DE3306123A1 - Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
- Publication number
- DE3306123A1 DE3306123A1 DE19833306123 DE3306123A DE3306123A1 DE 3306123 A1 DE3306123 A1 DE 3306123A1 DE 19833306123 DE19833306123 DE 19833306123 DE 3306123 A DE3306123 A DE 3306123A DE 3306123 A1 DE3306123 A1 DE 3306123A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- tetrahydropyran
- yloxy
- ether
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGCJPANHGTPQU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC(CO)(CO)CO Chemical compound CCN(CC)CC(CO)(CO)CO WZGCJPANHGTPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical class O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Description
Beschreibung:
Die vorliegende Erfindung betrifft (5E)-13,Ik,18,18,19,19-Hexadehydro
^-oxa-öa-carba-prostaglandin-I -derivate,
deren physiologisch verträglichen Salze,Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre pharmazeutische Anwendung.
In der deutschen Offenlegungsschrift 30^8 906.6 werden
Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel
CH
I 2
CH
A-W-D-E-Rz1
beansprucht, in der
R den Rest OR , wobei R3 Wasserstoff» Alkyl, Cycloalkyl,
Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR mit R in der Bedeutung eines Säurerestes
oder Wasserstoffatoms,
A eine -CH0-CH-, trans-CH=CH- oder C=C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
-C- Gruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein
OH
kann,
kann,
D eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls
durch Fluoratome substituiert sein kann,
E eine -C=C-Bindung oder eine -CR,-=CR -Gruppe darstellt
wobei R^ und R„ sich unterscheiden und ein Wasserstof
ο 7
atom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten,
R/j eine Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine gegebenenfalls
substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe,
R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
und falls R die Bedeutung eines Wasserstoff atoms hat, deren Salze mit physiologisch
verträglichen Basen bedeuten.
Die Verbindungen besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen
und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben,
myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks, ohne zugleich Schlagvolumen und koronare
Durchblutung zu senken, Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe
und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen,
Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion,
Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären
Widerstandes und des pulmonaren Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder
als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung
von Blutplasmakonscrven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung
von Sclvwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen
Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga
antiproüferative Eigenschaften.
Unter den in der DE-OS 30^8906.6 beanspruchten Verbindungen
zeigten die ( 5E) -13 , I**, l8 , l8 ,19 ,19-Hexadehydro-3-oxa-6acarba-prostaglandin-Ig-Verbindungen
als blutdrucksenkende Mittel und Thrombozytenaggregationsheramende Mittel derartig
herausragende Eigenschaften, daß damit die Dosierung weiter herabgesetzt werden kann, wodurch auch unerwünschte Nebenwirkungen
noch starker zurückgedrängt werden. Die (5E)-13,l^,l8,l8,19,19rHexadehydro-3-oxa-öa-carba-prostaglandin-I-Verbindungen
sind in der DE-OS 30^8906.6 nicht namentlieh beschrieben. Verbindungen mit A als -C=C-Gruppe werden
gegenüber den anderen Verbindungen, in denen A eine -CH-CH- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet, nicht herausgestellt.
Die Nomemklatur der Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J.Org.Chem. kk, 2280^1979^7).
(5E)-öa-Carba-prostaglandin-Ip hat danach folgende
Strukturformel:
COOH
OH 0H
Die Erfindung betrifft somit ( 5E)-13 , l'* , l8 , l8 , 19 , 19-Hexade
hydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I„-Derivate der allgemeinen
Formel I
COOH
(D,
Λ 1^ Λ
C C C=C-R_
worin
R , R2, R1 Rr ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1-5 C-Atomen,
R_ eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen
Basen.
