DE3427797A1 - Cytoprotective effect of prostacyclin derivatives on liver, pancreas gland and kidney - Google Patents
Cytoprotective effect of prostacyclin derivatives on liver, pancreas gland and kidneyInfo
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Description
Zytoprotektive Wirkung von Prostacyclin-Derivaten an Leber , Bauchspeicheldrüse und Niere.Cytoprotective effect of prostacyclin derivatives on the liver , pancreas and kidneys.
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Mittel mit zytoprotektiver Wirkung an Leber, Bauchspeicheldrüse und Niere, das als Wirkstoff Prostacyclinderivate enthält.The present invention "relates to an agent with cytoprotective Effects on the liver, pancreas and kidneys, which contains prostacyclin derivatives as an active ingredient.
Aus EP 11 591 ist bereits die zytoprotektive Wirkung von Carbacyclinderivaten an der Magen- und Darmschleimhaut sowie die myocardiale Zytoprotektion mit Hilfe von Carbacyclinderivaten bekannt.From EP 11 591 the cytoprotective effect of carbacycline derivatives on the gastric and intestinal mucosa as well is already known myocardial cytoprotection with the help of carbacyclin derivatives.
Es wurde nun gefunden, daß Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel IIt has now been found that prostacyclin derivatives of the general formula I
COOR1 (CH2)3 COOR 1 (CH 2 ) 3
(D,(D,
A-W-D-E-R2 AWDER 2
worinwherein
R. Wasserstoff oder Alkyl mit 1-10 C-Atomen, A eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder -CsC-Gruppe, W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylgruppe, wobei die OH-Gruppe <*- oder ß-ständig ist,R. hydrogen or alkyl with 1-10 carbon atoms, A a -CH 2 -CH 2 -, trans-CH = CH- or -CsC- group, W a free hydroxymethyl group or a hydroxymethyl group functionally modified at the hydroxyl group, the OH- Group is <* or ß,
X eine CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom, Z Wasserstoff oder eine Cyano-Gruppe, D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen,X is a CH 2 group or an oxygen atom, Z is hydrogen or a cyano group, D is a straight-chain or branched saturated alkylene group with 1-5 C atoms,
E eine -C^C-Bindung oder eine direkte Bindung, Rp eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen,E is a -C ^ C bond or a direct bond, Rp is a straight or branched chain, saturated alkyl group with 1-7 carbon atoms,
5
R, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und falls R^ die Bedeutung eines Wasserstoffstoms
hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, auch in der Leber, im Pankreas und in
der Niere zytoprotektiν wirken.5
R, a free or functionally modified hydroxyl group, and if R ^ has the meaning of a hydrogen atom, whose salts with physiologically compatible bases mean, also have a cytoprotective effect in the liver, pancreas and kidney.
Als Alkylgruppe R.. sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R^ können gegebenenfalls substituiert sein durch Halogenatome, C1-Cp-Alkoxygruppen, Phenyl oder (Cj-Cp^The alkyl group R .. are straight or branched alkyl groups with 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl. The alkyl groups R ^ can optionally be substituted by halogen atoms, C 1 -Cp-alkoxy groups, phenyl or (Cj-Cp ^
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diethylamin, Kethoxy, Äthoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R1 sind solche rcit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaninopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.Examples of substituents are fluorine, chlorine or bromine, phenyl, dimethylamine, diethylamine, kethoxy, ethoxy. Preferred alkyl groups R 1 are those with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, dimethylaninopropyl, isobutyl, butyl.
Die Hydroxygruppen R7 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W oC-ständig sind, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, cL-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acyclreste kommen beispielsweise in Frage: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.The hydroxyl groups R 7 and in W can be functionally modified, for example by etherification or esterification, the free or modified hydroxyl groups in W being oC, with free hydroxyl groups being preferred. The radicals known to the person skilled in the art are suitable as ether and acyl radicals. Easily cleavable ether residues such as the tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, cL-ethoxyethyl, trimethylsilyl, dimethyl-tert-butylsilyl and tribenzyl-silyl radicals are preferred. Examples of possible acyclic radicals are: acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl.
Als Alkylgruppe R2 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte Alkylreste mit 1-7 C-Atomen in Frage. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Isobutyl, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl.As the alkyl group R 2 , straight- and branched-chain, saturated alkyl radicals with 1-7 carbon atoms are possible. Examples include methyl, ethyl, propyl, butyl and isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and heptyl.
