, R4R5 = =CH-C6H5, X = 0).
A) (benzylidène-1 valérylamino-1 méthylamidométhyl)-4 biphényl-2 tert- butylcarboxylate.
Figure imgf000058_0001
A partir de la N-Boc α-dehydro (L) phénylalanine, on prépare la N-carboxyanhydride de α-dehydro (L) phénylalanine selon R. Jacquier et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25 (26), 2775. p. A 430 mg de ce composé en solution dans 5 ml de THF on ajoute 644 mg de aminométhyl-4 biphényl-2' tert- b utyl carboxylate, on agite 2 heures à température ambiante puis on ajoute 1 ml d'orthovalérate de méthyle et évapore à sec, sous vide sans chauffer, le résidu est chauffé 3 heures à 100°C, concentré sous vide, puis chromatographié sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle (4/1, v/v). On obtient 580 mg d'un solide blanc.
Fc = 154°C.
Spectre RMN
1,3 ppm : s, 9 H : t-Bu
0,65 ppm : t, 3 H : CH3 (n-Bu)
2 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-CO
4,4 ppm : d, 1 H : CH2-NH
6,8 ppm : s, 1 H : CH (=CH-C6H5)
B) benzylidène-4 n-butyl-2 [(tert- bytoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5. 440 mg du composé obtenu à l'étape A sont dissous dans 1 ml d'acide acétique et chauffés pendant 30 minutes à 100°C.
On évapore à sec sous vide et chromatographié le résidu sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle (4/1, v/v). On obtient 130 mg du produit attendu sous forme huileuse.
Spectre RMN
4,9 ppm : s, 2 H : CH2 ( N-CH2-C6H4-)
C)
On dissout 100 mg du composé obtenu à l'étape précédente dans 1 ml de DCM et on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacétique puis on laisse sous agitation 40 minutes à température ambiante et évapore sous vide. On reprend plusieurs fois par DCM puis évapore. Par addition d'éther éthylique, un solide blanc précipite,
m = 101 mg
Fc = 85°C
spectre de masse
MH+ : 439
Spectre RMN
0,82 ppm : t, 3 H : CH3 (n-Bu)
1,3 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2- 1,6 ppm : m, 2 H : CH3-CH2-CH2- 2,6 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 4,82 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4- 7,05 ppm : s, 1 H, =CH-C6H5
7,2-8,2 ppm : m, 13 H : aromatiques
EXEMPLE 25
benzylidène-4 [(carboxy-2') biphényl-4-yl méthyl]- 1 phényl-2 imidazoline-2 one-5.
(I : R, = CO2H, R2 = H, R3 = C6H5, R4R5 = =CH-C6H5, X = 0) .
A)benzylidène-4 phényl-2 oxazolone-5.
On dissout 1,8 g d'acide hippurique et 0,4 g de bicarbonate de potassium dans 4 ml d'anhydride acétique, on chauffe quelques minutes à 50°C puis on refroidit à température ambiante et l'on ajoute 1,49 g de benzaldehyde. Après 1 heure à température ambiante, on ajoute 20 ml d'eau distillée à 80°C. Le solide qui précipite est essoré, lavé à l'eau, à l'éthanol puis séché. On obtient 1,24 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune.
Fc = 215°C.
Spectre RMN
7,4 ppm : s, 1 H : =CH-C6H5
8,1-8,4 ppm : m, 10 H : aromatiques
B) (benzoylamino-1 benzylidène-1 méthylamidométhyl)-4 biphényl-2' tert- butyl carboxylate.
On chauffe à 110°C pendant 3 heures un mélange contenant 500 mg du composé obtenu à l'étape précédente, 570 mg d'aminométhyl-4 biphényl-2' tert-butyl carboxylate et 10 ml de pyridine. On évapore sous vide, reprend par du chloroforme puis évapore à nouveau. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle (3/1 puis 2/1, v/v). On obtient 106 mg du produit attendu sous forme d'un solide jaune.