Als Alkylgruppen R1 R0, R1 R., R kommen gerad- und
verzwexgtkettige Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen in Betracht wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl,
Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Pentyl. Bevorzugte Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, insbesondere
Methyl und Äthyl.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch
verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise genannt seien Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid,
Erdalkalihydroxid wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Athanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucatnin,
Morpholin, Tris-(hydroxymethyl) -triethylamin usw.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostacyclinderivate der allgemeinen
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
OH
OTHP °THP
worin R1, R_, R_, Ri1 R_, die oben angegebenen Bedeutungen
J- ^ J * 5
aufweisen und THP den Tetrahydropyranylrest bedeutet mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,
0
HaI-CH-C^ ( III )i
HaI-CH-C^ ( III )i
0R6
wobei Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und Rg einen Alkylrest
oder Trialkyl-silylrest mit C -C.-Alkylgruppen oder ein Alkalimetall (Na1Li1K) bedeutet, in Gegenwart einer Base verethert
und gegebenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt,Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die
Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III
wird bei Temperaturen von 0 C bis 100 C, vorzugsweise 10 C bis 80 C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
beispielweise Dimethylsulfoxid,Dimethylformamid
, Tetrahydrofuran usw.vorgenommen!. Als Basen kommen
die dem Fachmann für Verätherungen bekannte Basen in Frage, beispielweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Butyl-1
it?"1 ium usw.
Dip Verseifung der Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielweise mit
basischen Katalysatoren.
Die Schutzgruppenabspaltung wird in einer wäßrigen
Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung
einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure,
durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes
organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische
Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und
Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet.
Die Abspaltung wix-d vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 C und 30J C durchgeführt.
Die Carbonsäuren der
allgemeinen Formel I können mit
geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierunj; in Salze überführt werden. Beispielsweise
erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge
Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe
eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel
Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz. Zur Herstellung eines Amjinsalzes wird die PG-Säure in einem
geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische
Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewötinlich in fester Form an oder wird nach
Verdampfen des LösuAgsmittels in üblicher Weise isoliert.
_ 9 —
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt -werden,
indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel IV (DE-OS 23 k5 770)
(IV)
it einem Phosphonat der allgemeinen Formel V
0 0 R1 R_ R0 R,
O Il I <[/2 ^/k
^P-CH-C C C C=C-R
CHO7 *
worin R1, R„, R„, R. und R1- die oben angegebenen Bedeutungen
aufweisen, in Gegenwart eines Deprotonierungamittels,
wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumtert.-butylat
und eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsucciniraid, zu einem Keton der allgemeinen
Formel VI umsetzt und gegebenenfalls anschließend Diastereomere trennt.
(VI)
Nach Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydrid und gegebenenfalls Diaetereomerentrennung, Verseifung der Estergruppe
beispielweise mit Kaliumcarbonat und gegebenenfalls Diastereomerentrennung, Verätherung mit Dihydropyran und
anschließende Abspaltung von Bromwasserstoff mit beispielweise
Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid gelangt man zur Acetylenverbindung der allgemeinen Formel VII
R R, C=C-CH—C—
OTHP
ÖTHP
( VII )
-C=C-R,
Behandlung mit wässriger Essigsäure sowie gegebenenfalls
Diastereomerentrennung und anschließende Verätherung mit Dihydropyran liefert das Keton der allgemeinen Formel VIII
OTHP OTHP
Nach Olefinierungsreaktion mit Phosphonoessigsäuretriä"
thylester oder Phosphonoessigsäuretrimethylester , Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließender
Trennung der Doppelbindungsisomeren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel V
erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Alkylhalogenids (herstellbar aus dem entsprechenden Alkohol
durch Halogenierung) der allgemeinen Formel X.X ,
HaI-C
mit dem aus dem Phosphonat der allgemeinen Formel X erzeugten Dianions,
CH3\? f \ >
NP_CH2 C C-H (χ)
cn o/
| 3 | 3061 | 23 |
| worin I | *1 · R2 | 1 ^o 1 |
| tungen | aufweisen. |
_ 12 .
1 und R die oben angegebenen BedeuEinen
weiteren Zugang zu den Phosphonaten der allgemeinen Formel V besteht in der Umsetzung des Anions von Methylphosphonsäuredimethylester
mit einem Ester der allgemeinen Formel XI
Ο R1 R2 R R^
Il \ / \ / (χι)
R0-C C C
CSC-R^
worin R1, R„, R„, R, und R1. die oben angegebenen Bedeutungen
aufweisen und R/- eine Alkyl gruppe mit 1 - 5
C-Atomen bedeutet, den man aus dem entsprechenden Malonsäureester
durch Alkylierung mit dem Halogenid der allgemeinen Formel ΐχ und anschließender Decarbalkoxylierung
erhalten kann. Der Ester der allgemeinen Formelxi ist
auch aus der Carbonsäure der allgemeinen Formel XII
0 R1 R2
HO-C C- H
HO-C C- H
worin R1 und R„ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen
durch Alkylierung mit dem Halogenid der allgemeinen^ Formel IX und anschließender Veresterung zugänglich.