Als Alkylengruppe D kommen geraäkettige oder verzweigtkettige, gesättigte mit bis zu 5 C-Atomen in Betracht. Beispielsweise genannt seien !-"ethylen, Äthylen, 1.2- ropylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Kethyl-tetramethylen, 1-Methyl-trimethylen.The alkylene group D is straight-chain or branched-chain, saturated with up to 5 carbon atoms. Examples include! - "ethylene, ethylene, 1.2-propylene, Ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1-methyl-tetramethylene, 1-methyl-trimethylene.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R1=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind·. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Kethylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.For salt formation with the free acids (R 1 = H), inorganic and organic bases are suitable, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts. Examples include: alkali hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird detailliert in EP 2234 und EP 11591 beschrieben.The preparation of the compounds of the formula I is described in detail in EP 2234 and EP 11591.
In EP 11591 werden für die Carbacyclinderivate der Formel I folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben: Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion; Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleichEP 11591 describes the following pharmacological properties for the carbacycline derivatives of the formula I: lowering of peripheral arterial and coronary vascular resistance, inhibition of platelet aggregation and dissolution of platelet thrombi, myocardial cytoprotection; Lowering the systemic blood pressure without at the same time
Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaien vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, be-Decrease stroke volume and coronary blood flow; Treatment of stroke, prophylaxis and therapy of coronary heart disease, coronary thrombosis, myocardial infarction, peripheral artery disease, arteriosclerosis and thrombosis, therapy of shock, inhibition of bronchoconstriction, inhibition of gastric acid secretion and cytoprotection of the gastric and Intestinal mucosa; antiallergic properties, lowering pulmonary vascular resistance and pulmonary blood pressure, Promotion of kidney blood flow, use in place of heparin or as an adjuvant in dialysis or Hemofiltration, preservation of blood plasma reserves, loading
sonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation.but of blood platelet reserves, inhibition of labor pains, treatment of pregnancy toxicosis, increase in cerebral blood flow and antiproliferation.
Ede Zytoprotektion der Leber, des Pankreas und der Niere wird nicht beschrieben und steht auch in keinem direkten Zusammenhang mit den in EP 11591 beschriebenen Zytoprotektionen.Ede cytoprotection of the liver, pancreas and kidney will not described and is not directly related with the cytoprotections described in EP 11591.
Die bisher übliche medikamentöse Therapie der akuten Pankreatitis basiert auf der Anwendung von Enzyminhibitoren wie Aprotinin, welches durch Inaktivierung von Kallikrein, das aus dem zerstörten Pankreasgewebe freigesetzt wird, die Bildung von Kininen und damit eine schwere Schocksymptomatik verhindern soll. Aprotinin soll außerdem die Bauchspeicheldrüse vor der Selbstverdauung durch rückgestautes Trypsin schützen. In neuerer Zeit sind verschiedene Hormone wie Somatostatin, Glucagon oder Calcitonin unter der Vorstellung einer Hemmung sekretorischer Prozesse therapeutisch bei der Pankreatitis eingesetzt worden.The drug therapy used to date for acute pancreatitis is based on the use of enzyme inhibitors like aprotinin, which by inactivating kallikrein, which is released from the destroyed pancreatic tissue, the formation of kinins and thus severe shock symptoms should prevent. Aprotinin is also said to prevent the pancreas from digesting itself by backlogging it Protect trypsin. In recent times various hormones such as somatostatin, glucagon or calcitonin are taking the idea of an inhibition of secretory processes has been used therapeutically in pancreatitis.
Beide Therapieformen besitzen zwar nachweisbare Wirkungen z.B. hemmen sie den pathologischen Übertritt von Amylase in das Blut -, sie haben aber letztlich nicht die Mortalität schwerer Krankheitsverläufe reduzieren können.Both forms of therapy have demonstrable effects, e.g. they inhibit the pathological transfer of amylase into the blood - but ultimately they have not been able to reduce the mortality of serious disease courses.
Völlig überraschend und nach ihrem bisher bekannten Wirkprofil unerwartet hat sich nun bei Untersuchungen an einem für die menschliche Pankreatitis als relevant erachteten Tiermodell ergeben, daß die Prostacyclinderivate der Formel I einen Schutzeffekt aufweisen. Man beobachtet eine Abnahme der Amylasekonzentrationen im Serum, das morphologische Bild der geschädigten Bauchspeicheldrüse normalisiert sich, die Ansammlung von Flüssigkeit in der Bauchhöhle (Ascites) als Folge der Pankreatitis geht deutlich zurück, und die Abheilung geht im allgemeinen schneller voran.Completely surprising and unexpected according to its previously known profile of action has now been investigated on one animal model considered relevant for human pancreatitis show that the prostacycline derivatives of the formula I have a protective effect. A morphological decrease in the amylase concentration in the serum is observed The picture of the damaged pancreas normalizes, the accumulation of fluid in the abdominal cavity (ascites) as a result of pancreatitis it regresses markedly and healing is generally faster.
