DE69928610T2

DE69928610T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Carbamoyl-Pyridinen

Info

Publication number: DE69928610T2
Application number: DE69928610T
Authority: DE
Inventors: Uwe Klinkhammer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-08-10
Filing date: 1999-07-30
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2019-07-31
Also published as: KR20000017194A; EP0979822A1; CA2279796C; ATE311382T1; JP2000063377A; CN1117746C; CN1245803A; DE69928610D1; ES2252894T3; US6103902A; JP3344972B2; DK0979822T3; EP0979822B1; KR100362081B1; CA2279796A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Carbamoylierung von substituierten Pyridinen, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen;
oder gegebenenfalls von Salzen davon.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die Herstellung von Inhibitoren des Endothelinrezeptors geeignet, die für die Behandlung von Störungen verwendet werden können, die mit Wirkungen des Endothelinrezeptors verbunden sind, insbesondere Kreislaufstörungen, wie Bluthochdruck, Ischämie, Vasospasmen und Angina pectoris.
Die Radikalcarbamoylierung von basischen Heteroaromaten wurde von F. Minisci et al., in Tetrahedron (195), 41, 4157 beschrieben. Die darin offenbarte Umsetzung wird in Gegenwart einer katalytischen Menge an Eisen(II)sulfat durchgeführt.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Umsetzung, nämlich der Durchführung der Umsetzung in Gegenwart einer wesentlich größeren Menge an Eisen(II)salz, eine außerordentliche Ausbeute für die spezifischen Verbindungen der Formel I erhalten werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Pyridin, vorzugsweise eine Verbindung der Formel II
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen; oder gegebenenfalls Salze davon mit Formamid und einem Oxidationsmittel in Gegenwart von 15 bis 40 Mol-% Eisen(II)-Salzen in einem wässrigen, sauren Medium umgesetzt wird.
Die folgenden Definitionen werden bekanntgegeben, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Bezeichnungen, die zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden, zu veranschaulichen und zu definieren.
Die Bezeichnung "Nieder" betrifft einen Rest, der, sofern es nicht anders angegeben ist, aus einem bis sieben, vorzugsweise einem bis vier Kohlenstoffatom(en) besteht.
Die Bezeichnung "Niederalkyl" betrifft einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit einem bis sieben, vorzugsweise einem bis vier Kohlenstoffatom(en). Diese Bezeichnung wird weiterhin durch Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, i-Butyl, n-Butyl, t-Butyl und dergleichen veranschaulicht.
Die Bezeichnung "Niederalkoxy" betrifft den Rest -O-R', wobei R' Niederalkyl ist.
Die Bezeichnung "Halogen" betrifft Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Chlor bevorzugt ist.
Die Bezeichnung "Aryl" betrifft einen einwertigen carbocyclischen aromatischen Rest (z.B. Phenyl), der gegebenenfalls substituiert ist, unabhängig voneinander mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Carboxy und Trifluormethyl.
Die Bezeichnung "Niederaralkyl" betrifft einen Niederalkylrest, der durch einen Arylrest, z.B. Phenyl oder substituiertes Phenyl, substituiert ist, vorzugsweise Benzyl.
Die Bezeichnung "Heterocyclyl" betrifft mono- oder bicyclische, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom, wie 2- and 3-Furyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl, 1,2- und 1,4-Diazinyl, 2- und 3-Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl und Chinazolyl, wobei diese Reste durch 1 oder 2 Niederalkylreste substituiert sein können. Vorzugsweise ist Heterocyclyl ein Pyridylrest oder ein substituierter Pyridylrest.
Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf einen Phenylrest, der einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist, unabhängig voneinander mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Carboxy und Trifluormethyl.
Die Bezeichnung "substituiertes Pyridyl" bezieht sich auf einen Pyridylrest, der einfach, zweifach oder dreifach substituiert ist, unabhängig voneinander mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Carboxy und Trifluormethyl.