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur
Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Prostacyclin-Derivate der Formel I wertvolle
pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden
Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im
Vergleich zu P^I zeichnen sie sich durch größere Stabilität
aus. Die hohe Gewebsspezifitat der neuen Prostaglandine
zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z. B. am Meerschweinchenileura oder an
der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der
Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.
Die neuen Carbacyclin-Derivate besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. D. Senkung des
peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und
Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks
ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und
Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen,
Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des
Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung
der Magensäuresekretion , Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und im
Pankreas; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren
Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse
der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven,
besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose,
Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclin-Derivate antiproliferative
Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können
auch in Kombination, z. B. mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen ist 1 - 1 :~OO ug, kg,l\tg, wimui
sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger
beträgt 0,01 - 100 mg.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten
in Dosen von 5, 20 und 100 /ug/kg Körpergewicht zeigen die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende
und langer anhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2,
ohne wie PGE2 Durchfälle oder PGA2 kardiale Arrhythmien
auszulösen.
Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu
PGE- und PGA0 eine stärkere und erheblich länger anhaltende
Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die
orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher
Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit
den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
( 5E) -( 1 6S) -1 3 ,1 4~Didehydro-1 6 , 20-dimethyl-3-oxa-1 ö ,18,19,19-tetradehydro-Ga-carba-prostaglandin
I2
Zu einer Lösung von 0,4 g 2-|(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/Γ
3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,e-diinylj-bicyclo^.3.07octan-3-yliden}-äthan-1-öl
in 12 ml Tetrahydrofuran fügt man 80 mg 55 %ige Natriumhydridsuspension (in Mineralöl) und
kocht 1 Stunde am Rückfluß. Man fügt eine Lösung von 127 mg Bromessigsäure in 4 ml Tetrahydrofuran zu, kocht
18 Stunden am Rückfluß, verdünnt mit Äther und schüttelt viermal mit je 30 ml 5 %iger Natronlauge. Dieser Extrakt
wird mit 10 %iger Schwefelsäure bei 0 C auf pH„ eingestellt
und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 220 mg (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19.19-tetradehydro-Ga-carba-prostaglandin-Ig-i1,15-bis-(tetrahydropyranyläther),
die man zur Abspaltung der Schutzgruppen 18 Stunden mit 15 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran
(65/35/IO) bei 25 °C rührt. Man dampft unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand
an Kieselgel mit Essigester /0,1 - 1 % Essigsäure. Dabei erhält man 1^5 mg der Titelverbindung als farbloses
Öl.
IR (CHCl ): 36OO, 3^00 (breit), 293Ο, 2223, 1730, 16ΟΟ,
1425, 1380/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (iR,5S,6S,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/C4S)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.07octan
Zu einer Suspension von 3i57 g Natriumhydrid
(55 % in Mineralöl) in 3&O ml Dimethoxyäthan
tropft man bei 0 C eine Lösung von 21,9 g 3-Methyl-2-oxo-oct-5-in-phosphonsäuredimethylester
in 1 40 ml Dimethoxyäthan, rührt 1 Stunde bei 0 C und fügt dann 14,56 g fein gepulvertes
N-Bromsuccinimid hinzu. Man rührt 1 Stunde bei 0 C, versetzt mit einer Lösung aus 22,5 g
(1R,5S,6R,7R)- 3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo/3»3«07-octan
in 180 ml Dimethoxyäthan und rührt 4 Stunden bei 0 C. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 1 Äther verdünnt, mit Sole
neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit
Hexan/Ather als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert.