Spectre RMN
1,1 ppm : s, 9 H : t-Bu
4,35 ppm : t, 2 H : -CH2-NH
7,05-7,06 ppm : m, 19 H : H aromatiques + C6H5-CH=
8,65 ppm : t, 1 H : NH-CH2
9,9 ppm : s, 1 H : NH-CH=
C)
On chauffe pendant 6 heures à reflux dans 5 ml d'acide acétique un mélange de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,1 g d'acétate de sodium fraîchement fondu. On laisse refroidir, puis on précipite par addition de chloroforme un insoluble. Le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange chloroformeméthanol (98/2, v/v). Le solide obtenu est recristallisé dans l'éther éthylique.
m = 692 mg
Fc = 120°C
Spectre RMN
4,95 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4- 7,1-8,3 ppm : m, 19 H : H aromatiques + =CH-C6H5
EXEMPLES 26 ET 27
n-butyl-2 [((méthyl-2 tétrazol-5-yl)-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. (Exemple 26).
et n-butyl-2 [ ((méthyl-1 tétrazol-5-yl)-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 spirocycloρentane-4 imidazoline-2 one-5. (Exemple 27).
Dans 10 ml de DMF, on mélange 500 mg du composé préparé à l'exemple 5, et 58 mg d'hydrure de sodium, on agite pendant 30 minutes puis on ajoute 179 mg d'iodure de méthyle et 2 ml de DMF et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. On concentre le milieu réactionnel, reprend à l'eau, puis extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle (6/4, v/v). On isole 2 fractions :
90 mg du composé de l'exemple 26
et 184 mg du composé de l'exemple 27
Spectres RMN
Exemple 26
0,7 ppm : t, 3 H : CH3- (n-Bu)
1,2 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2-
1,4 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2- 1,5-1,9 ppm : m, 8 H : cyclopentane
2,25 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 4,15 ppm : s, 3 H : N-CH3
4,6 ppm : s, 2 H : -N-CH2-C6H4-
7 ppm : système AA', BB', 4 H : CH2-C6H4- 7,3-7,75 ppm : m, 4 H : CH2-C6H4-C6H4- Exemple 27
0,7 ppm : t, 3 H : CH3 (n-Bu)
1,15 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2-
1,38 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2- 1,5-1,9 ppm : m, 8 H : cyclopentane
2,2 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 3,35 ppm : s, 3 H : N-CH3
4,6 ppm : s, 2 H : N-CH2-C6H4
7 ppm : système AA', BB', 4 H : N-CH2-C6H4-
7,4-7,8 ppm : m, 4 H : CH2-C6H4-C6H4-
EXEMPLE 28
n-butyl-2 spirocyclopentane-6 [((tétrazolyl-5)-2' biρhényl-4-yl) méthyl ] -34(1H)-dihydro-5,6 pyrimidinone-4.
A) cyclopentylidène acétate d'éthyle.
Dans 40 ml de benzène, on met 6 g d'hydrure de sodium à 80 % et l'on ajoute goutte à goutte 57,1 ml de triethyl phosphonoacetate d'éthyle à une température inférieure à 35°C. Après 1 heure à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 24,3 ml de cyclopentanone. On chauffe à 65°C pendant 15 minutes puis on refroidit à température ambiante et décante la liqueur surnageante. On ajoute 25 ml de benzène, chauffe à 65°C pendant 15 minutes, refroidit, décante puis on récupère la liqueur surnageante. L'opération est répétée 1 fois. Par évaporation des liqueurs, on obtient 42 g de produit attendu qui est distillé.
Eb = 102°C sous 11 mm de mercure
m = 22,8 g
B) (amino-1 cyclopentyl) acetamide.
On ajoute 150 ml d'ammoniac gazeux à 20 g de cyclopentylidène acétate d'éthyle préparé précédemment et on chauffe à 150°C pendant 72 heures. Le produit obtenu après évaporation est purifié par chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol-ammoniaque à 20 % (90/10/1, v/v/v). Le produit obtenu est dissous dans DCM, séché sur sulfate de sodium. On filtre et évapore le DCM pour obtenir 7,2 g de produit attendu.
C) n-butyl-2 spirocyclopentane-64(1H)-dihydro-5,6 pyrimidinone-4.
On chauffe à 100°C pendant 18 heures un mélange contenant 4,57 g d'(amino-l cyclopentyl) acetamide préparé précédemment, 25 ml
d'orthovalérate de méthyle et quelques gouttes d'acide acétique. Après évaporation de l'orthovalérate en excès, le résidu est repris par un mélange acétate d'éthyle-bicarbonate de sodium puis lavé par une solution aqueuse de chlorure de sodium, séché que sulfate de sodium puis purifié par chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol (98/2, v/v) .
m = 5 g
Spectre RMN
0,75 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,2 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2-
1,3-1,8 ppm : m, 10 H : CH3-CH2-CH2 et cyclopentane
2 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2- 2,15 ppm : s, 2 H : CH2-CO
9 ,95 ppm : s . e. , 1 H : NH
Ce composé est celui obtenu à l'exemple 10, étape C.
D) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [ (tripbénylméthyl tétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl méthyl ] - 1 pyrimidinone-6.
On mélange pendant 30 minutes sous azote 327 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans 30 ml de DMF et 1,5 g de la pyrimidinone préparée précédemment et l'on ajoute 5,27 g de bromométhyl-4 (triρhénylméthyltétrazolyl-5)-2' biphényle. Après 4 heures sous agitation à température ambiante, on évapore les solvants, reprend par de l'acétate d'éthyle et de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le produit obtenu est purifié par chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-hexane (3/7, v/v).
m = 3,2 g
E)
3 g du composé obtenu à l'étape précédente sont placés dans 15 ml de méthanol et on refroidit par un bain eau-glace, on ajoute 2,2 ml d'HCl 4N et on laisse 5 heures sous agitation à température ambiante. Après évaporation, on reprend par de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis ajoute de la soude pour atteindre un pH basique (pH 11). On laisse décanter, lave la phase aqueuse par de l'éther éthylique et du toluène, puis à nouveau de l'éther. On amène cette phase aqueuse à pH 5 par addition d'acide chlorhydrique dilué puis on extrait par de l'acétate d'éthyle, sèche et concentre. Le produit obtenu est purifié sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol (95/5, v/v). On obtient 800 mg du produit attendu. Spectre RMN
0 , 85 ppm : t , 3 H : CH3 (nBu)
1,30 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2
1,40-1,95 ppm : m, 10 H : cyclopentane et CH2-CH2-CH2-CH3
2 , 30 ppm : t, 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
2 ,55 ppm : s , 2 H : CH2-CO
4, 95 ppm : s , 2 H : N-CH2-C6H4- 7 , 05 ppm : m, 4 H : CH2-C6H4- 7 ,55-7 , 82 ppm : m, 4 H : CH2-C6H4-C6H4- EXEMPLE 29
Trifluoroacetate de n-butyl-2 [ (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-3 spirocyclopentane-55(1H)-dihydro-5,6 pyrimidinone-4.
A) cyano-1 cyclopentane carboxylate d'éthyle.
Ce composé est préparé selon Helv. Chim. Acta, 1952, 35. (7), 2561. On dissout 9,2 g de sodium dans 200 cm3 d'éthanol absolu. La moitié de la solution d'éthylate de sodium formée est versée dans une ampoule. A la moitié restant on ajoute 24,88 g de cyanoacétate d'éthyle et on porte à reflux.
Dans une autre ampoule, on verse 43,19 g de dibromo-1,4 butane, on ajoute goutte à goutte et simultanément au milieu réactionnel la solution d'éthylate de sodium et le dibromo-1,4 butane. Après la fin de l'addition on maintient le reflux pendant 2 heures. On évapore, reprend par un mélange éther éthylique-eau, lave par une solution saturée de chlorure de sodium puis sèche. Le produit obtenu distille à 115-120°C sous 11 mm de mercure m = 24 g
B) aminométhyl-1 cyclopentane carboxylate d'éthyle.
Ce composé est préparé par hydrogénation catalytique du cyano-1 cyclopentane carboxylate d'éthyle.
20 g de cyano-1 cyclopentane carboxylate d'éthyle sont placée dans 200 ml d'éthanol à 10 % d'ammoniac et hydrogénés à 60°C sous une pression de 100 bars en présence de Rhodium sur alumine pendant 72 heures. Après filtration sur celliteR et évaporation, le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol-ammoniaque à 20 % (98/2/0,5 ; v/v/v)
m = 12,8 g
C) n-butyl-2 spirocyclopentane-5 4(1H)-dihydro-5,6 pyrimidinone-4.
On porte à reflux pendant 13 heures un mélange contenant 13,12 g du composé obtenu à l'étape précédente, et 13,5 g de valérimidate d'éthyle dans 100 ml de xylène contenant quelques gouttes d'acide acétique. On évapore le milieu réactionnel, reprend par de l'acétate d'éthyle et une solution de carbonate de sodium à 10 %, puis sèche et concentre.
m = 14 g
Fc = 89-91°C
Spectre RMN
0,80 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,10-1,80 ppm : m, 12 H : CH3-CH2-CH2- et cyclopentane
2,05 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-
3,20 ppm : s, 2 H : CH2 (pyrimidinone)
10 ppm : 1 H, s : NH-CO
D) n-butyl-2 spirocyclopentane-5 [ ( fert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-3 4(1H)-dihydro-5,6 pyrimidinone-4.