Die Bezeichnung "Niederalkylendioxy" betrifft einen Rest -O-(CH₂)_n-O-, wobei n eine ganze Zahl von zwei bis sieben ist, vorzugsweise eine ganze Zahl von zwei bis vier.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Salz" umfasst Alkalisalze, wie die Na- und K-Salze, oder Erdalkalisalze, wie Ca- oder Mg-Salze, oder Salze mit Aminen, wie Monoethanolamin, ebenso wie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, die für lebende Organismen nicht toxisch sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen;
das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen;
oder gegebenenfalls Salzen davon, mit Formamid und einem Oxidationsmittel in einer wässrigen, sauren Lösung in Gegenwart von 15 bis 40 Mol-% Eisen(II)-Salzen, bezogen auf Verbindung II, umfasst. Falls erwünscht, können die Verbindungen der Formel I als Salze erhalten werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung mit einem Eisen(II)salz durchgeführt, welches ein aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Phosphat, Tetrafluoroborat oder Hexafluoroborat ausgewähltes Anion umfasst.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist die Umsetzung in Gegenwart von 20 bis 30 Mol-% Eisen(II)-Salzen, bezogen auf Verbindungen der Formel II.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0°C bis 35°C, vorzugsweise von 0°C bis 20°C und noch stärker bevorzugt bei 0°C bis 10°C durchgeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung in Gegenwart von etwa 1,5 bis 2,5 Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol des Oxidationsmittels (bezogen auf die Verbindung der Formel II) durchgeführt.
Die wässrige, saure Lösung kann die Lösung einer anorganischen oder einer organischen Säure sein, z.B. eine Sulfonsäurelösung.
Insbesondere betrifft die Umsetzung die Überführung von 5-(2-Methoxy-phenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4,6-diol in 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonsäureamid unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend definiert sind, können in die Endothelinrezeptor-Inhibitoren der Formel VI überführt werden
wobei
R¹ Niederalkyl darstellt;
R³ -O-(CR_aR_b)_n-OR⁹ darstellt;
R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen;
R⁹ Wasserstoff, Aryl, Niederaralkyl, Heterocyclyl oder einen Rest -C(O)NHR¹⁰ darstellt;
R¹⁰ Niederalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl darstellt;
R_a und R_b Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen; und
n 2, 3 oder 4 darstellt;
oder in Salze davon.
Diese Verbindungen der Formel VI sind bekannt und sind zum Beispiel in der Internationalen Patentanmeldung WO 9619459 beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI kann die folgenden Schritte umfassen:
Eine Verbindung der Formel I, wie sie vorstehend definiert ist, kann in eine Verbindung der Formel III überführt werden
wobei
R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen; und
Hal Halogen darstellt;
oder gegebenenfalls in Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I, wie sie vorstehend definiert ist, mit einem wasserentfernenden und halogenierenden Mittel umgesetzt wird. Beispiele für die wasserentfernenden und halogenierenden Mittel sind POCl₃, PCl₅ oder SOCl₂, vorzugsweise POCl₃. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Diisopropylethylamin, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel III, wie sie vorstehend definiert sind, können in Verbindungen der Formel IV überführt werden
wobei
R¹ Niederalkyl darstellt;
R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen; und
Hal Halogen darstellt;
oder gegebenenfalls in Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V
umgesetzt wird, wobei R¹ Niederalkyl darstellt, vorzugsweise Methyl oder Isopropyl.
Der Reaktionstyp ist im Fachgebiet bekannt und kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, zum Beispiel in Gegenwart eines Kupplungsmittels, z.B. 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan, zusammen mit Kaliumcarbonat in Aceton.
Die wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel IV können dann in Verbindungen der Formel VI überführt werden
wobei
R¹ Niederalkyl darstellt;
R³ -O-(CR_aR_b)_n-OR⁹ darstellt;
R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen;
R⁹ Wasserstoff, Aryl, Niederaralkyl, Heterocyclyl oder einen Rest -C(O)NHR¹⁰ darstellt;
R¹⁰ Niederalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl darstellt;
R_a und R_b Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen; und
n 2, 3 oder 4 darstellt;
oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet ist, dass die Verbindung der Formel IV, wie sie vorstehend definiert ist, mit Hydrazinhydrat und einem Nitritsalz umgesetzt wird, z.B. mit einem Alkalinitritsalz, wie Natriumnitrit, gefolgt von einer Umsetzung unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel H-O-C(R_aR_b)_n-OR⁹, wobei R⁹, R¹⁰, R_a, R_b und n die vorstehend definierte Bedeutung haben.
Alternativ kann die wie vorstehend definierte Verbindung der Formel IV unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel H-O-C(R_aR_b)_n-OR⁹, wobei R⁹, R¹⁰, R_a, R_b, und n die vorstehend definierte Bedeutung haben, umgesetzt werden, gefolgt von der Umsetzung mit Hydrazinhydrat und einem Nitritsalz, wie es vorstehend definiert ist. Im Vorstehenden bedeutet die Bezeichnung "basische Bedingungen" in Gegenwart einer Base, bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydroxids, stärker bevorzugt in Gegenwart von Natriumhydroxid.