Nach dreimaliger Chromatographie der jeweiligen diastereomeren Mischfraktionen erhält
man als polarere Verbindung 8,1 g (1R,5S,6S,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/r^R)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3«
3»o7-octan und als unpolarere Verbindung 7,4 g der Titelverbindung
als farblose Öle.
IR: 2935, 2878, 1715, 169O, 16OI, 1595, 145O, 127O,
948/cra.
b) (1R,5S,6S,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-6-/3S , 4S) -2-brom-ii-methyl- 3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.07octan
Zu einer Lösung von 7,4t g des nach Beispiel 1 a)
hergestellten Ketons in 1 40 ml Methanol fügt man bei -20 °C portionsweise 3 g Natriumborhydrid und
rührt 30 Minuten bei -20 C. Anschließend verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Das Rohprodukt (15-Epimerengemisch) löst man in
3OO ml Methanol, fügt 2,95 g Kaliumcarbonat zu und rührt 21 Stunden bei 23 C unter Argon.
Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit
Äther/Methylenchlorid (7+3) erhält man zunächst 2,6 g des 15ß-konfigurierten Alkohols sowie als
polarere Komponente 2,1 g des 15<*-konfigurierten
Alkohols (PG-Nomenklatur) als farblose Öle.
Eine Lösung aus 2,1 g des vorstehend hergestellten 15«-Alkohols, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,4 g
Dihydropyran in 50 ml Methylenchlorid rührt man
30 Minuten bei 0 C. Anschließend gießt man auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit
Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach
Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Äther (6+4) 2,6 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR: 2939, 2877, 145Ο, 969, 94« / cm.
IR: 2939, 2877, 145Ο, 969, 94« / cm.
c) ( 1R,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/r3S,ilrS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl7
bicyclo/3.3.07octan-3-on
Eine Lösung von 290 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten
Verbindung in 2,5 nil Dimethylsulfoxid und
1 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 112 mg Kaliumtert.-Butylat
und rührt 2 Stunden bei 2 3 0C. Man
verdünnt mit 10 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 10 ml Äther/Hexan (7+3), wäscht den Extrakt
mit Wasser neutral, trocknet über Sole und dampft im Vakuum ein.
Man rührt den Rückstand 22 Stunden mit 15 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran
(65/35/10), dampft im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und reinigt den
Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Äther eluiert man 150 mg ölige Substanz, die man
in 5 ml Dichlormethan mit 140 mg Dihydropyran und
1 mg p-Toluolsulfonsäure bei 0 C umsetzt. Nach
30 Minuten verdünnt man mit Äther, schüttelt mit 5 %iger Natriumbicarbonatlosung und Sole, trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel
mit Hexan/Äther (I+I) erhält man 185 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR: 2940, 2876, 2216, 1738, 1020, 970 / cm.
IR: 2940, 2876, 2216, 1738, 1020, 970 / cm.
d) 2-[(E)-(IS,5S,6S17R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6
/Γ 3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona
1, o-dii
Zu einer Lösung von 529 mg Phosphonoessigsäuretriäthylester
in 10 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 0C 225 mg Kalium-tert.-butylat, rührt 10 Minuten,
versetzt mit einer Lösung aus 0,6 g des nach Beispiel 1 c) hergestellten Ketons in 6 ml Toluol und
rührt 22 Stunden bei 23 °C. Man verdünnt mit 150 ml
Äther, schüttelt einmal mit Wasser, einmal mit 20 %iger Natronlauge, wäscht mit Wasser neutral,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand filtriert man mit Hexan/Äther
(6+4) über Kieselgel. Dabei erhält man 0,58 g des
ungesättigten Esters als farbloses Öl. IR: 2940, 2870, 2212, 1704, 1655, 970 / cm.
Man fügt 15O mg Lithiumaluminiumhydrid portionsweise
bei 0 C zu einer gerührten Lösung von 57O mg des vorstehend hergestellten Esters in
25 ml Äther und rührt 30 Minuten bei 0 0C. Man zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise
Zugabe von Essigester, fügt 1 ml Wasser zu, rührt 3 Stunden bei 20 0C, filtriert und dampft im
Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält
man als unpolarere Verbindung 140 mg 2-£(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/T3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl7-bicyclo/3-3
«07octan-3-ylidenjäthan-1-ol
und 180 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3620, 345O (breit), 2940, 286O, 2212, 970/cm.