Auch in der Leber und in der Niere wirken die Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I überraschend zytoprotektiv. Für die Leber konnte ein derartiger Effekt mit Prostacyclinderivaten der Formel I in unerwartet niedriger Dosis an einer Zellkultur von Leberzellen gegenüber einer Schädigung durch Tetrachlorkohlenstoff gezeigt werden. Für die Niere ließ sich der cytoprotektive Effekt als Schutzwirkung gegenüber der induktion von Papillennekrosen durch nichtsteroidale Entzündungshemmstoffe nachweisen.Prostacyclin derivatives also act in the liver and kidneys of general formula I surprisingly cytoprotective. Prostacyclin derivatives could have such an effect on the liver of the formula I in an unexpectedly low dose on a cell culture of liver cells against damage shown by carbon tetrachloride. For the kidneys, the cytoprotective effect could be used as a protective effect against the induction of papillary necrosis by non-steroidal anti-inflammatory agents.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500/jg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.The dose of the compounds is 1-1500 / jg / kg / day when on administered to human patients. The unit dose for the pharmaceutically acceptable carrier is 0.01-100 mg.
Die Dosierung einer i.v.-Verabreichung als Dauerinfusion in üblichen wässrigen Lösungsmitteln, z.B. 0,9$iger NaCl-Lösung, erfolgt vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 ng/kg/min und 0,1 μ g/kg/min.The dosage of an iv administration as a continuous infusion in conventional aqueous solvents, for example 0.9% NaCl solution, is preferably carried out in dosages between 0.1 ng / kg / min and 0.1 μg / kg / min.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.The invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the general formula I and more commonly Auxiliary and carrier materials.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Cytoprotektiva dienen.The active ingredients according to the invention should be used in conjunction with the auxiliaries known and customary in galenicals e.g. serve to produce cytoprotectants.
Die experimentelle Pankreatitis wird durch eine Uberstimulation der Bauchspeicheldrüse mit einem Peptid, Caerulein, ausgelöst, das in seiner Wirkung dem für die Steuerung der exokrinen Pankreassekretion verantwortlichen Hormon Cholecystokinin äquivalent ist (Virchows Arch A 382:31-47, 1979 und Cell Tis. Res. 194:447-462, 1978). Während durch i.v.-Zufuhr einer niedrigen Dosis von Caerulein (z.B. 0,5 jUg/kg/min) die Sekretion von Pankreassaft wie nach Einnahme von Nahrung stimuliert wird, wobei die Aktivität aller hieran "beteiligten Schritte von der Proteinsynthese in den Pankreaszellen über den intracellulären Transport der gebildeten Enzyme bis hin zu ihrer apikalen Sekretion in die an das Pankreas-Gangsystem angeschlossenen Lumina der Bauchspeicheldrüsenläppchen (Acini) zunimmt, treten bei Verabreichung höherer Dosen (5jng/kg/min) pathologische Veränderungen auf. Die Pankreassekretion nimmt drastisch ab, das Organ schwillt durch Wassereinlagerungen zwischen den Zellen(interstitielles Ödem) an, die gebildeten Enzyme v/erden nicht mehr in das Gangsystem, sondern zur Seite hin in den interstitiellen Raum abgegeben, oder sammeln sich in großen Hohlräumen (Vakuolen) in den Zellen selbst an (Dig.Dis.Sei. 27:993-1002,1982). Zugleich nimmt die Aktivität zeilauflösender (=lysosomaler) Enzyme im Gewebe zu (Dig.Dis.Sei.28:923,1983), es kommt zum Auftreten von Ascites, und die Amylaseaktivität im Blut steigt an. Nach Induktion der Pankreatitis finden sich Fettnekrosen im Pankreas und eine ausgeprägte zelluläre Entzündungsreaktion. Diese Symptomatik entspricht vollständig in allen Details dem Bild der akuten Pankreatitis des Menschen.The experimental pancreatitis is caused by overstimulation the pancreas with a peptide, caerulein, triggered, which in its effect is responsible for the control the exocrine pancreatic secretion responsible hormone cholecystokinin is equivalent (Virchows Arch A 382: 31-47, 1979 and Cell Tis. Res. 194: 447-462, 1978). While IV administration of a low dose of caerulein (e.g. 0.5 jUg / kg / min) the secretion of pancreatic juice as after ingestion is stimulated by food, with the activity of all steps involved in this, from protein synthesis in the Pancreatic cells via the intracellular transport of the enzymes formed up to their apical secretion into the Lumina of the pancreatic lobules (acini) connected to the pancreatic duct system increase, occur Administration of higher doses (5jng / kg / min) pathological Changes on. The pancreatic secretion decreases drastically, the organ swells due to water retention the cells (interstitial edema), the enzymes formed v / are no longer released into the duct system, but to the side into the interstitial space, or collect in large cavities (vacuoles) in the cells themselves (Dig.Dis.Sei. 27: 993-1002,1982). At the same time, the activity increases cell-resolving (= lysosomal) enzymes in the tissue (Dig.Dis.Sei.28: 923,1983), ascites occur, and the amylase activity in the blood increases. After induction of pancreatitis, fat necrosis is found in the pancreas and a pronounced cellular inflammatory response. These symptoms correspond completely in all details the picture of acute pancreatitis in humans.