Die Umsetzung wird günstigerweise unter Erhitzen ausgeführt, z.B. auf 40°C–100°C, in einem Glykol, das der Verbindung der Formel H-O-C(R_aR_b)_n-OR⁹ entspricht, als einem Lösungsmittel, z.B. in Ethylenglykol, wenn n = 2 und R_a und R_b Wasserstoff sind. R³ ist vorzugsweise -O(CH₂)_nOH und n ist vorzugsweise 2.
Besonders bevorzugt sind die vorstehenden Verfahren, in denen R¹ Niederalkyl ist; R² Tetrazolyl ist; R³ 2-Hydroxyethoxy ist; R⁴ bis R⁷ Wasserstoff sind und R⁸ Niederalkoxy ist. Stärker bevorzugt ist das Verfahren, in dem R¹ Methyl oder Isopropyl ist; R² Tetrazolyl ist; R³ 2-Hydroxyethoxy ist; R⁴ bis R⁷ Wasserstoff sind und R⁸ Methoxy ist.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid oder Salzen davon unter Verwendung der Reaktionsbedingungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst:

a) die Umsetzung von 5-(2-Methoxy-phenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4,6-diol zu 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonsäureamid, wie es vorstehend beschrieben ist;
b) die Umsetzung von 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-carbonsäuresamid zu 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril, wie es vorstehend beschrieben ist;
c) die Umsetzung von 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril zu 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid, wie es vorstehend beschrieben ist;
d) die Umsetzung von 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid zu 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid oder Salzen davon, wie es vorstehend beschrieben ist.

Der Schritt d) umfasst:

aa) die Umsetzung von 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid zu 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-[2-(hydrazino-imino-methyl)-pyridin-4-yl]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid durch die Umsetzung mit Hydrazin, gefolgt von der Überführung des Reaktionsprodukts in 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid oder Salzen davon durch die Umsetzung mit einem Alkalinitrit, z.B.
bb) die Umsetzung von 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid zu 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl)-amid oder Salzen davon durch die Umsetzung mit Ethylenglykol.

Die Reihenfolge der entsprechenden Umsetzungen der Stufen aa) und bb) kann gegebenenfalls vertauscht werden.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-(6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid oder Salzen davon unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die Schritt a) und b), wie sie vorstehend beschrieben sind, umfasst, gefolgt von

c) der Umsetzung von 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril zu 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid, wie es vorstehend beschrieben ist;
d) der Umsetzung von 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid zu 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid oder Salzen davon, wie es vorstehen beschrieben ist.

Der Schritt d) umfasst:

aa) die Umsetzung von 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid zu 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-[2-(hydrazino-imino-methyl)-pyridin-4-yl]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid durch die Umsetzung mit Hydrazin, gefolgt von der Überführung des Reaktionsprodukts in 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid oder Salzen davon durch die Umsetzung mit einem Alkalinitrit, z.B. Natriumnitrit; und
bb) die Umsetzung von 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid zu 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid oder Salzen davon durch die Umsetzung mit Ethylenglykol.

Die Reihenfolge der entsprechenden Umsetzungen der Stufen aa) und bb) kann gegebenenfalls vertauscht werden.
Verbindungen der Formel I und deren Salze sind neu und ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung:
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I und Salze davon, wie sie vorstehend definiert sind, in denen R⁴ bis R⁷ Wasserstoff und R⁸ Niederalkoxy darstellen. Stärker bevorzugt ist 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonsäureamid und Salze davon.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus Verbindungen der Formel III und deren Salzen:
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen; und
Hal Halogen darstellt.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel III und Salze davon, wie sie vorstehend definiert sind, in denen R⁴ bis R⁷ Wasserstoff, R⁸ Niederalkoxy und Hal Chlor darstellen. Stärker bevorzugt ist 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril und Salze davon.
Weiterhin sind Verbindungen der Formel IV und deren Salze neu und ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung:
wobei
R¹ Niederalkyl darstellt;
R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellen; und
Hal Halogen darstellt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel IV und Salze davon, wie sie vorstehend definiert sind, in denen R¹ Methyl oder Isopropyl darstellt, R⁴ bis R⁷ Wasserstoff, R⁸ Niederalkoxy und Hal Chlor darstellen. Stärker bevorzugt sind 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid und Salze davon so wie 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid und Salze davon.