500 mg du produit obtenu à l'étape précédente sont placés dans 40 ml de DMF, en présence de 115 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, sous argon et agités à température ambiante pendant une demi-heure. On ajoute 1,08 g de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2' biphényle et on maintient 2 heures sous agitation. Après évaporation, le résidu est repris par un mélange acétate d' éthyle-eau, lavé par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séché, concentré et chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-hexane (3/7, v/v)
m = 280 mg
E)
250 ml de l'ester terbutylique préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de DCM. On refroidit dans un bain d'eau glacée puis ajoute 5 ml d'acide trifluoroacétique froid et laisse une heure sous agitation à froid, puis 1 heure à température ambiante. On évapore sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'éther éthylique puis évaporé. L'opération est répétée 3 fois puis on reprend le résidu d'évaporation par de l 'hexane, triture puis décante l'hexane. On reprend par de l'éther éthylique et filtre le précipité.
m = 190 mg
Fc = 153-155°C
Spectre RMN
0,85 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,35 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2-
1,45-2,20 ppm : m, 10 H : CH3-CH2-CH2- et cyclopentane
2,80 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-
3,80 ppm : s, 2 H : CH2 (pyrimidinone)
5,15 ppm : s, 2 H : N-CH2-
7,25 ppm : m, 8 H : aromatiques
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001

Claims

REVENDICATIONS.
1. Un composé de formule :
Figure imgf000070_0001
dans laquelle :
- R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun
indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un amino, un aminométhyle, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C1-O4, un cyano, un tétrazolyle, un méthyltétrazolyle, un methylsulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylamino, un
trifluorométhylsulfonylaminométhyle, un N-cyano-acétamide, un N-hydroxy-acétamide, un N-((carboxy-4) thiazol-1,3-yl-2) acetamide, un uréido, un cyano-2 guanidinocarbonyle, un cyano-2 guanidinométhyle, un imidazol-1-yl-carbonyle, un cyano-3 méthyl-2 isothiouréidométhyle, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène ;
- R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ;
- ou R4 et R5 ensemble forment un groupe de formule =CR7R8, dans laquelle R7 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un phényle, et R8 représente un alkyle en C1-C4 ou un phényle ;
- ou encore R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un
alkylcarbonyle en C1-C4, un halogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un polyhalogénalkylcarbonyle en C1-C4, un benzoyle, un alpha aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ;
- p + q = m ;
- n est un nombre entier compris entre 2 et 11 ;
- m est un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
- X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ;
- z et t sont nuls ou l'un est nul et l'autre représente un ;
et ses sels.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est en
position ortho et représente un groupe carboxy ou tétrazolyle et R2 est l'hydrogène.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que R4 et R5 constituent avec le carbone auquel ils sont liés un cyclopentane ou un cyclohexane.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. caractérisé en ce que R3 représente un groupe alkyle droit en C1-C6.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X est l'oxygène.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que z = t = 0.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le
n-butyl-2 spirocyclopentane-4 [ ((tétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5 ou l'un de ses sels avec des acides ou des bases.
8. Procédé pour la préparation d'un composé (I) selon l 'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que :
a1) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule :
Figure imgf000072_0001
dans laquelle z, t, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées pour (I) dans la revendication 1 , sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule :
Figure imgf000072_0002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement précurseur de R1 et R2 ;
b1) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule :
Figure imgf000073_0002
est traité par le réactif de Lawesson [ bis(méthoxy-4 phenyl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure 2,4] ;
c1) le composé obtenu en a1) ou en b1), de formule :
Figure imgf000073_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement, les groupes R1 et/ou R2.