IR: 3620, 345O (breit), 2940, 286O, 2212, 970/cm.
- 20 Beispiel 2
(5E)-( Ιό!*)-! 3, i4-Didehydro-i6,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19
ι 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,6 g 2-i(E)-(iS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/Γ
3S,kR)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl7-bicyclo/3·3«07octan-3-yliden}-äthan-1-öl
0,26 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 36OO, 3^10 (breit), 2930, 2222, 1730, 16OO, 1^25,
1380 /cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird
wie folgt hergestellt:
2 a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-6-/3S1^R) -2-brom-4-methyl-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3·3»07octan
In Analogie zu Beispiel 1 b) erhält man aus 8 g (1R,5S,6S,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/C4bR)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-1-en-6-inyl7-bicyclo/3·3-07octan
(polares 16-Methyldiastereomere aus Beispiel 1 a)) 2,9 g der Titelverbindung als
farbloses Öl.
IR: 29^0, 2878, I45O, 970, 9^8 /cm.
IR: 29^0, 2878, I45O, 970, 9^8 /cm.
b) (1R,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/C3S,4R)-4-methyl-3-(
tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl7-bicyclo/3.3^97°ctan-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 c) erhält man aus 2,8 g der nach Beispiel 2 a) hergestellten Verbindung
1,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970 /cm.
c) 2-i(E)-(iS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/C3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl7-bicyclo/3·3-07octan-3-ylidenj-äthan-1-öl
In Analogie zu Beispiel 1 d) erhält man aus 1,6 g des nach Beispiel 2 b) hergestellten Ketone nach
chromatographischer Isomerentrennung 0,4 g 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/r3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl7-bicyclo/3·3»o7octan-3-yliden}-äthan-I-0I
und als polarere Komponente 0,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 36OO, 3440 (breit), 2942, 2860, 2212, 97O /cm.
IR: 36OO, 3440 (breit), 2942, 2860, 2212, 97O /cm.
(5E)-(I6RS)-13,14-Didehydro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-Ig
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,45 g 2-|_(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/Γ
3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl7-bicyclo/3·3«o7octan-3-ylidenj-äthan-1-öl
0,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 36IO, 3400 (breit), 2932, 2221, I73O, 16OO /cm.
IR: 36IO, 3400 (breit), 2932, 2221, I73O, 16OO /cm.
- P? —
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-/XkRS)^-brom^i-methylO-oxo-oct-i-en-6-inyl7-bicyclo/3.3.07octan
Zu einer Suspension von 1,6*1 g Natriumhydrid in
180 ml Dimethoxyäthan tropft man bei O C eine
Lösung von 10,5 g 3-Methyl-2-oxo-hept-5-inphosphonsäuredimethylester
in 70 ml Dimethoxyäthan, rührt 1 Stunde bei 0 0C und fügt dann 7,4 g fein
gepulvertes N-Bromsuccinimid hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 0 C, versetzt mit einer Lösung
von 11,4 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo/3·3«o7octan
in 90 ml Dimethoxyäthan und rührt 2 Stunden bei 0 C. Das
Reaktionsgemisch gießt man auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht
den organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach
Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Äther (3+2) 8,2 g des ungesättigten
Ketons als farbloses Öl.
IR: 293Ο, 288Ο, 1712, 1688, 1602, 1595, 1^50, 1275,
945 /cm.
b) (iR,5S,6S,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/Γ3S,4RS)^-brom-^-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl7-bicyclo/3·3-07octan
Zu einer Lösung von 5>9 g des nach Beispiel 3 a) hergestellten
Ketons in 140 ml Methanol fügt man bei -40 C portionsweise 2,5 g Natriumborhydrid und rührt
30 Minuten bei -40 C. Anschließend verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum ein. Das Rohprodukt
(15-Epimerengemisch) löst man in 200 ml Methanol,
fügt 2,5 g Kaliumcarbonat zu und rührt 17 Stunden bei 23 °C unter Argon. Anschließend engt man im
Vakuum ein, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und
dampft im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographxe an Kieselgel mit Äther/Methylenchlorid erhält man
zunächst 1,6 g des 15ß-konfigurierten Alkohols sowie als polarere Komponente 2,1 g der Titelverbindung
(pG-Nomenklatur 15a-Hydroxy) als farblose
Öle. Eine Lösung aus 1,6 g des α-Alkohols, 16 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,5 Dihydropyran in 50 ml
Methylenchlorid rührt man 35 Minuten bei 0 C. Anschließend verdünnt man mit Äther, schüttelt
mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und
dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/
Äther (7+3) 2,17 g der Titelverbindung als farbloses 01.