Der SchützeFfekt der Prostacycline der Formel I läßt sich anhand zweier ausgewählte Verbindungen, Iloprost und Nileprost ,The protective effect of the prostacyclins of the formula I can be using two selected compounds, iloprost and nileprost,
COOHCOOH
OHOH
OHOH
OHOH
OHOH
IloprostIloprost
NileprostNileprost
sehr gut demonstrieren, indem man diese Verbindungen für eine bestimmte Zeit Ratten in Dosen von 0,1 oder 0,5 μ g/kg/min intravenös infundiert und eine i.v.-Dauer infusion von Caerulein in einer stark Pankreatitis-induzierenden Dosis (5 μ g/kg/h) anschließt. Aus der Tabelle 1 gehen die Ergebnisse dieses Versuches hervor, bei dem die Amylaseaktivität im Serum gemessen und in der Dimension Einheiten/ Liter (U/l) angegeben, sowie die Vakuolisierung der Zellen des exokrinen Pankreas, das Auftreten von Ascites und die Vergrößerung der Bauchspeicheldrüse durch ein interstitielles Ödem durch einen Score bewertet wurde.demonstrate very well by giving these compounds to rats for a period of time at doses of 0.1 or 0.5 μg / kg / min infused intravenously and a continuous i.v. infusion of caerulein in a strong pancreatitis-inducing dose (5 μg / kg / h). From Table 1 go the Results of this experiment, in which the amylase activity was measured in the serum and expressed in the dimension units / Liter (U / l) indicated, as well as the vacuolization of the cells of the exocrine pancreas, the appearance of ascites and the enlargement of the pancreas by an interstitial Edema was assessed by a score.
Durch i.v.-Infusion wurde sowohl im Fall von Iloprost als auch von Nileprost die Serumamylase auf die Hälfte des unter Caerulein erhöhten Niveaus gesenkt und das Auftreten von Ascites völlig verhindert. Iloprost bewirkte auch eine drastische Reduktion von Vakuolisierung und Ödembildung. Auch Nileprost zeigte diesen Effekt, er war allerdings zum Teil nicht ganz so stark ausgeprägt.IV infusion reduced the serum amylase to half that of the lower in both iloprost and nileprost Lowers elevated levels of caerulein and completely prevents the occurrence of ascites. Iloprost did one too drastic reduction of vacuolation and edema formation. Nileprost also showed this effect, but it was for Part not quite as pronounced.
Wirkung der Prostacycline Iloprost und Nileprost auf die Induktion einer durch i.v.-Infusion von Caerulein induzierten Pankreatitis bei der Rat^fceEffect of the prostacyclines iloprost and nileprost on the induction of an intravenous infusion of caerulein Pancreatitis at the Council ^ fce
Behandlungtreatment
Dosisdose
χ· α -j. \/ ι ι Serumamylase η Odem Ascites Vakuolen /manχ · α -j. \ / ι ι serum amylase η Odem ascites vacuoles / man
2. Caerulein1.
2. Caerulein
2. Caerulein
1. Iloprost
2. Caerulein1. Iloprost
2. Caerulein
1. Iloprost
2. Caerulein
(3h)
(3h)
(3h)(3h)
(3h)
(3h)
(3h)
5 pq/kq/h
0,5 μ9/Ι<9/ΐηίΓ
5 \iq/kq/h 0 f 1 \ iq / kq / [nxr
5 pq / kq / h
0.5 μ9 / Ι <9 / ΐηίΓ
5 \ iq / kq / h
1 6 + 1 8 +
1 6 +
++
+
48,2+18,237.4 + 16.5
48.2 + 18.2
2. Caerulein
1. Nileprost
2. Caerulein1. Nileprost
2. Caerulein
1. Nileprost
2. Caerulein
(3h)
(3h)
(3h)(3h)
(3h)
(3h)
(3h)
5 μςΑα,/η.