Die Verbindungen der Formel VI, wie sie vorstehend definiert sind, können auf eine Art und Weise, die an sich im Fachgebiet bekannt ist, in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden. Die Verbindungen der Formeln I bis IV, wie sie vorstehend definiert sind, können gegebenenfalls als Salze erhalten werden, zum Beispiel als pharmazeutisch verträgliche Salze oder natürlich auch als Salze, die nicht notwendigerweise pharmazeutisch verträglich sein müssen.
Die Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind aus WO 9619459 bekannt oder können in Analogie zur den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Grundsätzlich umfasst die Herstellung der Ausgangsverbindungen die Umsetzung von 4-Amidino-pyridin-Hydrochlorid mit einem entsprechenden Dimethyl- oder Diethyl-(2-methoxyphenoxy)malonat.
Die folgenden Beispiele sollen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, jedoch nicht den Umfang der Erfindung einschränken.
Beispiele
Beispiel 1
1360 ml Formamid wurden zu 136 g (437 mmol) 5-(2-Methoxy-phenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4,6-diol gegeben. Dann wurden bei einer Temperatur von 0°C 11,7 ml (219 mmol) konzentrierte Schwefelsäure und anschließend 36,5 g (130 mmol) Eisen(II)sulfat-Heptahydrat zu der Suspension gegeben. Danach wurden tropfenweise innerhalb von 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C 89 ml (874 mmol) 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die viskose gelb-braune Suspension wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Daraufhin wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise bei 0°C bis 5°C eine Lösung aus 83 g (437 mmol) Natriumpyrosulfit in 680 ml entionisiertem Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C bis 5°C 30 Minuten gerührt. Die Suspension wurde unter vermindertem Druck filtriert. Das Filtrat wurde zuerst mit 1750 ml entionisiertem Wasser und anschließend mit 700 ml Ethanol gewaschen. Dann wurde der Feststoff bei 80°C und 2000 Pa 16 Stunden getrocknet. Es wurden 132,4 g (91% des theoretischen Wertes) 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonsäureamid mit einer HPLC-Reinheit von 91,4% (Gew/Gew) erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials:

a) 53,1 g 4-Cyano-pyridin (98%) werden auf einmal zu einer Lösung aus 1,15 g Natrium in 200 ml abs. MeOH gegeben. Nach 6 Stunden werden unter kräftigem Rühren 29,5 g NH₄Cl zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dazu werden 600 ml Ether gegeben, woraufhin der Niederschlag unter Absaugen abfiltriert wird und anschließend bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Somit wird 4-Amidinopyridin-Hydrochlorid erhalten (Zersetzungspunkt 245–247°C).
b) 112,9 g Diethyl-(2-methoxyphenoxy)malonat werden tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung aus 27,60 g Natrium in 400 ml MeOH gegeben. Danach werden auf einmal 74,86 g des in a) erhaltenen Amidin-Hydrochlorids zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und bei 50°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Ether behandelt und unter Absaugen abfiltriert. Der Filterkuchen wird in 1000 ml H₂O gelöst und nach und nach mit 50 ml CH₃COOH behandelt. Der Niederschlag wird unter Absaugen abfiltriert, mit 400 ml H₂O gewaschen und bei 80°C unter vermindertem Druck getrocknet. Somit wird 5-(2-Methoxy-phenoxy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidin-4,6-diol (oder das Tautomere) erhalten, Schmelzpunkt oberhalb von 250°C.

Beispiel 2
Innerhalb von 20 Minuten wurden bei 5°C bis 10°C tropfenweise 61 ml (633 mmol) POCl₃ zu 34 ml (200 mmol) Diisopropylethylamin gegeben, gefolgt von 15minütigem Rühren bei 5°C bis 10°C. Dann wurden in vier Portionen unter Kühlen 23,5 g (66 mmol) 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonsäureamid zugegeben, gefolgt von 25stündigem Rühren bei 90°C. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C abgekühlt und zusammen mit 50 ml Dichlormethan in einen neuen Kolben überführt. Flüchtige Bestandteile (d.h. überschüssiges POCl₃) wurden durch Verdampfen bei 20°C bis 70°C entfernt, gefolgt von einer erneuten Destillation mit 100 ml Toluol. Nach der Zugabe von 250 ml Dichlormethan zu dem Rückstand (88 g eines schwarzen Öls) wurde die Lösung auf 35°C bis 40°C erhitzt und innerhalb von 30 Minuten wurden tropfenweise 80 ml entionisiertes Wasser zugegeben, wobei der pH-Wert durch die nachfolgende Zugabe einer 28%igen NaOH-Lösung (60 ml) innerhalb von 5 bis 6 Stunden konstant gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei 35°C bis 40°C 30 Minuten gerührt, gefolgt von der Entfernung des Dichlormethans durch Destillation. Man ließ die erhaltene Suspension auf 20°C abkühlen und rührte weitere 2 Stunden. Der Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit 500 ml Wasser gewaschen und bei 70°C und 2000 Pa 16 Stunden getrocknet. Es wurden 21,3 g (86% des theoretischen Wertes) 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril mit einer HPLC-Reinheit von 94,3% (Gew/Gew) erhalten.