9. Procédé pour la préparation d'un composé (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que :
a2) on fait réagir un aminoacide de formule :
Figure imgf000073_0003
dans laquelle z, t, R4 et R5 ont les significations indiquées
pour (I) dans la revendication 1 et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule :
Figure imgf000074_0001
dans laquelle R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement précurseur de R1 et R2 ; b2) après déprotection de l'aminé, le composé ainsi obtenu de formule:
Figure imgf000074_0002
est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR)3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée pour (I) dans la revendication 1 et R est un alkyle en C1-C4 ;
c2) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule :
Figure imgf000075_0001
est traité par le réactif de Lawesson [ bis(méthoxy-4 phenyl) -2, 4 dithia-1,3 diρhosphétane-2,4 disulfure 2,4 ] ;
d2) le composé ainsi obtenu en b2 ou en c2 de formule :
Figure imgf000075_0002
W
est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'2 et/ou R'1 en, respectivement, les groupes R2 et/ou R1.
Procédé pour la préparation d'un composé (I) selon la revendication 6 caractérisé en ce que :
a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule :
Figure imgf000075_0003
dans laquelle R3, R4, R5 ont les significations indiquées pour (I) dans la revendication 1 ,
un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule :
Figure imgf000076_0001
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement précurseur de R1 et R2, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ;
b3) éventuellement, le compose ainsi obtenu αe formule :
Figure imgf000076_0002
est traité par le réactif de Lawesson [ bis(méthoxy-4 phenyl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4] ;
c3) le composé ainsi obtenu en b3 ou en c3 de formule :
Figure imgf000076_0003
est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement les groupes R1 et/ou R2
11. Un composé de formule :
Figure imgf000077_0001
dans laquelle :
- R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ;
- ou R4 et R5 ensemble forment un groupe de formule =CR7R8, dans laquelle R7 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un phényle, et R8 représente un alkyle en C1-C4 ou un phényle ;
- ou encore R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lequel
Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un
alkylcarbonyle en C1-C4, un halogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un benzoyle, un alpha aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ;
- p + q = m ;
- n est un nombre entier compris entre 2 et 11 ;
- m est un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
- X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ;
- z et t sont nuls ou l'un est nul et l'autre représente un ;
avec la limitation que
- lorsque z et t sont nuls et X représente un atome d'oxygène,
R4 et R5 sont autre que
• un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ; • ou R4 et R5 liés ensemble sont autre qu'un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3,
• n est différent de 6 ;
et - lorsque z = 1 et R3 représente un phényle, R4 et R5 sont chacun différents d'un méthyle.
12. Un composé selon la revendication 11 de formule :
Figure imgf000079_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; un alcényle en C2-C6, un cylcoalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4.
13. Un composé selon la revendication 11, de formule :
Figure imgf000079_0002
dans laquelle R3, R4, R5 et X ont les définitions données ci-dessus pour (II), dans la revendication 10.
14. Un composé selon la revendication 11, de formule :
Figure imgf000080_0001
dans laquelle :
- R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle en C1-C3, un phenylalcenyle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un halogénoalkyle en C1-C4, un polyhalogénoalkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;
- R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est C1-C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4 ;
- ou R4 et R5 ensemble forment un- groupe de formule =CR7R8, dans laquelle R7 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un phényle, et R8 représente un alkyle en C1-C4 ou un phényle ;
- ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C1-C4, un phényle ou phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, soit un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en
C1-C4, un. phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un alkylcarbonyle en C1 -C4, halogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C1-C4, un benzoyle, un alpha aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R4 et
R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ;
- p + q = m ;
- n est un nombre entier compris entre 2 et 11 ;
- m est un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
- X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
avec la limitation que R3 est autre qu'un phényle lorsque R4 et R5 représentent chacun un méthyle.
15. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 caractérisé en ce que : on fait agir sur un composé de formule :
Figure imgf000081_0001
dans laquelle R4, R5 ont les définitions indiqués ci-dessus pour (II) dans la revendication 10, A représente un groupe OH, un groupe NH2 ou un groupe OR', R' étant l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, un composé de formule :
R3 - B 14
dans laquelle R3 a la définition indiquée ci-dessus pour (II) dans la revendication 10 et B représente :
- un groupement C (OR)3 - un groupement
Figure imgf000081_0002
ou - un groupement COHal,
R étant un alkyle en C1-C4 et Hal désignant un atome d'halogène, de préférence le chlore ; puis éventuellement, le composé ainsi obtenu est traité par le réactif de Lawesson (bis/méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphophétane-2,4 disulfure.
16. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
17. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en association avec un composé bêtabloquant.
18. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en association avec un diurétique.
19. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en association avec un antiinflammatoire non stéroïdien.
20. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en association avec un antagoniste calcique.
21. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en association avec un tranquillisant.
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