0,5 μςΑς/πύΓ
5 \iq/kq/\\ 0.1 μ9 / Ι <9 / ππ.Γ
5 μςΑα, / η.
0.5 μςΑς / πύΓ
5 \ iq / kq / \\
1O++-6 ++
1 O ++ -
+++
++
57,8+9,248.4 + 16.3
57.8 + 9.2
+ leichte "
++ mittelgradige "
+++ schwere "not a pathological one
+ light "
++ moderate "
+++ heavy "
11
IT
Ilchange
11
IT
Il
Die Reduktion der Caerulein-induzierten Vakuoli sierung durch ProatacycLinderivate der Formel I geht aus den nachstehenden Abbildungen hervor, die je einen histologischen Schnitt der Bauchspeicheldrüse einer nur mit Caerulein (5 ug/kg/h) oder zunächst mit Iloprost (0,1 jug/kg/min) und anschließend riit Caerulein (5 u g/kg/h) behandelten Ratte zeigen.The reduction of the caerulein-induced vacuolization by ProatacycLin derivatives of the formula I can be seen from the following figures, each of which shows a histological section of the pancreas one only with caerulein (5 u g / kg / h) or initially with iloprost (0.1 jug / kg / min) and then riit caerulein (5 u g / kg / h) treated rats show.
Abbildung 1:Illustration 1:
Eistologischer Schnitt der Bauchspeicheldrüse einer mitEistological section of the pancreas one with
0 μ g/kg/h Caerulein 3 h lang behandelten Ratte 0 μg / kg / h caerulein treated rat for 3 h
Abbildung 2:Figure 2:
Fistologischer Schnitt der Bauchspeicheldrüse einer zunächst mit 0,1 ρ g/kg/min Caerulein 3 h lang und dann mit 5 g/kg/h Iloprosx 3 h lang behandelten RatteFistological section of a pancreas Rat treated first with 0.1 ρ g / kg / min Caerulein for 3 h and then with 5 g / kg / h Iloprosx for 3 h
Zur Prüfung der cytroprotektiven Wirkung der neuen Prostacyclinderivate an Leberzellen wurden isoliert kultivierte Leberzellen der Ratte benutzt, die zur Erzeugung einer definierten Zellschädigung mit Tetrachlorkohlenstoff (CClJ vergiftet wurden. Zur Feststellung der Zellschädigung wurden drei verschiedene Parameter herangezogen: 1. Beurteilung der Zellmorphologie in Lichtmikroskop; 2. Aufnahme des Farbstoffes Trypanblau, einer Substanz, die sich in abgestorbenen Zellen selektiv anreichert; 3· Freisetzung cytoplas· matischer Enzyme in das umgebende Medium infolge Zerstörung der Zellmembran; gemessen wurde die Aktivität der Lactat-Dehydrogenase (LDH).To test the cytroprotective effect of the new prostacycline derivatives Liver cells of the rat cultured in isolation on liver cells were used to generate a defined Cell damage with carbon tetrachloride (CClJ were poisoned. Three different parameters were used to determine the cell damage: 1. Assessment cell morphology in light microscope; 2. Recording of the Trypan blue dye, a substance found in dead Selectively enriches cells; 3 Release of cytoplasmic enzymes into the surrounding medium as a result of destruction the cell membrane; the activity of lactate dehydrogenase was measured (LDH).
Zellkultur: Eine Woche vor der Zellpräparation wurden die
Versuchstiere (Ratten, + , 1^10 - 1 6 0 g) mit Phenobarb i ta 1
(50 mg/kg/Tag) behandelt. Die Leberzellen (Hepatocyten)
wurden durch Perfusion mit Kollagenase in Anlehnung an die Methode von Seglen (Methods in Cell Biology 13,29,1976)
isoliert und in Kollage η-beschichteteη Plastikschalen in
WiIliams
ausgesät. Cell culture: One week before cell preparation, the test animals (rats, +, 1 ^ 10-1 6 0 g) were treated with phenobarbital 1 (50 mg / kg / day). The liver cells (hepatocytes) were isolated by perfusion with collagenase based on the method of Seglen (Methods in Cell Biology 13, 29, 1976) and η-coated η plastic dishes in collage in WiIliams
sown.
if 2if 2
Williams Medium E in einer Dichte von 5 χ 10 Zelleη/cmWilliams Medium E at a density of 5 χ 10 cells η / cm
Versuchsschema: Nach 12minütiger Anheftungszeit wurden die Kulturen gewaschen, um tote Zellen zu entfernen. CCl. Experimental scheme: After an attachment time of 12 minutes, the cultures were washed to remove dead cells. CCl.