Beispiel 3
12,5 g (33,5 mmol) 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril und 6,06 g (35 mmol) 5-Methyl-pyridin-2-sulfonamid wurden zu 130 ml Aceton gegeben. Es wurden 15 g Kaliumcarbonat und 190 mg (1,6 mmol) 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan zugegeben und die Suspension wurde bei 40°C 5 Stunden und bei 20°C 15 Stunden gerührt. Dann wurden 50 ml entionisiertes Wasser zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 3 N Chlorwasserstoffsäure (pH-Wert der Lösung = 1). Das Aceton wurden durch Verdampfen entfernt und die Suspension wurde 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde 1 Stunde in 100 ml Methanol erhitzt (Rückfluss), gefolgt von Abkühlung auf 20°C. Der Feststoff wurde filtriert und bei 80°C und 2000 Pa 16 Stunden getrocknet. Es wurden 16,0 g (93% des theoretischen Werts) 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid mit einer HPLC-Reinheit von 90,3% (Gew/Gew) erhalten.
Beispiel 4
8,95 g (24 mmol) 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril wurden in 100 ml Aceton suspendiert. Bei einer Temperatur von 20°C wurden 5,04 g (25 mmol) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonamid, 1 ml entionisiertes Wasser, 10,6 g (77 mmol) Kaliumcarbonat und 135 mg (1,2 mmol) 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan zugegeben. Das Gemisch wurde bei 40°C 20 Stunden gerührt. Anschließend wurden weitere 240 mg (1,2 mmol) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonamid und 80 mg (0,7 mmol) 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 40°C gerührt, gefolgt von Abkühlung auf 20°C. Dann wurden 50 ml entionisiertes Wasser und langsam 45 ml 3 N Chlorwasserstoffsäure bis zu pH = 1 zugegeben. Das Aceton wurde durch Destillation entfernt und die erhaltene Suspension wurde bei 20°C 1,5 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Absaugen filtriert, zuerst mit 100 ml entionisiertem Wasser und anschließend mit 50 ml t-Butylmethylether gewaschen. Dann wurde der Feststoff bei 70°C und 2000 Pa 20 Stunden getrocknet. Es wurden 13,2 g (102% des theoretischen Werts) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid mit einer HPLC-Reinheit von 87,8% (Gew/Gew) erhalten.
Beispiel 5
20 g (39 mmol) 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dazu wurden innerhalb von 15 Minuten 7,6 ml (156 mmol) Hydrazin-Hydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich langsam auf 20°C erwärmen. Nach 17,5 Stunden wurden bei einer Temperatur von 15°C 250 ml entionisiertes Wasser zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von 10,5 ml Essigsäure (bis zu pH = 5,4). Die erhaltene Suspension wurde 2 Stunden bei 20°C gerührt und dann weitere 2 Stunden bei 0°C. Der Feststoff wurde durch Absaugen filtriert, zuerst mit 200 ml entionisiertem Wasser und anschließend mit 100 ml t-Butylmethylether gewaschen. Der Rückstand wurde bei 40°C und 2000 Pa 18 Stunden getrocknet. Es wurden 21,7 g (102% des theoretischen Wertes) 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-[2-(hydrazino-imino-methyl)-pyridin-4-yl]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid mit einer HPLC-Reinheit von 81,4% (Gew/Gew) erhalten.
Beispiel 6
122 g (233 mmol) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid wurden in 450 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und das Gemisch wurde auf 15°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 35 ml Hydrazin-Hydrat zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei 15°C bis 20°C gerührt und anschließend mit 600 ml entionisiertem Wasser verdünnt. Dann wurden bei 0°C bis 5°C tropfenweise 50 ml Eisessig bis zu pH = 5,5 zugegeben. Es wurden 600 g Eis zugegeben und die Suspension wurde 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde durch Absaugen filtriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und bei 40°C und 2000 Pa 24 Stunden getrocknet. Es wurden 126 g (97% des theoretischen Wertes) 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-[2-(hydrazino-imino-methyl)-pyridin-4-yl]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid mit einer HPLC-Reinheit von 91,8% (Gew/Gew) erhalten.
Beispiel 7
20 g (37 mmol) 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-[2-(hydrazino-imino-methyl)-pyridin-4-yl]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid wurden zu 160 ml N,N-Dimethyl formamid gegeben. Zu dieser Lösung wurden bei einer Temperatur von 15°C tropfenweise 23 ml 6 N wässrige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Dann wurde eine Lösung, die 5,1 g (74 mmol) Natriumnitrit in 20 ml entionisiertem Wasser enthielt, langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 20°C erwärmen und wurde 1,5 Stunden gerührt. Dann wurden 160 ml entionisiertes Wasser zugegeben und die Suspension wurde 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde durch Absaugen filtriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und bei 50°C und 2000 Pa 17 Stunden getrocknet. Es wurden 18,9 g (92% des theoretischen Wertes) 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid mit einer HPLC-Reinheit von 89,6% (Gew/Gew) erhalten.
Beispiel 8
20 g (35 mmol) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-[2-(hydrazino-imino-methyl)-pyridin-4-yl]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid wurden zu 160 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde bei 15°C bis 20°C gehalten und es wurden 23 ml 6 N wässrige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung, die 4,8 g (7 mmol) Natriumnitrit in 20 ml entionisiertem Wasser enthielt, innerhalb von 10 Minuten. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 20°C gerührt, dann wurden 140 ml entionisiertes Wasser zugegeben und die Suspension wurde bei 0°C 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde durch Absaugen filtriert, zuerst mit 80 ml entionisiertem Wasser und anschließend mit 80 ml t-Butylmethylether gewaschen. Dann wurde der Feststoff bei 70°C und 2000 Pa 16 Stunden getrocknet. Das Rohprodukt (23,4 g) wurde mit 117 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde lang aufgenommen. Nach dem Filtrieren bei 0°C wurde das kristalline Produkt mit 25 ml t-Butylmethylether gewaschen und dann bei 70°C und 2000 Pa 16 Stunden getrocknet. Es wurden 17,3 g (84% des theoretischen Werts) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid mit einer HPLC-Reinheit von 91,1% (Gew/Gew) erhalten.
Beispiel 9
15 g (27 mmol) 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid wurden in 75 ml Ethylenglykol suspendiert und es wurden 6,5 g (163 mmol) Natriumhydroxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 85°C erhitzt und 5 Stunden gerührt. Dann wurden 55 ml entionisiertes Wasser zugegeben und anschließend wurden tropfenweise 55 ml einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Suspension wurde bei 20°C 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde durch Absaugen filtriert, mit 150 ml entionisiertem Wasser gewaschen und bei 70°C und 2000 Pa 17 Stunden getrocknet. Das Rohprodukt (16,4 g) wurde bei 70°C in 50 ml N,N-Dimethylformamid und 40 ml Dioxan gelöst. Gasförmiger Ammoniak wurde bis zu pH = 9 in diese Lösung eingeleitet. Man ließ die erhaltene Suspension sich langsam abkühlen. Die Suspension wurde bei 0°C gerührt. Der Feststoff wurde durch Absaugen filtriert, zuerst mit 25 ml Dioxan und anschließend mit 25 ml Ethanol gewaschen. Dann wurde der Feststoff bei 50°C und 2000 Pa 23 Stunden getrocknet. Das erhaltene Ammoniumsalz (10,4 g, 17,5 mmol) wurde in 50 ml Methanol suspendiert und anschließend wurden 6,5 ml (35 mmol) einer 5,4 N Natriummethylat-Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden erhitzt (Rückfluss), langsam auf 20°C und dann auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wurden durch Filtrieren abgetrennt, mit 10 ml eiskaltem Methanol gewaschen und bei 70°C und 2000 Pa 17 Stunden getrocknet. Es wurden 6,9 g (41% des theoretischen Wertes) 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid-Natriumsalz (1:2) mit einer HPLC-Reinheit von 98,2% (Gew/Gew) erhalten.