IR: 2940, 287O, 1^50, 1120, 1018, 965, 9^8 /cm.
IR: 2940, 287O, 1^50, 1120, 1018, 965, 9^8 /cm.
c) (1R,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/C3S,knS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl7-bicyclo/3·3*07octan-3-on
Eine Lösung von 2,30 g der nach Beispiel 3 b) hergestellten Verbindung in 23 ml Dimethylsulfoxid und
10 ml Tetrahydrofuran gibt man 667 mg Kalium-tert.-Butylat
und rührt 2 Stunden bei 20 C. Man verdünnt mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je
100 ml Äther/Hexan (8+2), wäscht den Extrakt mit je 30 ml Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum ein. Man rührt den Rückstand 22 Stunden mit 75 ml Essigsäure/Wasser/
Tetrahydrofuran (65/35/1°)> dampft im Vakuum ein
und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Äther eluiert man 1,05 g ölige
Substanz, die man in 40 ml Dichlormethan mit 0,91 g Dihydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure
bei 0 C umsetzt- Nach 30 Minuten verdünnt man mit Äther, schüttelt mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft
im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ather (1:1) erhält man 1,53 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, IO18, 970, 9O5, 868 /cm.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, IO18, 970, 9O5, 868 /cm.
d) 2-{.(E)-( 1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/C
3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl7-bicyclo/3-3«o7octan-3-yliden}-äthan-T-ol
In Analogie zu Beispiel 1 d) erhält man aus 1,4 g
des nach Beispiel 3 c) hergestellten Ketons nach chromatographischer Isomerentrennung 0,37 g 2-£(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/Γ
3S,4RS) 4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl7
bicyclo/3·3-07octan-3-yliden]-äthan-1-öl und als
polarere Komponente 0,48 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 36OO, 3420 (breit), 2945, 286O, 2225 /cm.
IR: 36OO, 3420 (breit), 2945, 286O, 2225 /cm.
-(16S)-13,i4-Didehydro-i6,20-dimethyl-3-oxa-i8,i8,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-Ig-tris-ihydroxymethyl)
·
aminomethan-salz
Zu einer Lösung von 55 mg (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19119-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I„
in 8 ml Acetonitril fügt man bei 68 C eine
Ct
Lösung von 15 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in
0,05 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand
im Vakuum. Man isoliert ^O mg der Titelverbindung
als zähes Öl.