(0 . 1 2 bzw.0.35μ1/ml) wurde in alkoholischer Lösung ins Medium gegeben. Die zu prüfende Verbindung der Formel I wurde in den auf den Legenden zu den folgenden Abbildungen 3-5 angegebenen Konzentrationen zugesetzt.(0.12 or 0.35μ1 / ml) was added to the medium in alcoholic solution given. The compound of formula I to be tested was shown in the legends to the following Figures 3-5 specified concentrations added.
Zur Ermittlung der Trypanblau-Aufnahme wurde Trypanblau (Endkonzentration 0.02%) dem Medium zugesetzt. Die Zahl der blaugefärbten Zellen wurde durch Auszählung von 1200 - 1500To determine the trypan blue uptake, trypan blue (final concentration 0.02%) was added to the medium. The number of cells stained blue was determined by counting from 1200-1500
Hepatocyten pro Kultur bestimmt und in Prozent der insgesamt gezählten Zellen ausgedrückt ("Trypanblau-Index"). Zur Bestimmung der Lactat-Dehydrogenase (LDH)-Freisetzung wurde bei Versuchsende dem Medium ein Aliquot entnommen. Anschließend wurde die Membran der noch intakten Zellen durch Triton-Zusatz (Endkonzentration 1 %) zerstört, um die insgesamt in der Kultur vorhandene LDH-Aktivität zu ermitteln. Die vor Triton-Zugabe gemessene LDH-Aktivität wurde in Prozent der Gesamt-LDH-Aktivität der Kultur ausgedrückt. Die Messung der LDH-Aktivität erfolgte nach Bergmeyer (Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinheim, 1970).Hepatocytes determined per culture and expressed as a percentage of the total number of cells counted ("trypan blue index"). To determine the lactate dehydrogenase (LDH) release , an aliquot was taken from the medium at the end of the experiment. The membrane of the still intact cells was then destroyed by adding Triton (final concentration 1%) in order to determine the total LDH activity present in the culture. The LDH activity measured before the addition of Triton was expressed as a percentage of the total LDH activity of the culture. The measurement of the LDH activity was carried out according to Bergmeyer (methods of enzymatic analysis, Verlag Chemie, Weinheim, 1970).
Die cytoprotektive Wirkung der- Verbindungen der Formel I in der Leber wurde am Beispiel von Iloprost nachgewiesen.The cytoprotective effect of the compounds of the formula I in the liver was demonstrated using the example of iloprost.
2 a) Morphologie der Zellen 2 a) Cell morphology
Bei lichtmikroskopischer Betrachtung zeigten die kultivierten Zellen die für Hepatocyten typische balkenförmige Anordnung, ein relativ homogenes Cytoplasma und deutlich sichtbare, gut erhaltene Zellmembranen (Abb. 3a) Nach CCl.-Vergiftung erschienen viele Hepatocyten granuliert; die Membran der Zellen wies zahlreiche Ausstülpungen in wechselnder Form auf (Abb.3 b,c). Bei einigen Zellen war die Membran nicht mehr zu erkennen, andere Zellen waren in verschiedene Teile zerfallen (Abb.3c, Pfeile). Wurde dem Medium zugleich mit dem CCl^. Iloprost zugesetzt, so blieben die beschriebenen Vergiftungserscheinungen praktisch vollständig aus (Abb. 3 d,e), so daß die Zellen kaum von denen in unbehandelten Kulturen unterschieden werden konnten.When viewed under a light microscope, the cultivated showed Cells have the bar-shaped arrangement typical of hepatocytes, a relatively homogeneous cytoplasm and clearly visible, well-preserved cell membranes (Fig. 3a) After CCI poisoning, many hepatocytes appeared granulated; the membrane of the cells showed numerous protuberances in varying shapes (Fig. 3 b, c). With some Cells, the membrane was no longer recognizable, other cells had disintegrated into different parts (Fig.3c, Arrows). Was the medium at the same time with the CCl ^. If iloprost was added, the symptoms of poisoning described remained practically completely out (Fig. 3 d, e), so that the cells hardly differ from those in untreated cultures could be distinguished.
2 b ) T r y ρ a η b 1 a u - A u f η a h m e 2 b) T ry ρ a η b 1 au - A η a hme
Um die Zahl der nach CCl -Einwirkung absterbenden Zellen zu bestimmen, wurde der Anteil der Trypanblau aufnehmenden Zellen ermittelt. Abbildung 4 zeigt das EJrgebnis eines repräsentativen Experiments. Der Zusatz von CCl. bewirkt etwa 8fache Steigerung des Trypanblciu-Index, dieser Anstieg ist durch Zusatz von Iloprost weitgehend zu verhindern.The number of cells dying after exposure to CCl To determine the proportion of cells absorbing trypan blue was determined. Figure 4 shows the result of a representative experiment. The addition by CCl. causes about 8-fold increase in the Trypanblciu index, this increase is due to the addition of iloprost largely to prevent.
2 c) Lactat-Dehydrogenase (LDH)-Freisetzung 2 c) Lactate dehydrogenase (LDH) release
Behandlung der- Kulturen mit CCl^ bewirkt annähernd eine Verdoppelung der LDH-Aktivitat im Medium (Abb. 5a), was auf eine Zerstörung der Zellmembranen schließen läßt. Dieser Anstieg wurde durch Iloprost-Konzentrationen von 0.005 bis 0.02 ng/ml fast vollständig unterdrückt, 0.05 und 0.1 ng/ml verhinderten den Anstieg teilweise. Auch bei Zusatz von Iloprost zu nicht mit CCl, vergifteten Zeilkulturen war eine deutliche Absenkung der ins Medium freigesetzten LDH-Aktivität zu erkennen (Abb. 5b). Offenbar treten Membranschäden in den kultivierten Zellen auch ohne CCl.-Zusatz auf; sie lassen sich ebenfalls durch Iloprost abschwächen. Demnach ist die Schutzwirkung des Iloprost nicht auf die Folgen der CCl.-Vergiftung beschränkt.Treatment of the cultures with CCl ^ causes almost a doubling of the LDH activity in the medium (Fig. 5a), which suggests a destruction of the cell membranes. This increase was almost completely suppressed by iloprost concentrations of 0.005 to 0.02 ng / ml, 0.05 and 0.1 ng / ml partially prevented the increase. Even when iloprost was added to cell cultures not poisoned with CCl, a clear reduction in the LDH activity released into the medium was evident (FIG. 5b). Apparently, membrane damage occurs in the cultivated cells even without the addition of CCI; they can also be weakened by iloprost. Accordingly, the protective effect of the iloprost is not limited to the consequences of CCl. Poisoning.
2d) Aus diesen Beobachtungen ergibt sich, daß Iloprost an Leberzellen cytoprotektive Wirkung besitzt. Diese Schlußfolgerung stützt sich auf die Erfassung von drei unabhängigen Parametern :2d) From these observations it follows that iloprost on liver cells Has cytoprotective effect. This conclusion is based on the detection of three independent ones Parameters:
Erhaltung der Zellmorphologie, d.h. Ausbleiben von mikroskopisch sichtbaren Schaden der Zellmembran, Verhinderung von Zelltod, gemessen mittels Trypanblau-Index, undPreservation of the cell morphology, i.e. the absence of microscopically visible damage to the cell membrane, Prevention of cell death, measured by means of the trypan blue index, and
Verhinderung der Freisetzung von Zellplasmabestandteilen ins umgebende Medium, gemessen an der Freisetzung von Lactat-Dehydrogenase.Prevention of the release of cell plasma components into the surrounding medium, measured by the release of lactate dehydrogenase.
Die cytoprotektiv wirksamen Dosen liegen im Bereich von 0.005 - 0.2 ng/ml.The cytoprotectively effective doses are in the range of 0.005 - 0.2 ng / ml.