Beispiel 10
6,2 g Natriumhydroxid wurden zu 15 g (26 mmol) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid und 75 ml Ethylenglykol gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden auf 85°C erhitzt. Dann wurden 55 ml entionisiertes Wasser zugegeben und anschließend wurden tropfenweise 55 ml einer 3 N wässrigen Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf 20°C abkühlen und wurde 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und bei 70°C und 2000 Pa 18 Stunden getrocknet. Es wurden 16,2 g (103%) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid mit einer HPLC-Reinheit von 92% (Gew/Gew) erhalten. Zu diesem Feststoff wurden 80 ml Dioxan und 80 ml Ethanol gegeben. Bei einer Temperatur von 60°C wurde in die Flüssigkeit gasförmiger Ammoniak bis zu pH = 9 bis 10 geleitet. Die erhaltene Suspension konnte sich auf 20°C abkühlen und wurde 20 Stunden bei 20°C und anschließend 2,5 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert und bei 70°C und 2000 Pa 18 Stunden getrocknet. Es wurden 14,2 g des Monomammoniumsalzes mit einer HPLC-Reinheit von 96,2% (Gew/Gew) erhalten. Der Feststoff wurde in 70 ml Methanol erhitzt (Rückfluss), langsam auf 20°C abgekühlt und 19 Stunden bei 20°C und anschließend 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert und bei 70°C und 2000 Pa 19 Stunden getrocknet. Es wurden 11,5 g (66% des theoretischen Wertes) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid-Natriumsalz (1:2) mit einer HPLC-Reinheit von 98,6% (Gew/Gew) erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen; oder gegebenenfalls Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen; oder gegebenenfalls Salzen davon, mit Formamid in einer wässrigen, sauren Lösung in Gegenwart von 15 bis 40 Mol-% Eisen(II)-Salzen, bezogen auf Verbindung II, und einem Oxidationsmittel umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einem Eisen(II)-Salz durchgeführt wird, welches ein Anion umfasst, ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Phosphat, Tetrafluorborat oder Hexafluorborat.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Temperaturbereich von 0°C bis 35°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von 20 bis 30 Mol-% Eisen(II)-Salzen, bezogen auf Verbindung II, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gefolgt von Umwandeln einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert in eine Verbindung der Formel III
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen; und Hal Halogen darstellt; oder gegebenenfalls Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I mit einem wasserentfernenden und halogenierenden Mittel, ausgewählt aus POCl₃, PCl₅ und SOCl₂, umgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserentfernende und halogenierende Mittel POCl₃ ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 7, gefolgt von Umwandeln einer Verbindung der Formel III wie in Anspruch 6 definiert in eine Verbindung der Formel IV
wobei R¹ C_1-7-Alkyl darstellt; R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen; und Hal Halogen darstellt; oder gegebenenfalls Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V
umgesetzt wird, wobei R¹ C_1-7-Alkyl darstellt.
Verfahren gemäß Anspruch 8, gefolgt von Umwandeln einer Verbindung der Formel IV wie in Anspruch 8 definiert in eine Verbindung der Formel VI
wobei R¹ C_1-7-Alkyl darstellt; R³ -O-(CR_aR_b)_n-OR⁹ darstellt; R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen; R⁹ Wasserstoff, Aryl, Aryl-C_1-7-alkyl, Heterocyclyl oder einen Rest -C(O)NHR¹⁰ darstellt; R¹⁰ C_1-7-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl darstellt; R_a und R_b Wasserstoff oder C_1-7-Alkyl darstellen; und n 2, 3 oder 4 darstellt; oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV mit Hydrazinhydrat und einem Nitritsalz umgesetzt wird, gefolgt von einer Umsetzung unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel H-O-C(R_aR_b)_n-OR⁹, wobei R⁹, R¹⁰, R_a, R_b und n die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen, wobei der Begriff „Aryl" einen einwertigen carbocylischen, aromatischen Rest bedeutet, welcher gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_2-7-Alkylendioxy, Carboxy oder Trifluormethyl substituiert ist; der Begriff „Heterocyclyl" mono- oder bicyclische, 5- und 6-gliedrige Heterocyclen mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als das Heteroatom bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei C_1-7-Alkylresten; der Begriff „substituiertes Phenyl" einen Phenylrest bedeutet, welcher unabhängig mit Halogen, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_2-7-Alkylendioxy, Carboxy oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert ist; der Begriff „substituiertes Pyridyl" einen Pyridylrest bedeutet, welcher unabhängig mit Halogen, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_2-7-Alkylendioxy, Carboxy oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel H-O-C(R_aR_b)_n-OR⁹ umgesetzt wird, wobei R⁹, R¹⁰, R_a, R_b und n die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen, gefolgt von einer Umsetzung mit Hydrazinhydrat und einem Nitritsalz.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Methyl ist, R² Tetrazolyl ist, R³ 2-Hydroxyethoxy ist, R⁴ bis R⁷ Wasserstoff sind und R⁸ Methoxy ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Isopropyl ist, R² Tetrazolyl ist, R³ 2-Hydroxyethoxy ist, R⁴ bis R⁷ Wasserstoff sind und R⁸ Methoxy ist.
Verfahren zur Herstellung von 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-carbonsäureamid, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren das Umsetzen von 5-(2-Methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4,6-diol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 umfasst.
Verfahren zur Herstellung von 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren a) das Umsetzen von 5-(2-Methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4,6-diol in 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-carbonsäureamid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, b) das Umsetzen von 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-carbonsäureamid in 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-carbonitril gemäß einem der Ansprüche 6 bis 7, c) das Umsetzen von 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-carbonitril in 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]amid gemäß Anspruch 8, d) das Umsetzen von 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]amid in 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid oder Salzen davon gemäß einem der Ansprüche 9 bis 10 umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt d) des Anspruchs 14 aa) das Umsetzen von 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]amid in 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-[2-(hydraziniminomethyl)pyridin-4-yl]-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]amid durch Umsetzen mit Hyrazin, gefolgt von Umwandeln des Reaktionsprodukts in 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid oder Salzen davon durch Umsetzen mit einem Alkalinitrit, z.B. Natriumnitrit; und bb) das Umsetzen von 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid in 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid oder Salzen davon durch Umsetzen mit Ethylenglycol umfasst, wobei die Abfolge der entsprechenden Umsetzungen der Schritte aa) und bb) gegebenenfalls ausgetauscht werden kann.
Verfahren zur Herstellung von 5-Isoproylpyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren a) das Umsetzen von 5-(2-Methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4,6-diol in 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2- carbonsäureamid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, b) das Umsetzen von 4-[4,6-Dihydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-carbonsäureamid in 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-carbonitril gemäß einem der Ansprüche 6 bis 7, c) das Umsetzen von 4-[4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-carbonitril in 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl)amid gemäß Anspruch 8, d) das Umsetzen von 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]amid in 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid oder Salzen davon gemäß einem der Ansprüche 9 bis 10 umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt d) des Anspruchs 16 aa) das Umsetzen von 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]amid in 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-2-[2-(hydraziniminomethyl)pyridin-4-yl]-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]amid durch Umsetzen mit Hydrazin, gefolgt von Umwandeln des Reaktionsprodukts in 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid oder Salzen davon durch Umsetzen mit einem Alkalinitrit, z.B. Natriumnitrit; und bb) das Umsetzen von 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid in 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid oder Salzen davon durch Umsetzen mit Ethylenglycol umfasst, wobei die Abfolge der entsprechenden Umsetzungen der Schritte aa) und bb) gegebenenfalls ausgetauscht werden kann.
Verwendung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI
wobei R¹ C_1-7-Alkyl darstellt; R³ -O-(CR_aR_b)_n-OR⁹ darstellt; R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen; R⁹ Wasserstoff, Aryl, Aryl-C_1-7-alkyl, Heterocyclyl oder einen Rest -C(O)NHR¹⁰ darstellt; R¹⁰ C_1-7-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl darstellt; R_a und R_b Wasserstoff oder C_1-7-Alkyl darstellen; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei der Begriff „Aryl" einen einwertigen carbocylischen, aromatischen Rest bedeutet, welcher gegebenenfalls unabhängig mit Halogen, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_2-7-Alkylendioxy, Carboxy oder Trifluormethyl substituiert ist; der Begriff „Heterocyclyl" mono- oder bicyclische, 5- und 6-gliedrige Heterocyclen mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als das Heteroatom bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei C_1-7-Alkylresten; der Begriff „substituiertes Phenyl" einen Phenylrest bedeutet, welcher unabhängig mit Halogen, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_2-7-Alkylendioxy, Carboxy oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert ist; der Begriff „substituiertes Pyridyl" einen Pyridylrest bedeutet, welcher unabhängig mit Halogen, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_2-7-Alkylendioxy, Carboxy oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert ist.
Verwendung gemäß Anspruch 18 zur Herstellung von 5-Methylpyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
Verwendung gemäß Anspruch 18 zur Herstellung von 5-Isopropylpyridin-2-sulfonsäure-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amid und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
Verbindung der Formel I
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen.
Verbindung der Formel III
wobei R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen; und Hal Halogen darstellt.
Verbindung der Formel IV
wobei R¹ C_1-7-Alkyl darstellt; R⁴ bis R⁸ Wasserstoff, C_1-7-Alkoxy oder Halogen darstellen; und Hal Halogen darstellt.