Claims (3)
- Patentansprüche· ) (5E)-13,1^,18,18,19,19-Hexadehydro-3-oxa-6a-carbaprostaglandin-Ig-Derivate der allgemeinen Formel ICOOHH (D,C=C-CH C C C=C-ROH 0HworinR , R_, R , R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-2 3 *gruppe mit 1-5 C-Atomen,R_ eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
- 2.) Verfahren zur Herstellung der Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II(II),worin R-, R31 R-, R^, R_, die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und THP den Tetrahydropyranylrest bedeutet mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel III,O
HaI-CH -CcJ" ( III),0R6wobei Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R/- einen Alkylrest oder Trialkyl-silylrest mit C..-C.-Alkylgruppen oder ein Alkalimetall (Na,Li,K) bedeutet, in Gegenwart einer Base veräthert und gegebenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt,Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt. - 3.) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306123 DE3306123A1 (de) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IE236/84A IE56703B1 (en) | 1983-02-18 | 1984-02-01 | Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments |
| AU24015/84A AU580728B2 (en) | 1983-02-18 | 1984-02-02 | Novel carbacyclins, process for their manufacture and their use as medicaments |
| NZ207061A NZ207061A (en) | 1983-02-18 | 1984-02-07 | Carbaprostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK055584A DK155828C (da) | 1983-02-18 | 1984-02-08 | (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-i2-derivater og laegemiddel indeholdende disse |
| AT84730009T ATE38831T1 (de) | 1983-02-18 | 1984-02-09 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE8484730009T DE3475302D1 (en) | 1983-02-18 | 1984-02-09 | Carbacyclins, process for their manufacture and their use as pharmaceutical compounds |
| IL70905A IL70905A (en) | 1983-02-18 | 1984-02-09 | (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carbaprostaglandin i2 derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP84730009A EP0119949B1 (de) | 1983-02-18 | 1984-02-09 | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| YU244/84A YU45173B (en) | 1983-02-18 | 1984-02-10 | Process for making new carbacyclines |
| SU843700051A SU1384196A3 (ru) | 1983-02-18 | 1984-02-10 | Способ получени производных /5Е/-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей |
| ES529636A ES529636A0 (es) | 1983-02-18 | 1984-02-10 | Procedimiento para la preparacion de derivados de carbaciclina |
| JP59024556A JPH0611726B2 (ja) | 1983-02-18 | 1984-02-14 | （５Ｅ）−１３，１４，１８，１８，１９，１９−ヘキサデヒドロ−３−オキサ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ▲下２▼−誘導体、その製法並びに該化合物を含有する血圧降下剤 |
| CS841036A CS270552B2 (en) | 1983-02-18 | 1984-02-14 | Method of 3-oxa-6a-carbaprostaglandin-i2-derivative production |
| DD84260135A DD216448A5 (de) | 1983-02-18 | 1984-02-16 | Verfahren zur herstellung von (5e)-13,14,18,18,19,19-hexahydro-3-oxa-ga-prostaglandin-i(index2)-derivaten |
| FI840635A FI78065C (fi) | 1983-02-18 | 1984-02-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaprostaglandin-i2-derivat. |
| ZA841198A ZA841198B (en) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments |
| CA000447678A CA1251200A (en) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | Carbacyclins, processes for their manufacture and their use as medicaments |
| NO840595A NO157060C (no) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacycliner. |
| PH30264A PH21468A (en) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | Novel carbacyclins, process for their manufacture and pharmaceutical preparation containing the same |
| GR73840A GR81961B (de) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | |
| HU84632A HU191994B (en) | 1983-02-18 | 1984-02-17 | Process for producing new carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them |
| US07/434,561 US5013758A (en) | 1983-02-18 | 1989-11-13 | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306123 DE3306123A1 (de) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3306123A1 true DE3306123A1 (de) | 1984-09-06 |
Family
ID=6191513
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19833306123 Withdrawn DE3306123A1 (de) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE8484730009T Expired DE3475302D1 (en) | 1983-02-18 | 1984-02-09 | Carbacyclins, process for their manufacture and their use as pharmaceutical compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8484730009T Expired DE3475302D1 (en) | 1983-02-18 | 1984-02-09 | Carbacyclins, process for their manufacture and their use as pharmaceutical compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013758A (de) |
| EP (1) | EP0119949B1 (de) |
| JP (1) | JPH0611726B2 (de) |
| AT (1) | ATE38831T1 (de) |
| AU (1) | AU580728B2 (de) |
| CA (1) | CA1251200A (de) |
| CS (1) | CS270552B2 (de) |
| DD (1) | DD216448A5 (de) |
| DE (2) | DE3306123A1 (de) |
| DK (1) | DK155828C (de) |
| ES (1) | ES529636A0 (de) |
| FI (1) | FI78065C (de) |
| GR (1) | GR81961B (de) |
| HU (1) | HU191994B (de) |
| IE (1) | IE56703B1 (de) |
| IL (1) | IL70905A (de) |
| NO (1) | NO157060C (de) |
| NZ (1) | NZ207061A (de) |
| PH (1) | PH21468A (de) |
| SU (1) | SU1384196A3 (de) |
| YU (1) | YU45173B (de) |