■<r ο■ <r ο
I1.- ^ ij^: ·. j, ,^gJj4 vsr * ■ % «νI 1 .- ^ ij ^: ·. j,, ^ gJj 4 vsr * ■% «ν
1-Θ-&1-Θ- &
Abb.3 : Morphologie von kultivierten Hepatocyten (a): Kontroll-Kultur; (b,c): 1.5 Stunden nach Zugabe von CCl. (0.12 μΐ/ml); Fig.3: Morphology of cultivated hepatocytes (a): control culture; (b, c): 1.5 hours after adding CCl. (0.12 µΐ / ml);
(d,e): 1.5 Stunden nach Zugabe von CCl. (0.12 μΐ/tnl), gleichzeitig mit CCl. wurde Iloprost (0.2 ng/ml) in wässriger Lösung zugegeben. Phasenkontrast-Aufnahmen, 66 χ(d, e): 1.5 hours after adding CCl. (0.12 μΐ / tnl), simultaneously with CCl. Iloprost (0.2 ng / ml) in aqueous solution was added. Phase contrast recordings, 66 χ
Trypanblau-Index 12 -Trypan blue index 12 -
10 8 —10 8 -
Kontrolle CClControl CCl
CClCCl
IloprostIloprost
Abb. 4: Trypanblau-Index Fig. 4: Trypan blue index
Der Trypanblau-Indexwurde 1.5 StundenThe trypan blue index became 1.5 hours
nach Zugabe von CCl. bzw. Zusatz von CCl^ plus Iloprost bestimmt. Versuchsbedingungen wie in Abb. 3.after adding CCl. or addition of CCl ^ plus iloprost certainly. Test conditions as in Fig. 3.
LDH-AktivitätLDH activity
70 60 70 60
50 _50 _
20·20 ·
rhrh
0 O0 O
illill
0,002 0,0050^01 0.02 0.05 0.10.002 0.0050 ^ 01 0.02 0.05 0.1
20 Iloprost [ng/ml]20 iloprost [ng / ml]
Legende; s, SeiteLegend; s, page
% LDH-Aktivität 50 —,% LDH activity 50 -,
30 -30 -
10 _10 _
rflrfl
ODOD
coco
■h■ h
0 .00020 .0002
0.0020.002
0.020.02
0 .20 .2
20 Il ο ρ r c^s t - /ng /ml/20 Il ο ρ r c ^ s t - / ng / ml /
Abb.5 : Lactat-Dehydrogenase (LDH)-Aktivität im Medium Fig.5: Lactate dehydrogenase (LDH) activity in the medium
(a): Effekt von Iloprost auf LDH-Freisetzung nach CCl.-Zusatz (0.35 μΐ /ml) Iloprost wurde 20 Minuten vor CCl^-Intoxikation in wässriger Lösung zugegeben. Statistischer Vergleich: es wurden Iloprost behandelte Kulturen mit den CCl^-vergifteten Kulturen verglichen.(a): Effect of iloprost on LDH release after addition of CCl. (0.35 μΐ / ml) Iloprost was added in aqueous solution 20 minutes before CCl ^ intoxication. Statistical Comparison: Iloprost-treated cultures were compared with the CCl ^ -poisoned ones Cultures compared.
(b): Effekt von Iloprost auf LDH-Freisetzung in Kontroll-Kulturen.Statistischer Vergleich: es wurden Iloprost behandelte Kulturen mit unbehandelten Kulturen verglichen.(b): Effect of iloprost on LDH release in control cultures. Statistical comparison: Iloprost treated cultures were compared with untreated cultures.
Es sind Mittelwert und Standardabweichung von jeweils 2-3 Kulturen angegeben, die Signifikanz der Differenzen wurde nach Students t-Test analysiert.The mean value and standard deviation of 2-3 cultures each are given The significance of the differences was analyzed according to Students t-test.
*P <0,5; **p< 0, 1 ! * P <0.5; ** p <0, 1 !
_ L-o-iri γγλ a. r.r.ι . cn ^ς ul/ml)_ Loi ri γγλ a. rr ι. cn ^ ς ul / ml)
Galenische ZubereitungGalenic preparation
0,5 mg 5- {(E) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7-Hydroxy-6-/"(E)-(4RS)-3&-hydroxy-4-methyl--oct--1--en-6-inyl7--bicyclo
["3.3. oJoctan-3-ylidenr -pentansäure
1,212 mg Tromethanol-Puffer
ad pH 8,3 0,1 η Salzsäure5- {(E) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6 - / "(E) - (4RS) -3 & -hydroxy-4-methyl-oct-1, 0.5 mg - en-6-ynyl7-bicyclo ["3.3. oJoctan-3-ylidenr -pentanoic acid 1.212 mg tromethanol buffer
ad pH 8.3 0.1 η hydrochloric acid
8,9 mg NaCl 0,01 ml 96?4iges Äthanol ad 1,0 ml für Injektionszwecke8.9 mg NaCl 0.01 ml 96% ethanol to 1.0 ml for injections
Claims (6)
R^ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydröxygruppe, und falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basengroup with 1-7 C-atoms,
R ^ is a free or functionally modified hydroxy group, and if R 1 has the meaning of a hydrogen atom, its salts with physiologically acceptable bases
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