| ZA (1) | ZA841198B (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608088A1 (de) * | 1986-03-07 | 1987-09-10 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von carbacylinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4954524A (en) * | 1982-07-02 | 1990-09-04 | Schering Aktiengesellschaft | Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169960A (en) * | 1987-08-11 | 1992-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene)-acetic acid derivatives with predominant E or Z portion |
| DE3727065A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-gemischen von 2-(bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeurederivaten mit ueberwiegendem e- oder z-anteil |
| US5371284A (en) * | 1987-09-03 | 1994-12-06 | Schering Corporation | Phenyl acetylenic acetals |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3909329A1 (de) * | 1989-03-17 | 1990-09-20 | Schering Ag | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
| GB9011588D0 (en) * | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
| DE4028864A1 (de) * | 1990-09-07 | 1992-03-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-mischungen von 2-(6-alkyl-bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeure-derivaten mit ueberwiegendem anteil des e-isomeren |
| EP0867185B1 (de) * | 1996-09-17 | 2002-06-12 | Toray Industries, Inc. | Verstärker der blutplättchenfunktionund verfahren zur behandlung der blut plättchenfunktionsstörung |
| WO2006014930A2 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Cotherix, Inc. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| EP2094273B1 (de) * | 2006-11-16 | 2013-03-06 | Gemmus Pharma Inc. | EP2- und EP4-Agonisten als Mittel zur Behandlung von viraler Influenza A Infektion |
| US20120190637A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-07-26 | Gemmus Pharma, Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
| EP2500020B1 (de) | 2009-11-13 | 2014-09-10 | Toray Industries, Inc. | Therapeutischer oder prophylaktischer wirkstoff gegen diabetes |
| CA2920856A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Ardelyx, Inc. | Ph modulating compounds for inhibiting gastrointestinal phosphate uptake |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-02-18 DE DE19833306123 patent/DE3306123A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-01 IE IE236/84A patent/IE56703B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-02 AU AU24015/84A patent/AU580728B2/en not_active Ceased
- 1984-02-07 NZ NZ207061A patent/NZ207061A/en unknown
- 1984-02-08 DK DK055584A patent/DK155828C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 EP EP84730009A patent/EP0119949B1/de not_active Expired
- 1984-02-09 DE DE8484730009T patent/DE3475302D1/de not_active Expired
- 1984-02-09 AT AT84730009T patent/ATE38831T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 IL IL70905A patent/IL70905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-10 YU YU244/84A patent/YU45173B/xx unknown
- 1984-02-10 SU SU843700051A patent/SU1384196A3/ru active
- 1984-02-10 ES ES529636A patent/ES529636A0/es active Granted
- 1984-02-14 CS CS841036A patent/CS270552B2/cs unknown
- 1984-02-14 JP JP59024556A patent/JPH0611726B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-16 DD DD84260135A patent/DD216448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-16 FI FI840635A patent/FI78065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 NO NO840595A patent/NO157060C/no unknown
- 1984-02-17 CA CA000447678A patent/CA1251200A/en not_active Expired
- 1984-02-17 GR GR73840A patent/GR81961B/el unknown
- 1984-02-17 PH PH30264A patent/PH21468A/en unknown
- 1984-02-17 HU HU84632A patent/HU191994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 ZA ZA841198A patent/ZA841198B/xx unknown
-
1989
- 1989-11-13 US US07/434,561 patent/US5013758A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954524A (en) * | 1982-07-02 | 1990-09-04 | Schering Aktiengesellschaft | Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents |
| DE3608088A1 (de) * | 1986-03-07 | 1987-09-10 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von carbacylinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0059158B1 (de) | Azaprostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| EP0119949B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0099538B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0069692B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0105288B1 (de) | Carbacycline, herstellung und verwendung | |
| EP0086404B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0113311B1 (de) | 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0051557B1 (de) | 5-Cyan-prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0098794B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3147714A1 (de) | Neue prostacycline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0058632B1 (de) | (13E)-(8R,11R,12R)-11,15-Dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensäuren sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0224275A1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3408699A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3306125A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3308561A1 (de) | 19,20-methylenprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3610556A1 (de) | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD202010A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbacycline | |
| DE3106149A1 (de) | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE3202457A1 (de) | (13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |