CN1688582A

CN1688582A - 稠合吡咯－嘧啶衍生物

Info

Publication number: CN1688582A
Application number: CNA038233673A
Authority: CN
Inventors: M·施马达; T·穆拉塔; K·富基卡米; H·楚吉施塔; N·奥莫里; I·卡托; M·缪拉; K·乌尔巴恩斯; F·甘特纳; K·巴康
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2005-10-26
Anticipated expiration: 2023-09-18
Also published as: ECSP055768A; US20090270388A1; BR0314830A; UA82205C2; HK1084393A1; BRPI0314830B8; PE20050089A1; TW200413379A; EP1549652A1; BRPI0314830B1; NZ539062A; HRP20050375B1; ES2312843T3; EP2042504A1; ATE411996T1; CA2499134A1; EP2042504B1; RU2005113165A; ATE511510T1; CY1112174T1

Abstract

本发明涉及新的稠合吡咯嘧啶衍生物，制备它们的方法和含有它们的药物组合物。本发明的稠合吡咯嘧啶衍生物显示提高的磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)抑制作用，尤其是PI3K－γ抑制，可用于预防和治疗与PI3K，尤其是PI3K－γ活性有关的疾病。更具体地说，本发明的吡咯衍生物用于治疗和预防如下疾病：炎性和免疫调节疾病，例如哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Graves疾病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血和动脉硬化症。本发明的化合物还用于肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大，以及神经退化疾病，例如帕金林疾病、早老性痴呆、糖尿病和病灶缺血，因为这些疾病也与人或动物患者中的PI3K活性有关。

Description

稠合吡咯-嘧啶衍生物

发明详述

技术领域

本发明涉及新的稠合吡咯嘧啶衍生物，制备它们的方法和含有它们的药物组合物。本发明的稠合吡咯嘧啶衍生物显示提高的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制作用，尤其是PI3K-γ抑制，可用于预防和治疗与PI3K，尤其是PI3K-γ活性有关的疾病。

更具体地说，本发明的稠合吡咯嘧啶衍生物用于治疗和预防如下疾病：炎性和免疫调节疾病，例如哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Graves疾病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血和动脉硬化症。

本发明的化合物还用于肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大，以及神经退化疾病，例如帕金林疾病、早老性痴呆、糖尿病和病灶缺血，因为这些疾病也与人或动物患者中的PI3K活性有关。

背景技术

源自化学引诱物因子的信号转导途径被认为是在炎性疾病中控制白细胞活动的重要目标，白细胞移动由化学引诱物因子控制，所述因子活化异三聚G-蛋白质偶合受体(GPCR)，从而引发复杂的下游细胞内事件。在途径之一中的信号转导导致细胞内游离Ca²⁺移动、细胞支架重组和定向移动，信号转导取决于通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)活性产生的脂质衍生的第二信使[1，2]。

PI3K磷酸化膜磷脂磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯(PtdIns(4，5)P₂)的D3-羟基位置得到磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PtdIns(3，4，5)P₃)。基于膜特异性和蛋白质结构，PI3K家族包含三类[4-6]。在白细胞移动中尤其感兴趣的是类IPI3Ks，它们均包含在受体诱导的炎性细胞响应中，并进一步分成亚类IA(p110α，β，δ)和IB(p110γ)。

种类IA酶(p110α，β，δ)与p85连接体亚单元相关联，亚单元含有两个SH2域，形成异二聚配合物，该配合物能够识别磷酪氨酸YxxM基元，产生与受体酪氨酸激酶的关联，随后通过受体酪氨酸激酶活化酶[1，2]。种类IA亚型被认为与细胞增殖和致癌作用有关，IA亚型结合活化的在许多癌症中发现的大鼠致癌基因，以表达其酶活化。人们还发现p10α和β在人体癌生长中起重要作用[3]。

表达主要限制于白细胞的种类IB(p110γ)酶通过G蛋白质βγ配合物活化，运行7种横跨膜的化学引诱物受体的向下流动[7-9]。与任何其它已知蛋白质不具有类同之处的p101连接体蛋白质对p10γ(PI3Kγ)的G蛋白质βγ响应是必需的[10-12]。

近年对在常规小鼠实验室中能够生存、繁殖和显示正常寿命的缺乏功能PI3Kγ(PI3Kγ-/-小鼠)的研究显示嗜中性粒细胞在用GPCR激动剂，例如fMLP、C5a或IL-8刺激时不能够产生PtdIns(3，4，5)P₃。这表明PI3Kγ是这些细胞中偶合这些GPCR的惟一PI3K[13-16]。此外，在那些嗜中性粒细胞中也不存在蛋白质激酶B(PKB)的PtdIns(3，4，5)P₃依赖的活化，而PKB仍可通过GM-CSF或IgG/C3b-涂覆的酵母聚糖经p110α，β或δ活化。同时，G-蛋白质传递的响应，PLCβ活化是完整无缺的，PI3Kγ-/-小鼠显示削弱的胸腺细胞发育和增加嗜中性粒细胞、单核细胞和嗜曙红细胞群体[14]。此外，由PI3Kγ-/-小鼠分离的嗜中性粒细胞和巨噬细胞在响应于GPCR激动剂和向化剂的移动和突发性呼吸中显示严重缺陷[14，16]。PI3Kγ的表达还在内生PI3Kγ促进剂的控制下表达绿荧光蛋白质(GFP)的转基因小鼠中检查。GFP在脾和骨髓细胞和嗜中性粒细胞中检测，建议将PI3Kγ的表达限制于造血细胞[15]。综上所述，种类IB磷酸肌醇3-激酶PI3Kγ在控制白细胞移动中似乎是关键的，因此，PI3Kγ的同种型选择性抑制剂的开发应该是有吸引力的消炎策略。

肥大响应可由PI3K信号途径引发，目前发表的最新研究确定PTEN-PI3Kγ途径在调制心肌收缩性中的作用，然而，PI3Kα传递在心脏肥大至心力衰竭过程中观察到的细胞大小变化，PI3Kγ起心脏收缩性的负调节剂的作用。

PTEN是作为磷酸肌醇磷酸酶包含在细胞生长信号中的双重特异性蛋白质磷酸酶，肿瘤抑制剂TPEN显示脱磷酸化磷酸肌醇3，4，5-三磷酸盐(PIP3)，PIP3是由于PI3K作用特异产生的重要第二信使。PTEN降低细胞中的PIP3含量，对抗PI3K传递的细胞信号。还报道，在组织培养中显性负PTEN在大鼠心肌细胞(cardiomyocytes)中的表示引起肥大。

PI3Kγ调制基线cAMP水平，控制细胞的收缩性，该研究还显示基线cAMP水平的变化有助于在突变异种小鼠中增加收缩性[17]。

因此，该研究结果显示PI3Kγ包含在心肌收缩性中，因而抑制剂将有效治疗充血心力衰竭、局部缺血、肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大、动脉硬化、血栓栓塞和糖尿病。

被预计阻断由GPCR的信号转导和各种免疫细胞的活化的PI3K抑制剂应具有广泛的消炎范围，有效用于治疗炎症和免疫调节疾病，[2]包括哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Graves疾病、糖尿病、癌症、心肌收缩性疾病、血栓栓塞[18]和动脉硬化症。

某些PI3-激酶抑制剂已被确定：渥曼青霉素，由Penicilliumwortmannii作为真菌毒素分离[19]，最相关的，但未充分表征的去甲氧基绿胶霉素和LY294002，广谱激酶抑制剂槲皮素的吗啉代衍生物[20]。

US3644354公开了用作降血压药和冠状动脉扩张药的如下通式表示的5-取代的2，3二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉：

其中R和R⁰分别是H、低级烷基、低级烯基；R’和R”分别是H、卤素、低级烷基、低级烷氧基

或

然而，没有参考文献公开了同样具有PI3K抑制活性的稠合吡咯嘧啶，例如，但不限于，吡咯-喹唑啉、吡咯-吡啶并嘧啶、吡咯-嘧啶并嘧啶、吡咯-嘧啶并哒嗪、吡咯-嘧啶并三嗪、吡咯-喋啶、吡咯-嘧啶并四嗪和在稠合吡咯嘧啶的5或6位上连接酰化胺或-CR⁵R⁶-C(O)-(R⁵是H或C_1-6烷基和R⁶是卤素、H或C_1-6烷基)的其它衍生物。

仍然需要开发用于治疗和预防与PI3K活性有关的炎症、癌症和/或心肌收缩性疾病的化合物。

发明概述

作为对稠合吡咯嘧啶衍生物的化学改性的广泛研究的结果，本发明人发现与本发明有关的新化学结构的化合物具有PI3K抑制活性，尤其具有PI3Kγ抑制活性，基于此发现，完成了本发明。

本发明提供了式(I)的新稠合吡咯嘧啶衍生物，它们的互变和立体异构形式和它们的盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示CR³或N；

在之间的化学键表示单键或双键，

其前提是，

当表示双键时，Y²和Y³分别表示CR⁴或N，和

当

表示单键时，Y²和Y³分别表示CR³R⁴或NR⁴；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴分别表示CH、CR²或N；

R¹表示任选带有1-3个选自R¹¹的取代基的芳基、任选带有1-3个选自R¹¹的取代基的C_3-8烷基、

任选被芳基、杂芳基、C_1-6烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的C_1-6烷基、

任选被羧基、芳基、杂芳基、C_1-6烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基，或

3-15元单-或双环杂环，它是饱和或不饱和的，含有选自N、O和S的1-3个杂原子和任选带有1-3个选自R¹¹的取代基，

其中

R¹¹表示

卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷基磺酰基)氨基、N-(羧基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基(C_1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基C_2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_3-8环烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、

N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选带有1-3个选自R¹⁰¹的取代基、N-(芳基C_1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选带有1-3个选自R¹⁰¹的取代基、芳基C_1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选带有1-3个选自R¹⁰¹的取代基、

任选被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基取代的C_1-6烷基、

任选被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C_1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C_1-6烷氧基，或

5-7元饱和或不饱和环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子并任选带有1-3个选自R¹⁰¹的取代基，

其中

R¹⁰¹表示

卤素、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、吡啶基、

任选被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷基，或

任选被氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷氧基；

R²表示羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、C_1-6酰氧基、氨基C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、芳基、

5-7元饱和或不饱和杂环，它含有1-3个选自O、S和N的杂原子，任选被羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C_1-6烷基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基取代、

-C(O)-R²⁰

其中

R²⁰表示C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_{1- 6}烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氰基，或5-7元饱和或不饱和杂环，其含有1-3个选自O、S和N的杂原子，并任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、苯基或苄基取代，

被R²¹任选取代的C_1-6烷基、

或

被R²¹任选取代的C_1-6烷氧基，

其中

R²¹表示氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C_1-6烷基)氨基、氨基C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、-C(O)-R²⁰¹、-NHC(O)-R²⁰¹、C_3-8环烷基、异吲哚基、邻苯二甲酰亚氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、芳基，或5或6元饱和或不饱和杂环，其含有1-4个选自O、S和N的杂原子，任选被羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羟基C_1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C_1-6烷基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氰基或苄基取代，

其中

R²⁰¹表示羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、氨基C_2-6烯基、C_1-6烷氧基，或5或6元饱和或不饱和杂环，其含有1-4个选自O、S和N的杂原子，任选被羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羟基C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氰基或苄基取代，

R³表示H、卤素、氨基羰基或被芳基C_1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素任选取代的C_1-6烷基；

R⁴表示H或C_1-6烷基；

R⁵表示H或C_1-6烷基；和

R⁶表示卤素、H或C_1-6烷基。

本发明的化合物显示PI3K抑制活性和PI3Kγ抑制活性，因此，它们适应于生产药物和药物组合物，它们可用于治疗和预防PI3K和/或PI3Kγ相关的疾病，例如炎症和免疫调节疾病，例如哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Graves疾病、心肌收缩性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血、心脏肥大、动脉硬化和癌症，例如皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、白血病等。

本发明的化合物还用于治疗肺动脉高血压、肾衰竭、享廷顿舞蹈病和心脏肥大，以及神经退化疾病，例如帕金林疾病、早老性痴呆、糖尿病和病灶缺血，因为这些疾病也与人或动物患者内的PI3K活性有关。

本发明还涉及在人或动物患者中治疗或预防与PI3K活性，尤其是PI3Kγ活性有关的症状或疾病的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)所示的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其生理学可接受的盐。

此外，本发明提供式(I)所示的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其生理学可接受的盐在制备药物中的用途。

在一实施方案中，本发明提供式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐；

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示CR³或N；

在之间的化学键表示单键或双键，

其前提是，

当

表示双键时，Y²和Y³分别表示CR⁴或N，和

当

表示单键时，Y²和Y³分别表示CR³R⁴或NR⁴；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴分别表示CH、CR²或N；

R¹表示

任选被单-、二-或三-卤素、苯基、甲氧基苯基、苯氧基或噻吩基取代的C_1-6烷基、

任选被单-、二-或三-卤素、苯基、甲氧基苯基、苯氧基或噻吩基取代的C_1-6烷氧基，

或

如下碳环和杂环之一，其选自环丙基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、异咪唑基、吡唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-b]吡啶基、喹啉基和1，8-萘啶基，

其中

所述碳环和杂环任选被1-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基(C_1-6亚烷基)亚甲基]氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基C_2-6烯基]氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯基C_1-6烷氧基羰基、

被吡啶基任选取代的噻唑基、

被C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任选取代的哌嗪基和

被单-、二-或三-卤素任选取代的C_1-6烷基；

R²表示羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-6酰氧基、氨基C_1-6酰氧基、呋喃基、吗啉代、苯基、哌啶子基、芳基、

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被羟基、C_1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基任选取代的哌啶子基、

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

被氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、C_3-6环烷基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉代、邻苯二甲酰亚氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、苯基任选取代的C_1-6烷基、

-C(O)-R²⁰¹、

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被羟基、C_1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基任选取代的哌啶子基或

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基，

其中

R²⁰¹表示羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苄基)氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉代、

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

或

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

被氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、吡咯基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉代、邻苯二甲酰亚氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、苯基、-C(O)-R²⁰¹任选取代的C_1-6烷氧基、

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被羟基、C_1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基任选取代的哌啶子基

或

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基，

其中

R²⁰¹表示羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苄基)氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基C_2-6烯基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉代、

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

或

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

R³表示H、卤素、被氨基羰基、芳基C_1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素任选取代的C_1-6烷基；

R⁴表示H或C_1-6烷基；

R⁵表示H或C_1-6烷基；和

R⁶表示卤素、H或C_1-6烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在之间的化学键表示单键，

Z⁴表示CH；

Z¹、Z²和Z³分别表示N、CH或CR²；

R¹表示环丙基、环戊基、环己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3-苯并噻唑基、喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、被C_1-6烷基任选取代的1H-吡咯-2-基、被C_1-6烷基任选取代的1H-吡咯-3-基、被1或2个C_1-6烷基任选取代的吡唑基、被1或2个C_1-6烷基任选取代的异噁唑基、

被氯、硝基、氰基或C_1-6烷基任选取代的2-噻吩基、

被氯、硝基、氰基或C_1-6烷基任选取代的3-噻吩基、

被C_1-6烷氧基羰基或苄氧基羰基任选取代的哌啶基、

被1-3个取代基任选取代的苯基，取代基选自：氟、氯、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(甲酰基)-N-C_1-6烷基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、被1或2个取代基任选取代的吡啶基，取代基选自：氯、羟基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷基)磺酰基氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基和被三个卤素任选取代的C_1-6烷基、

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

被1或2个选自C_1-6烷基、吡啶基和N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基的取代基任选取代的1，3-噻唑基、

被C_1-6烷基任选取代的吲哚基、

被C_1-6烷基或三卤代C_1-6烷基任选取代的苯并咪唑基、

被C_1-6烷基任选取代的1，2，3-苯并三唑基、

被三卤素任选取代的C_1-6烷基任选取代的1，8-萘啶基、

被三卤素、苯基、苯氧基或噻吩基任选取代的C_1-6烷基、

或

被苯基、苯氧基或噻吩基任选取代的C_1-6烷氧基；

R²表示氟、氯、溴、羟基、硝基、乙烯基、氰基、氨基、氨基乙酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、2-呋喃基、哌啶子基、吗啉代、苯基、

被乙酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被羟基任选取代的哌啶子基、

被甲基、苄基、C_1-6烷氧基羰基或氨基羰基任选取代的哌嗪基、

被氰基、三氟、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、叔丁氧基羰基、四氢吡喃基或吗啉代任选取代的C_1-6烷基、

被羟基、氰基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、羧基、氨基乙酰基、二甲基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、氟-苄基氨基甲酰基、环丙基、吡咯烷基、哌啶子基、四氢吡喃基、吗啉代、吗啉代羰基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、邻苯二甲酰亚氨-N-基或羟基C_1-6烯氧基任选取代的C_1-6烷氧基，

R³表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示H；和

R⁶表示H。

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在

之间的化学键表示单键，

Z³和Z⁴表示CH；

Z¹和Z²分别表示CH或CR²；

R¹表示被羟基、氨基、乙酰氨基、甲氧基苄氧基或甲基磺酰氨基任选取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并咪唑基、吡啶基、

或

被1或2个甲基任选取代的1，3-噻唑基；

R²表示氟、氯、溴、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲基，

或

被羟基、氰基、羧基、二甲基氨基羰基、四氢吡喃基、吗啉代、吗啉代羰基、四唑基或邻苯二甲酰亚氨-N-基任选取代的C_1-6烷氧基；

R³表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示H；和

R⁶表示H。

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³示CR³R⁴；

在之间的化学键表示单键，

Z³和Z⁴表示CH；

Z¹和Z²分别表示CH或CR²；

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在

之间的化学键表示单键，

Z¹和Z⁴表示CH；

Z²和Z³分别表示CH或CR²；

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在

之间的化学键表示单键，

Z¹、Z³和Z⁴表示CH；

Z²表示CR²；

本发明的优选化合物如下：

N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

2-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；

N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

6-(乙酰氨基)-N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{5-[2-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

2-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；

2-[7-甲氧基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

2-[8-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙酸；

4-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)丁酸；

({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙腈；

2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

2-[7-甲氧基-8-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-3-醇；

N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；

6-(乙酰氨基)-N-(7，9-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5羟基烟酰胺；

5-羟基-N-(7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]烟酰胺；

N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5羟基烟酰胺；

5-羟基-N-[8-(三氟甲基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-(7-溴-8-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

6-氨基-N-(8-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；

2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯醇；

N-(9-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

N-(8-溴-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-溴-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

N-(8-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

N-(8-甲基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5羧酰胺；

N-[8-(三氟甲基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

N-(7-氟-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

N-(7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-氯-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

6-(乙酰氨基)-N-(8-吗啉-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8-吗啉-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；

N-{5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

6-甲基-N-(8-吗啉-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]乙烯醇；

N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；

N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；

N-[7-(三氟甲基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

N-(7，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

N-{5-[2-(7，9-二甲氧基-8-甲基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

N-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；和

2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；

和其互变或立体异构形式，可药用的盐。

此外，本发明提供药物，它包括上述化合物的一种和任选可药用的赋形剂。

烷基本身和在烷烃、烷氧基、链烷酰基、烷基氨基、烷基氨基羰基和烷基氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和链烷酰氨基中的“烷基”表示直链或支链烷基，其通常含有1-6，优选1-4，尤其优选1-3个碳原子，举例和优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、正己基等。

亚烷基表示二价直链或支链仅由碳和氢原子组成的饱和烃基，通常含有1-6，优选1-4，尤其优选1-3个碳原子，列举和优选表示亚甲基、亚乙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基等。

烷氧基列举和优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。

烷基氨基表示带有一个或两个(独立选择的)烷基取代基的烷基氨基，列举和优选表示甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基、N-正己基-N-甲基氨基等。

烷基氨基羰基表示带有一个或两个(独立选择的)烷基取代基，列举和优选表示甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基、N-正己基-N-甲基氨基羰基等。

烷基氨基磺酰基表示带有一个或两个(独立选择的)烷基取代基的烷基氨基磺酰基，列举和优选表示甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、正己基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基、N-正己基-N-甲基氨基磺酰基等。

烷基磺酰基举例和优选表示甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基等。

烷氧基羰基列举和优选表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。

烷氧基羰基氨基列举和优选表示甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基、正己氧基羰基氨基等。

链烷酰氨基列举和优选表示乙酰氨基、乙基羰基氨基等。

环烷基本身和在环烷基氨基和环烷基羰基中表示环烷基，通常含有3-8，优选5-7个碳原子，列举和优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

芳基本身和在芳基氨基、烷氧基芳基中的“芳基”表示单-至三环芳香碳环基团，通常含有6-14个碳原子，列举和优选表示苯基、萘基、菲基等。

芳基氨基表示带有一个或两个(独立选择的)芳基取代基的芳基氨基，列举和优选表示苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基等。

杂芳基本身和在杂芳基氨基和杂芳基羰基中的“杂芳基”表示芳香单-或二环基团，通常含有5-15，优选5或6个环原子，至多5个，优选至多4个选自S、O和N的杂原子，列举和优选表示噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，3苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃基、苯并呋喃-2，5-二基、苯并呋喃-3，5-二基等。

杂环本身和表示单-或多环，优选单-或双环，非芳香杂环基团，通常含有4-10个，优选5-8个环原子，至多3个，优选至多2个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子或杂基团。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的，优选带有至多两个选自O、N和S的杂原子的5-8元单环饱和杂环基团，列举和优选四氢呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉代、全氢吖庚因基。

杂环基羰基列举和优选表示四氢呋喃-2-基羰基、吡咯烷基-2-羰基、吡咯烷基-3-羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、吗啉羰基、全氢吖庚因羰基。

卤素和卤代表示氟、氯、溴和/或碘。

此外，本发明提供药物，它包括如上所述的化合物的一种和任选可药用的赋形剂。

发明的实施方案

本发明的式(I)化合物可以，但不限于，通过如下所述的反应制备。在某些实施方案中，用作原料或中间体的化合物的一种或多种取代基，例如氨基、羧基和羟基有利地可通过本领域已知的保护基团保护，保护基团的实例在Greene and Wuts的“Protective Groups inOrganic Synthesis(第三版)中描述。

本发明的式(I)化合物可以，但不限于，通过如下方法[A]和[B]制备。

式(I-a)化合物：

(其中R¹、R⁵、R⁶、Y¹、Y²、Y³、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同)可以，但不限于，通过如下方法A制备。

方法[A]

式(I-a)化合物可以例如通过使式(II)化合物(其中Y¹、Y²、Y³、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上所述相同)与式(III)化合物(其中R¹、R⁵和R⁶与如上所述相同，L表示C_1-6烷基)反应制备。

反应可没有溶剂或在溶剂中进行，溶剂包括，例如醚，例如乙醚、异丙基醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇；水等。任选两种或多种选自如上的溶剂可混合使用。

反应温度可根据反应的化合物任选设定，反应温度通过是，但不限于，约10℃-200℃，优选约50℃-160℃，反应可通常进行10分钟-48小时，优选30分钟-24小时。

中间体的制备

式(II’)的化合物(其中Y¹、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同，Y²和Y³分别表示CR³R⁴或NR⁴，通过单键连接)和式(II”)化合物(其中Y¹、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同，Y²和Y³分别表示CH或N，通过双键连接)可以，但不限于，通过如下方法[A-i]制备

方法[A-i]

在步骤1中，式(II’)的化合物(其中Y¹、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同，Y²和Y³分别表示CR³R⁴或NR⁴，通过单键连接)可例如通过式(VI)化合物(其中Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同)与二氨基烷烃衍生物，例如乙二胺反应制备。

反应有利地可使用合适的脱水剂，例如SOCl₂进行、POCl₃、P₂O₅、P₂S₅、CS₂等进行。

反应可没有溶剂或在溶剂中进行，溶剂包括，例如醚，例如乙醚、异丙基醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯等。任选两种或多种选自如上的溶剂可混合使用。

反应温度通过是，但不限于，约10℃-200℃，优选约50℃-200℃，反应可通常进行10分钟-48小时，优选30分钟-24小时。

在步骤2中，式(II’)的化合物(其中Y¹、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同，Y²和Y³分别表示CH或N，通过双键连接)可例如由式(II”)化合物(其中Y¹、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同，Y²和Y³分别表示CR³R⁴或NR⁴，通过单键连接)通过使用试剂，例如MnO₂、KMnO₄等的氧化反应或通过使用钯/碳的脱氢反应制备。

反应可在溶剂中进行，溶剂包括，例如醚，例如乙醚、异丙基醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-嘧啶烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等。任选两种或多种选自如上的溶剂可混合使用。

反应温度通常是，但不限于，约0℃-200℃，优选约50℃-160℃，反应可通常进行30分钟-48小时，优选2小时-24小时。

式(VI)化合物是商业上得到的或可通过常规方法合成。

式(III)化合物可例如通过如下方法[A-ii]制备。

方法[A-ii]

式(III)化合物(其中L、R¹、R⁵和R⁶与如上定义的相同)可通过使式(VII)化合物(其中R¹、R⁵和R⁶与如上定义的相同)与式(VIII)化合物(其中L与如上定义的相同)在碱，例如氢化钾、六甲基乙硅叠氮化钾(potassium hexa甲基disilazide)等存在下反应制备。

反应温度通常是，但不限于，约-100℃-100℃，反应可通常进行30分钟-48小时，优选2小时-24小时。

或者，式(III)化合物可例如通过如下方法[A-iii]制备。

方法[A-iii]

式(III)化合物(其中L、R¹、R⁵和R⁶与如上定义的相同)可通过使式(IX)化合物(其中R¹与如上定义的相同，L’是离去基团，例如卤素原子，例如氯或溴原子或咪唑)与式(X)化合物(其中L、R⁵和R⁶与如上定义的相同)或其盐，例如钾盐反应制备。

反应可在路易斯酸，包括镁盐，例如溴化镁、氯化镁、碘化镁、乙酸镁等或在碱，例如正丁基锂、仲丁基锂等存在下进行。反应可在溶剂中进行，溶剂包括醚，例如乙醚、异丙基醚、二烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯等。任选两种或多种选自如上的溶剂可混合和使用。

式(I-b)化合物的制备：

(其中R¹、R⁵、R⁶、Y¹、Y²、Y³、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同)可以，但不限于，通过如下方法B制备。

方法[B]

式(I-b)化合物可例如通过使式(IV)化合物(其中Y¹、Y²、Y³、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同)与式(V)化合物(其中R¹与如上定义的相同，L”是离去基团，例如羟基；卤素原子，例如氯、溴或碘原子；咪唑或其中R¹与如上定义的相同)反应制备。在L”是羟基的情况下，反应有利地在通过使用偶合试剂，例如苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷酮鏻-六氟磷酸盐(PyBOP)、1，1’-羰基联(1，3-咪唑)(CDI)、1，1’-羰基联(1，2，4-三唑)(CDT)等进行。

在L”是卤素原子、咪唑或的情况下，反应可有利地在碱，包括例如吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺、二乙基苯胺、二乙基苯胺等存在下进行。

反应可没有溶剂或在溶剂中进行，溶剂包括，例如醚，例如乙醚、异丙基醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯；腈，例如乙胺；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲，例如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)等。任选两种或多种选自如上的溶剂可混合使用。

反应温度通常是，但不限于，约40℃-200℃，优选约20℃-180℃，反应可通常进行30分钟-48小时，优选2小时-12小时。

中间体制备

式(IV)化合物可以，但不限于，通过如下方法[B-i]制备：

方法[B-i]

式(IV)化合物(其中Y¹、Y²、Y³、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同)可通过使式(II)化合物(其中Y¹、Y²、Y³、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同)与卤化氰，例如溴化氰反应制备。

反应可在溶剂中进行，溶剂包括，例如醚，例如乙醚、异丙基醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇等。任选两种或多种选自如上的溶剂可混合使用。

反应温度通常是，但不限于，约-10℃-200℃，反应可通常进行30分钟-48小时，优选1小时-24小时。

式(II)化合物(其中Y¹、Y²、Y³、Z¹、Z²、Z³和Z⁴与如上定义的相同)可以方法[A-i]中描述的相同方法得到。

式(VII)、(VIII)、(IX)和(X)化合物是商业获得的或可通过常规方法合成。

当式(I)所示化合物或其盐在结构中有不对称碳时，其旋光化合物和外消旋混合物也包括在本发明的范围内。

式(I)所示的化合物的典型盐包括通过使本发明的化合物与无机或有机酸，或有机或无机碱反应制备的盐，该盐分别称为酸加成盐和碱加成盐。

形成酸加成盐的到包括无机酸，例如，但不限于，硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等，有机酸，例如，但不限于，对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸等。

碱加成盐包括由无机碱，例如，但不限于，氢氧化铵、非金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，和有机碱，例如，但不限于，乙醇胺、三乙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷等形成的盐。无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。

根据取代基，本发明的化合物或其盐可改性以形成低级烷基酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶剂化物，这些酯、水合物和溶剂化物包括在本发明的范围内。

本发明的化合物可以口服形式给药，例如，但不限于，正常和包肠溶衣的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆、固体和液体气溶胶和乳液。它们还可以制药领域技术人员已知的肠胃外形式给药，例如，但不限于，静脉内、腹膜内、皮下、肌内等。本发明12的化合物可经合适鼻内载体的局部使用，以鼻内形式给药，或经使用本领域技术人员已知的使用经皮输送体系给药。

使用本发明化合物的剂量制度由本领域普通技术人员根据各种因素选择，包括，但不限于，患者的年龄、体重、性别和临床症状、所治疗的症状的严重程度、给药途径、患者代谢和分泌功能的水平、所使用的剂量形式、所使用的具体化合物和其盐。

本发明的化合物优选在给药与一种或多种可药用的赋形剂配制。赋形剂是惰性物质，例如，但不限于，载体、稀释剂、调味剂、增甜剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片崩解剂和包胶囊材料。

本发明的另外一个实施方案是药物制剂，其含有本发明的化合物和一种或多种与制剂的其它成分相容，并对患者无害的可药用的的赋形剂。本发明的药物制剂通过将治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种可药用的赋形剂混合制备。在制备本发明的组合物过程中，活性成分可与稀释剂混合，或封闭在可以是胶囊、扁囊、纸或其它容器形式的载体内。载体可用作稀释剂，它可以是用作赋形剂的固体、半固体或液体材料，或可以是片、丸、粉末、锭、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶、含有，例如至多按重量计10％的活性成分的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射液和无菌包装粉末。

对于口服给药，活性成分可与口服和无毒可药用的载体混合，例如，但不限于，乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸钠、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、甲基纤维素等，任选的崩解剂，例如，但不限于，玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、藻酸等；任选的粘合剂，例如，但不限于，胶囊、天然糖、β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；任选的润滑剂，例如，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石等。

在粉末形式中，载体是细粉碎的固体，它与细粉碎的活性成分混合。活性成分可与具有粘合性质的载体以合适比例混合，以所需的形状和尺寸压制以生产片剂。粉末和片剂优选含有约1-约99％重量的活性成分，它是本发明的新组合物，合适的固体载体是羧甲基纤维素镁、低熔点蜡和可可脂。

无菌液体制剂包括悬浮液、乳液、糖浆和酏剂，活性成分可溶解或悬浮在可药用的载体，例如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水和无菌有机溶剂的混合物中。

活性成分还可溶解在合适的有机溶剂，例如含水丙二醇中。其它组合物可通过将细粉碎的活性成分分散在含水淀粉或羧甲基纤维素钠溶液或合适油中。

制剂可以是单位剂量形式，它是含有单位剂量的物理上分散的单位，适用于人体或其它哺乳动物。单位剂量形式可以是胶囊或片剂或许多胶囊或片剂，“单位剂量”是与一种或多种赋形剂混合的计算产生所需治疗效果的本发明的活性化合物的预定数量。在单位剂量中活性成分的数量可根据所包含的特定治疗由约0.1-约1000mg变化或调节。

在用于所示的效果时，本发明的典型口服剂量将是约0.01mg/kg/天-约100mg/kg/天，优选0.1mg/kg/天-30mg/kg/天，最优选约0.5mg/kg/天-约10mg/kg/天。在肠胃外给药的情况下，通常证明有利的是给药约0.001-100mg/kg/天，优选0.01mg/kg/天-1mg/kg/天。本发明的化合物可单一的日剂量给药，或总日剂量可以分开的剂量，每天2、3或多次给药。在输送是经皮形式时，给药当然是连续的。

实施例

本发明将在如下以实施例的形式详细描述，但它们不应意味着构成本发明的边界和范围。

在如下实施例中，所有定量的数据，如果没有另外说明，是指重量百分数。

¹H NMR光谱用Bruker DRX-300(300MHz for 1H)光谱仪或Brucker500 UltraShieledTM(500MHz for 1H)记录，化学位移以每百万份份(ppm)报导，使用0ppm的四甲基甲硅烷(TMS)作为内标。偶合常数以赫兹为单位，缩写s、d、t、q、m和br分别是指单峰、双重峰、三重峰、四重峰、多重峰和宽峰。质量测定用MAT95(Finnigan MAT)进行。

液相色谱-质谱(LC-MS)数据用配备Shimadzu Phenomenex ODS柱(4.6mm×30mm)，以1ml/流量乙腈-水(9∶1-1∶9)的混合物冲洗的Micromass Platform LC记录。质谱用电子喷雾(ES)离子技术(Micromass Platform LC)得到，TLC在预涂覆的硅胶板(Merck silicagel 60F-254)上进行，硅胶(WAKO-凝胶C-200(75-150μm))用于所有柱色谱分离。所有化学品是试剂级的，由Sigma-Aldrich、Wakopuechemical industries，Ltd.、Tokyo kasei kogyo Co.，Ltd.、Nacalaitesque，Inc.、Watanabe Chemical Ind.Ltd.、Maybridgeplc，Lancaster Synthesis Ltd.、Merck KgaA，Kanto ChemicalCo.，Ltd购买。

本发明的化合物的效果用如下试验检测。

[在PI3Kγ激酶试验中化合物IC50值的测定]

化学物质和试验材料

磷酸肌醇(PtdIns)和磷脂酰基丝氨酸(PtdSer)由DOOSANSERDARY RESEARCH LABORATORIES(Toronto，Canada)购买。重组人体PI3Kγ(在S.frugiperda9昆虫细胞中表达的在C-端融合His6-标签的全长度人体PI3Kp110γ)由ALEXIS BIOCHEMICALS(#201-055-C010；San Diego，CA)。[γ³³P]ATP和未标记的ATP分别由AMERSHAMPHARMACIA BIOTECH(Buckinghamshire，UK)和ROCHE DIAGNOSTICS(Mannheim，Germany)得到。闪烁鸡尾酒和MicroScint PS^TM由PACKARD(Meriden，CT)购买，Maxisorp^TM板由NALGE NUNC INTERNATIONALK.K.(Tokyo，Japan)购买，气态其它的未另外说明的化学物质来自WAKO PURE CHEMICALS(Osaka，Japan)。

固相脂激酶试验

为评定化合物对PI3Kγ的抑制作用，将Maxisorp^TM板涂上50μl/孔的溶液，其含有溶解在氯仿∶乙醇(3∶7)中的50μg/ml PtdIns和50μg/ml PtdSer。板随后在烟熏罩中放置至少2小时进行空气干燥，反应通过在脂预先涂覆的板中混合25μl/孔试验缓冲液2×(100mMMOPSO/NaOH，0.2M NaCl，pH7.0，8mM MgCl₂，2mg/ml BSA(无脂肪酸))and 50ng/孔PI3Kγ建立，加入在2％DMSO中的10x试验化合物。反应通过加入20μl/孔ATP混合物(最终10μM ATP；0.05μCi/孔[γ³³P]ATP)。在RT培养2小时后，通过加入50μl/孔停止溶液(50mMEDTA，pH8.0)停止反应。板随后用Tris缓冲盐水(TBS，pH7.4)洗涤两次，以100μl/孔加入MicroScint PS^TM(PACKARD)闪烁水合物，使用TopCount^TM(PACKARD)闪烁计数器计算放射性。

计算每个化合物浓度下的抑制百分数，由抑制曲线确定IC50值。

[在PI3K中同种酶的选择性]

{在PI3Kβ激酶试验中化合物IC50值的测定}

PI3Kβp110β和GST-p85α的重组杆状病毒由Dr.Katada(University of Tokyo)得到，p110β和GST-p85α的重组PI3K异配合物根据生产者的说明(Pharmingen，San Diego，CA)在昆虫细胞中共同表达，用谷胱甘肽亲和柱纯化。PI3Kβ的激酶试验以[在PI3Kγ激酶试验中化合物IC50值的测定]部分描述的类似方式准备。

[对其它激酶的选择性试验]

化合物的激酶特性通过使用若干激酶试验，例如Syk激酶试验测定。

{用于选择性的Syk酪氨酸激酶抑制试验}

(1)Syk蛋白质制备

采用RT-PCR方法将编码人体Syk可读框的cDNA片段由人体Burkitt’s淋巴瘤B细胞系，Raji(American Type CultureCollection)的总RNA中克隆。将cDNA片段插入pAcG2T(Pharmingen，San Diego，CA)构成非杆状病毒转移因子。该因子随后与线性化杆状病毒(BaculoGoldTM，Pharmingen)一起用于转染Sf21细胞(Invitrogen，San Diego，CA)。

产生的重组杆状病毒在Sf21细胞被克隆和放大。Sf21细胞被该放大的高滴定度病毒感染生产由谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合的Syk激酶的嵌合蛋白质。

得到的GST-Syk根据生产者的说明用谷胱甘肽柱(AmershamPharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)纯化，用SDS-PAGE证实，蛋白质的纯度超过90％。

(2)肽的合成

随后，用肽合成器合成包括30个残基的肽片段，其中包括两个酪氨酸残基，KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW，片段的N-端随后被生物素标记以得到生物素标记的活化环肽(AL)。

(3)Syk酪氨酸激酶活性的测量

所有试剂用Syk激酶试验缓冲液(50mM Tris-HCl(pH8.0)，10mMMgCl₂，0.1mM Na₃VO₄，0.1％BSA，1mM DTT)稀释。首先将包括3.2μgGST-Syk和0.5μg AL的混合物(35μl)加入96孔板的每个孔中，随后在每个孔中加入在2.5％二甲基亚砜(DMSO)存在下的5μl试验化合物，向该混合物中加入300μM ATP(10μl)以引发激酶反应，最终的反应混合物(50μl)由0.65nM GST-Syk、3μM AL、30μM ATP、试验化合物、0.25％DMSO和Syk激酶试验缓冲液组成。

混合物在室温(RT)下培养1小时，通过加入120μl终止缓冲液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、10mM EDTA、500mM NaCl、0.1％BSA)终止反应。混合物转移至抗生蛋白链菌素涂覆的板中，在室温下培养30分钟以将生物素-AL结合于板。在用含有0.05％Tween-20的Tris-缓冲盐水(TBS)(50mM Tris-HCl(pH8.0)、138mM NaCl、2.7mM KCl)洗涤3次后，加入由50mM Tris-HCl(pH8.0)、138mM NaCl、2.7mM KCl、1％BSA、用Amersham Pharmacia′s装置预先用铕标记的60ng/ml抗磷酪氨酸单克隆抗体，4G10(Upstate Biotechnology)组成的100μl抗体溶液，在室温下培养60分钟。在洗涤后，加入100μl增强溶液(Amersham Pharmacia Biotech)，用多标记计数器ARVO(Wallac Oy，Finland)在340nm激发和615nm发射，以400微秒延迟和400微秒窗口测定时间分辨荧光性。

[在由人体末梢单核细胞在过氧化物世代中化合物IC50值的测定]

用含有50单位肝磷脂的50ml注射器通过静脉穿刺由健康人志愿者收集血液(100ml/捐献人)，通过用1％(w/v)右旋糖苷和0.45％(w/v)葡萄糖在室温下培养30分钟除去红血细胞。在350xg离心10分钟后，将细胞小球悬浮在10ml PBS中，细胞悬浮液在50ml管(#2335-050，Iwaki，Japan)中在PBS中在20ml of 60％和20ml 80％Percoll(Amersham Pharmacia Biotech，Sweden)梯度上逐渐分层。在室温下离心以400xg离心30分钟后，由60％和80％Percoll相界面得到末梢分叶核白细胞(PMNs)。在PBS中洗涤两次后，将PMN以10⁷细胞/ml的密度悬浮在用10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA增强的Hank′s Balanced Salt Solution(HBSS：Nissui，Japan)中，保持在冰上直至进一步使用。

测试化合物对甲酰基-蛋氨酰基-亮氨酰基-苯基丙氨酸(fMLP)-诱导的过氧化物世代的抑制，PMN(2×10⁵细胞/孔)在HBSS，10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA中在96孔透明底黑板(Cat#3904，Costar)中接种，用3-氨基苯二酰肼(1μg/孔；Sigma)和试验化合物在37℃预处理10分钟。在相同缓冲液中以10μM制备fMLP肽(Cat.#4066；Peptide Institute Inc，Japan)，在聚丙烯板(Cat.#3365，Coster)中制备。用FDSS-6000(Hamamatsu Photonics)在用1μM fMLP刺激后15分钟测量化学发光(CL)。基于在加入刺激物后约1分钟时CL的第一峰，计算在每个化合物浓度下的抑制百分数，由抑制曲线测定IC50值。

为调理酵母聚糖(OZ)和佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)刺激作用，将酵母聚糖A(Sigma)以1mg/ml的浓度悬浮在HBSS中，用人体采集的血清在9-80％的最终浓度在37℃培养30分钟，以调理酵母聚糖，随后在4℃以500xg离心10分钟。随后沉降物用HBSS洗涤两次，最终悬浮在HBSS中至1-10mg/ml的浓度。调理的酵母聚糖(OZ)以5mg/ml用于刺激。佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)最初以0.1mg/ml的浓度溶解在DMSO中用作备用溶液，在-20℃下冷冻贮存。由备用溶液通过进一步在HBSS中稀释至100ng/ml的浓度制备PMA溶液。PMN(2×10⁵细胞/孔)在HBSS，10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA中在96孔白板(Packard)中接种，用3-氨基苯二酰肼(1μg/孔；Sigma)和试验化合物在37℃预处理10分钟。用Arvo计数器(Wallac)在用OZ或PMA刺激后30分钟测量CL。计算在每个化合物浓度下的抑制百分数，由抑制曲线测定IC50值。

[在人体末梢单核细胞的弹性蛋白酶释放中化合物IC50值的测定]

为测试化合物对弹性蛋白酶释放的抑制，将PMNs(5×10⁵细胞/孔)在用10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA增强的HBSS中在96孔板中接种，细胞用细胞松驰素B(0.1μg/孔；Nakarai，Japan)和试验化合物以90μl/孔在37℃下预处理10分钟。细胞用1μM fMLP在37℃下刺激15分钟，将上清液(40μl/孔)收集入384孔黑板(Packard)以测量弹性蛋白酶活性。。通过在384孔板中在室温下加入10μl 0.5mM的Suc-Ala-Ala-Ala-MCA(Cat.#3133v；Peptide I nstitute Inc，Japan)开始荧光基的弹性蛋白酶活性。在460nm(λex，360nm)用Wallac-Arvo计数器(Perkin Elmer，Boston，MA)荧光板阅读器测量荧光发射120分钟。在反应的最初速率下测定化合物的IC50值。

[使用人体PMN在趋化性试验中化合物IC50值的测定]

将新鲜制备的PMN(1.1×10⁷细胞/ml)与化合物一起在聚丙烯96孔板(Cat.#3365，Coster)中在用10mM Na-Hepes(pH7.6)，0.1％BSA增强的HBSS中培养。细胞(100μl)用试验化合物或载体培养30分钟，转移至Multiwell insert(Cat.#351183；Falcon)24w板，在板的下部室中加入FMLP(10nM，0.5ml)，在CO₂培养器在37℃下测量趋化性1小时。用FACScan(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)计数迁移的细胞。计算在每个化合物浓度下的抑制百分数，由抑制曲线测定IC50值。

[用转染子在趋化性试验中化合物IC50值的测定]

(1)细胞

使用人体CCR3-转化的L1.2细胞。人体CCR3-表达的LI.2稳定转化体参考J.Exp.Med.183：2437-2448，1996中描述的方法用电穿孔确定。人体CCR3-转化的L1.2细胞保存在用10％FCS，100单位/ml青霉素G和100μg/ml链霉素和0.4mg/ml Geneticin增强的RPMI-1640中。在趋化性试验之前一天，细胞用含有培养基(5×10⁵细胞/ml)的5mM丁酸钠预处理20-24小时以增加CCR3的表达。

(2)趋化性试验

将丁酸盐预处理的细胞以1.1×107cells/ml的密度悬浮在趋化性缓冲液(Hanks溶液Cat.#05906 Nissui，20mM HEPES pH7.6，0.1％人体血清白蛋白Cat.#A-1887 Sigma)中。90μl细胞悬浮液和10μl用趋化性缓冲液稀释的化合物溶液(最终浓度的10倍浓度)的混合物在37℃预培养10分钟。细胞和化合物的混合物加入24孔趋化性室(Transwell^TM，Cat.#3421，Costar，孔径；5μm)的上部室中。在趋化性板的下部室中加入用趋化性缓冲液稀释的0.5ml的10nM人体重组eotaxin(Cat.#23209，Genzyme Techne)。随后在CO₂培养器在37℃下进行趋化性4小时，在4小时培养后，用FACScan(Becton Dickinson)计数迁移的细胞。计算在每个化合物浓度下的抑制百分数，由抑制曲线测定IC50值。

[小鼠fMLP诱导的胸膜炎模型]

7周龄BALB/c雌性小鼠分成3组，非治疗组、载体组和治疗组。治疗组中的小鼠首先静脉内注射不同剂量的本发明的化合物，在载体组中的小鼠用在盐水中含有10％Cremophor EL(Nacalai Tesque)的载体注射。在治疗后3分钟，向载体组和治疗组小鼠胸膜内给药在PBS中含有在3.3％DMSO中的1mg/小鼠fMLP。在fMLP后4小时，杀死小鼠，通过用2ml PBS胸膜腔两次收集胸膜液体。用血细胞计数器计数每ml胸膜液体中的总细胞。胸膜液体的细胞区别通过由Giemsa′s-染色的cytospin滑动制剂计数最小200细胞测定。统计分析通过对成对数据用Student′s t-test或用Dunnett′s Post试验分析变化，使用GraphPad PRISM for Windows，version 2.01进行。

为实用的原因，化合物按如下分组成某些活性种类：

体外IC₅₀＝A(＝或＜)0.1μM＜B(＝或＜)0.5μM＜C(＝或＜)2μM＜D

在体内试验中本发明的化合物同样显示强活性。

在如下表格中(dec.)表示分解。

实施例1-1：

Z)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙醇

(1)3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯

将六甲基乙硅叠氮化钠在甲苯中的0.5M溶液(22ml，11mmol)与四氢呋喃(5ml)混合，混合物冷却到-78℃。向冷却(-78℃)的混合物中滴加3-乙酰基吡啶(1.0g，8.26mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将混合物温热到室温，搅拌3小时。将混合物冷却至-78℃，随后滴加二甲基碳酸酯(1.2ml，14.3mmol)。使得到的溶液温热至室温，搅拌过夜。反应溶液通过加入含水1N盐酸溶液骤冷，用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上用柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，1/1)纯化得到3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(1.0g，68％收率)油状物。

(2)2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4，5-二甲氧基苯胺：

将2-氨基-4，5-二甲氧基苄腈(5.0g，28mmol)在室温下加入乙二胺(7.9g，131mmol)，得到的溶液温热到40，加入催化量的五硫化二磷(50mg)。混合物加热到80-90，持续搅拌过夜。反应混合物用水稀释，过滤收集得到的沉淀得到2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4，5-二甲氧基苯胺(5.1g，82％)固体。

(3)(-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙烯醇

将2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4，5-二甲氧基苯胺(0.15g，0.68mmol)和甲基-3-氧代-3(3-吡啶基)丙酸酯(0.20g，1.12mmol)的混合物在155搅拌1小时。反应混合物在硅胶上用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，25/1)纯化得到(Z)-2-(8，9二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙烯醇(66.9mg，28％)黄色固体。

熔点：275℃

质谱：351

体外PI3K-β抑制活性：C

体外PI3K-γ抑制活性：A

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ3.79(3H，s)，3.88(3H，s)，3.98-4.08(4H，m)，

5.63(1H，s)，7.13(1H，s)，7.24(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝4.7，7.8Hz)，8.27(1H，dt，J＝1.6，7.8Hz)，8.67(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz)，9.13(1H，d，J＝1.6Hz)，13.9(1H，bs)。

实施例1-2：

(Z)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)-乙烯醇盐酸盐

向(Z)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙烯醇(16.8mg，0.05mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液中在室温下加入含有6N HCl溶液(0.05ml)。在搅拌30分钟后，混合物减压干燥得到(Z)-2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基)乙烯醇盐酸盐(18.5mg，定量)黄色固体。

熔点：＞300℃

质谱：351

体外PI3K-β抑制活性：C

体外PI3K-γ抑制活性：A

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ3.88(3H，s)，4.00(3H，s)，4.22(2H，t，J＝9.1Hz)，4.55(2H，t，J＝9.1Hz)，6.21(1H，s)，7.60(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝4.7，8.2Hz)，7.90(1H，s)，8.47(1H，d，J＝8.2Hz)，8.79(1H，d，J＝4.7Hz)，9.28(1H，s)，14.9(1H，bs)。

实施例1-3：

2-[7-甲氧基-8-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-吡啶-3-基乙烯醇

(1)4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯

采用US4287341或J.Chem.Soc.376(1948)中所述的方法，香兰素乙酸酯5.00g得到标题化合物4.54g黄色固体，收率73.6％。

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：2.40(s 3H)，3.87(s 3H)，7.75(d 1H J＝8.4Hz)，7.94(d 1H J＝8.4Hz)，9.90(s 1H)

(2)4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛

将4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯4.54g(19.0mmol)和碳酸钾5.24g(37.9mmol)在甲醇40mL中的混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物倾入水中，用1N盐酸溶液酸化，用AcOEt提取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物用环己烷洗涤得到标题化合物3.60g白色固体，收率96.3％。

(3)4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苄腈

向4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛14.5g(73.5mmol)在28％氨溶液150mL和四氢呋喃15mL中的混合物中加入碘22.4g(88.2mmol)，在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残余物用2NHCl溶液酸化，用乙醚提取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物用二异丙基醚洗涤得到标题化合物12.1g棕色固体。收率84.5％。

(4)3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)-2-硝基苄腈

向4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苄腈1.00g、氯甲基甲基醚0.47mL(6.18mmol)和碳酸钾3.56g(25.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺10mL中的混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚提取。有机层用盐水洗涤，用干燥，过滤和蒸发溶剂。经硅胶色谱法(环己烷/AcOEt＝4/1)得到标题化合物1.03g无色固体，收率83.5％。

(5)2-氨基-3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄腈

在氩气气氛下向5％钯/活性炭6.00g中加入3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)-2-硝基苄腈6.00g(25.2mmol)在乙醇50mL中的溶液，在氢气下在室温搅拌8小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，经硅胶色谱法(环己烷/AcOEt＝4/1)得到标题化合物2.83g白色固体，收率53.9％。

(6)[6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)苯基]胺

将2-氨基-3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄腈475mg(2.28mmol)和五硫化磷25.4mg(0.11mmol)在乙二胺2.75g中的溶液在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，倾入水中，收集沉淀，用水洗涤得到标题化合物293mg白色固体，收率51.1％。

(7)3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯

向烟酸5.00g(40.6mmol)在四氢呋喃50mL中的悬浮液中在5℃加入羰基联咪唑9.76g(60.9mmol)，在室温下搅拌1小时。在另一烧瓶中，在50℃下搅拌MgCl₂ 4.64g(48.7mmol)和丙二酸乙酯钾盐10.37g(60.92mmol)在四氢呋喃50mL中的悬浮液4小时。向该悬浮液中在室温下加入上述咪唑溶液，搅拌12小时。通过加入水骤冷反应，用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤和蒸发溶剂。经硅胶色谱法(环己烷/AcOEt＝2/1)得到标题化合物3.89g浅黄色油，收率49.5％。

(8)2-[7-甲氧基-8-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇

将[6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)苯基]胺1.31g(5.20mmol)和3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯1.00g(5.20mmol)在甲苯30mL中的溶液回流过夜，收集沉淀，用乙醚洗涤得到标题化合物1.52g浅黄色固体，收率76.9％。

熔点：215-216℃

质谱：381

体外PI3K-β抑制活性：

体外PI3K-γ抑制活性：B

H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：3.54(s 3H)，3.95(t 2H J＝9.5 Hz)，4.08(s 3H)，4.22(t 2H J＝9.5Hz)，5.30(s 2H)，5.38(s 1H)，6.98(d 1HJ＝8.8Hz)，7.37(dd 1H J＝8.0Hz，4.9Hz)，7.64(d 1H J＝8.8Hz)，8.21(dt 1H J＝8.0Hz，1.7Hz)，8.67(dd 1H J＝4.9Hz，1.7Hz)，9.09(d1H J＝1.7Hz)，13.75(s 1H)。

实施例1-4：

5-(2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-醇盐酸盐

将在4N HCl中的2-[7-甲氧基-8-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇(实施例1-3)1.52g(4.00mmol)在1，4-二噁烷30mL和水0.3mL中的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙醚稀释，收集沉淀，用乙醚洗涤得到标题化合物1.23g黄色固体，收率82.4％。

熔点：245℃

质谱：337

体外PI3K-β抑制活性：C

体外PI3K-γ抑制活性：A

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：3.97(s 3H)，4.22(dd 2H J＝12.3Hz，9.0Hz)，4.43(dd 2H J＝12.3Hz，J＝9.0Hz)，6.17(s 1H)，7.10(d 1HJ＝9.0Hz)，7.71(dd 1H J＝7.7Hz，4.7Hz)，7.98(d 1H J＝9.0Hz)，8.57(brd 1H J＝7.7Hz)，8.82(dd 1H J＝4.7Hz，1.4Hz)，9.34(d1HJ＝1.4Hz)，11.79(s 1H)，4.60(s 1H)

实施例1-5：

4-[5-(2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸甲酯

在120℃下搅拌5-(2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-醇盐酸盐(实施例1-4)50.4mg(0.14mmol)、氯丁酸甲酯22.2mg(0.16mmmol)和碳酸钾186.9mg(1.35mmmol)在N，N-二甲基甲酰胺1mL中的混合物4小时。反应混合物倾入水中，用二氯乙烷提取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物用乙醚洗涤得到标题化合物35.0mg黄色固体，收率59.3％。

熔点：199-200℃

质谱：437

体外PI3K-β抑制活性：C

体外PI3K-γ抑制活性：A

H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：2.20(五重峰 2H J＝7.1Hz)，2.58(t 2HJ＝7.09Hz)，3.71(s 3H)，3.94(t 2H J＝9.5Hz)，4.06(s 3H)，4.15(t 2HJ＝7.1Hz)，4.21(t 2H J＝9.5Hz)，5.38(s 1H)，6.76(d 1H J＝8.8Hz)，7.37(dd 1H J＝8.2Hz，5.2Hz)，7.65(d 1H J＝8.8Hz)，8.21(dtJ＝8.2Hz，2.1Hz)，8.67(d 1H J＝5.2Hz)，9.09(s 1H)，13.70(s 1H)

实施例1-6：

实施例3-4；4-[5-(2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸

在室温下搅拌4-{[5-(2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氢-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸甲酯(实施例1-5)20.0mg(0.05mmol)在INLiOH溶液0.1mL和乙醇1.0mL中的溶液过夜。反应混合物用1NHCl溶液中和，真空浓缩，残余物用水研制，收集沉淀得到标题化合物10.0mg白色固体，收率51.7％。

熔点：257-258℃

质谱：423

体外PI3K-β抑制活性：B

体外PI3K-γ抑制活性：A

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：2.02(五重峰 2H J＝6.2Hz)，2.45(t 2HJ＝6.2Hz)，3.94(s 3H)，3.98(brt 2H J＝8.5Hz)，4.06(brt 2HJ＝8.5Hz)，4.14(t 2H J＝6.2Hz)，5.67(s 1H)，6.97(d 1H J＝8.7Hz)，7.49(dd 1H J＝8.2Hz，4.4Hz)，7.57(d 1H J＝8.7Hz)，8.29(d 1H J＝8.2Hz)，8.67(d 1H J＝4.4Hz)，9.14(s 1H)，12.15(s 1H)，13.76(s 1H)

实施例1-7：

4-[5-(2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸盐酸盐

在室温下搅拌在4NHCl中的4-{[5-(2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸(实施例1-6)4.0mg(9.5μmol)在1，4-二噁烷2.0mL中的混合物搅拌2小时，反应混合物用乙醚稀释，收集沉淀得到标题化合物4.00mg黄色固体，收率92.0％。

熔点：249-251℃

质谱：423

体外PI3K-β抑制活性：B

体外PI3K-γ抑制活性：A

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：2.06(五重峰 2H J＝7.3Hz)，2.46(t 2HJ＝7.3Hz)，4.01(s 3H)，4.24(t 2H J＝9.0Hz)，4.29(t 2H J＝7.3Hz)，4.45(t 2H J＝9.0Hz)，6.18(s 1H)，7.36(d 1H J＝9.1Hz)，7.70(dd 1HJ＝7.9Hz，5.0Hz)，8.14(d 1H J＝9.1Hz)，8.56(br d 1H J＝7.9Hz)，8.82(br d 1H J＝5.0Hz)，9.34(s 1H)，12.34(s 1H)，14.57(s 1H)

实施例1-8：

2-[7-甲氧基-8-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇

向4-{[5-(2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基]氧基}丁酸(实施例1-6)20.0mg(0.044mmol)、吗啉19.0mg(0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺0.038mL(0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺2.0mL中的溶液中加入PyBOP(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐34.0mg(0.065mmol)，在80℃搅拌过夜。在冷却到室温后，反应混合物倾入水中，收集沉淀，用水洗涤得到标题化合物13.0mg白色固体，收率60.7％。

熔点：234-235℃

质谱：492

体外PI3K-β抑制活性：B

体外PI3K-γ抑制活性：A

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：2.03(quint 2H J＝6.6Hz)，3.46(m 4H)，3.56(m 4H)，3.96(s 3H)，3.99(brd 2H J＝8.2Hz)，4.05(br d 2HJ＝8.2Hz)，4.15(t 2H J＝6.6Hz)，5.66(s 1H)，6.98(d J＝8.8Hz)，7.50(dd 1H J＝7.7Hz，4.7Hz)，7.57(d 1H J＝8.8Hz)，8.29(brd 1HJ＝7.7Hz)，8.67(br d 1H J＝4.7Hz)，9.14(s 1H)，13.76(s 1H)

在根据上述实施例1-1至1-8的类似方法中，合成实施例1-9至1-210中的化合物。

表1

实施例2-1：

N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺

(1)2-(4，5-二氢-IH-咪唑-2-基)苯胺

在0℃将2-氨基苄腈(9.00g，76.2mmol)在搅拌下分小批加入乙二胺(25.5ml，381mmol)中。在加入五硫化磷(200mg，0.900mmol)后，混合物在100℃搅拌过夜。在冷却到0℃后，反应溶液用水稀释。过滤收集得到的白色沉淀，用水和乙醚洗涤，减压干燥得到2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯胺(10.0g，81％收率)。

(2)2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基胺氢溴酸盐

在0℃向2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯胺(5.00g，31.0mmol)在85％甲醇(60ml)中的悬浮液分批加入溴化氰(3.61g，34.1mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。在混合物减压浓缩后，过滤收集得到的沉淀。江绿色固体依次用水、甲醇和乙醚洗涤，减压干燥得到2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基胺氢溴酸盐(4.94g，60％收率)。

(3)N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺

在室温下向2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基胺氢溴酸盐(500mg，1.87mmol)和烟酸(346mg，2.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的悬浮液中加入苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷-鏻六氟磷酸盐(1.46g，2.81mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.30ml，7.49mmol)。混合物在80℃下加热4小时，在冷却到室温后，混合物用含水饱和NaHCO₃溶液骤冷。过滤收集得到的沉淀，用水和乙醚洗涤，减压干燥得到N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺(450mg，83％收率)。

熔点：238-239℃(分解)

质谱：292

体外PI3K-β抑制活性：B

体外PI3K-γ抑制活性：A

¹H-NMR(300Hz，DMSO-d₆)：δ4.00-4.11(2H，m)，4.11-4.21(2H，m)，7.29(1H，ddd，J＝3.0，5.3，7.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.57-7.66(2H，m)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，8.42-8.48(1H，m)，8.73(1H，dd，J＝1.9，4.9Hz)，9.32(1H，d，J＝1.1Hz)，12.36(1H，s)。

实施例2-2：

N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺盐酸盐

在0℃向N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺(150mg，0.515mmol)在四氢呋喃(4ml)中的悬浮液中加入盐酸在1，4-二噁烷中的4N溶液(2ml，8mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩。得到的残余物用乙醚研制，过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗涤，减压干燥得到N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺盐酸盐(192mg，定量)。

熔点：289℃(分解)

质谱：292

体外PI3K-β抑制活性：B

体外PI3K-γ抑制活性：A

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ4.18-4.30(2H，m)，4.54-4.65(2H，m)，7.56-7.65(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.97-8.10(2H，m)，8.64(1H，d，J＝7.9Hz)，8.80(1H，d，J＝7.9Hz)，8.95(1H，dd，J＝1.5，5.3Hz)，9.43(1H，d，J＝1.1Hz)，12.7-13.3(1H，br)。

实施例2-3：

6-(乙酰氨基)-N-[8-(吗啉-4-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺

(1)4-(吗啉-4-基)-2-硝基苄腈

2，4-二硝基苄腈4.20g(21.75mmol)和吗啉5.7mL(66.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺20mL中的混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物倾入水中，收集沉淀，用水洗涤得到标题化合物4.20g橙色固体，收率74.5％。

(2)2-氨基-4-(吗啉-4-基)苄腈

向氯化锡(II)二水合物12.8g(56.7mmol)在浓盐酸40mL中的冰浴冷却的混合物中加入4-(吗啉-4-基)-2-硝基苄腈4.20g(16.09mmol)，在室温下搅拌2小时。反应混合物倾入稀NaOH溶液中，用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发溶剂。粗产物用乙醚洗涤得到标题化合物3.13g灰白色固体，收率95.0％。

(3)[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-(吗啉-4-基)苯基]胺

向2-氨基-4-(吗啉-4-基)苄腈3.65g(18.0mmol)在乙二胺20mL中的溶液中加入五硫化磷4.00mg(0.018mmol)，在140℃下搅拌16小时。在冷却到室温后，蒸发溶剂。残余物用水和乙醚洗涤，得到标题化合物3.70g灰白色固体，收率83.5％。

(4)8-(吗啉-4-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺氢溴酸盐

向[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-(吗啉-4-基)苯基]胺3.60g(14.6mmol)在2-丙醇20mL中的悬浮液中在0℃分批加入溴化氰2.32g(21.9mmol)，在100℃下搅拌2小时。在冷却到室温后，收集沉淀，用乙醚洗涤得到标题化合物1.20g黄色固体，收率77.5％。

(5)6-(乙酰氨基)烟酸

在140℃搅拌6-氨基烟酸5.00g(36.5mmol)和乙酐3.80mL(40.2mmol)在吡啶30mL中的混合物24小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯，用稀盐酸溶液酸化至pH2。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物用二异丙基醚洗涤得到标题化合物1.70g灰白色固体，收率26％。

(6)6-(乙酰氨基)-N-[8-(吗啉-4-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺

向8-(吗啉-4-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺氢溴酸盐105.7mg(0.30mmol)、6-(乙酰氨基)烟酸81.1mg(0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺0.26mL(1.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺2mL中的混合物中加入PyBOP((1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐)234.2mg(0.45mmol)，在90℃搅拌16小时。在冷却到室温后，加入饱和NaHCO₃溶液。收集沉淀，用水、甲醇和乙醚洗涤得到标题化合物41.1mg黄色固体，收率31.6％。

熔点：228℃

质谱：434

体外PI3K-β抑制活性：C

体外PI3K-γ抑制活性：A

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：3.22-3.30(m 4H)，3.74(s 3H)，3.86(m2H)，3.97(m 2H)，6.77(br s 1H)，7.60(m 1H)，8.07(m 1H)，8.32(m1H)，8.95(br s 1H)，10.60(s 1H)

实施例2-4：

6-(乙酰氨基)-N-[8-(吗啉-4-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐

向6-(乙酰氨基)-N-[8-(吗啉-4-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]-喹唑啉-5-基]烟酰胺(实施例2-3)20.0mg(0.046mmol)在1，4-二噁烷1.5mL中的混合物中加入在1，4-二噁烷0.5mL中的4N盐酸，在室温下搅拌40分钟。收集沉淀，用乙醚洗涤得到标题化合物17.0mg黄色固体，78％。

熔点：237℃

质谱：434

体外PI3K-β抑制活性：B

体外PI3K-γ抑制活性：A

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：3.41-3.76(m 7H)，3.86(m 2H)，4.10(m2H)，7.20(m 1H)，7.39(m 1H)，8.19(m 1H)，8.45(m 1H)，9.09(br s1H)，10.86(s 1H)

实施例2-5：

N-(8-羟基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺

将N-(8-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺(实施例2-22)3.50g(10.9mmol)和硫化钠4.25g(54.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮10mL中的悬浮液加热至160℃4小时(LC-MS显示原料消耗完毕)。将混合物冷却到室温，蒸发挥发性副产物。混合物在氯仿和0.5N NaOH溶液间分配，水层中和，收集形成的沉淀得到标题化合物2.34g灰白色固体，收率69.9％。

熔点：289℃

质谱：308

体外PI3K-β抑制活性：C

体外PI3K-γ抑制活性：B

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：4.01(m 2H)，4.15(m 2H)，6.75(dd 1H J＝8Hz，2Hz)，6.91(s 1H)，7.52(dd 1H J＝8Hz，5Hz)，7.75(d 1H J＝8Hz)，8.44(d1H J＝8Hz)，8.73(dd 1H J＝5Hz，2Hz)，9.31(s 1H)，10.61(br s 1H)，12.24(br s 1H)

实施例2-6：

N-{8-[2-(1-吡咯基)乙氧基]-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺

在密封管中将N-(8-羟基-2，3-二氢咪唑并[1，2-cJ喹唑啉-5-基]烟酰胺(实施例2-1)70.0mg(0.23mmol)、N-(2-溴乙基)吡咯47.6mg(0.27mmol)和碳酸钾126mg(0.91mmol)在N，N-二甲基甲酰胺5mL中的悬浮液加热到120℃3小时。浓缩反应混合物，在二氯甲烷和水间分配，有机层用0.1N NaOH溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂得到标题化合物49.0mg灰白色固体，收率54％。

熔点：209℃

质谱：401

体外PI3K-β抑制活性：B

体外PI3K-γ抑制活性：B

H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：4.00(m 2H)，4.12(m 2H)，4.30(s 4H)，6.00(m 2H)，6.84(m 2H)，6.85(dd 1H J＝6Hz，2Hz)，7.27(d 1H J＝2Hz)，7.52(dd 1H J＝6Hz)，7.76(d 1H J＝8Hz)，8.44(dd 1H J＝8Hz，2Hz)，8.72(dd 1H J＝5Hz，2Hz)，9.31(s 1H)，12.32(s 1H)。

以根据上述实施例2-1至2-6的类似方法，合成在实施例2-7至2-368中的化合物。

表2

实施例3-1：

(Z)-2-咪唑并[1，2-cl喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩)乙烯醇

(1)2-(1H-咪唑-2-基)苯胺

将2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯胺氢溴酸盐(50.0mg，0.207mmol)和二氧化锰(170mg，1.96mmol)在N，N′-二甲基丙基脲(2.0mL)中的混合物在150℃(浴温)加热。1小时后，反应混合物冷却到室温，倾入盐酸胲(0.5g)的水(50mL)溶液，得到的混合物用乙酸乙酯提取。分离的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和减压浓缩。粗残余物用异丙基醚研制，过滤除去沉淀，滤液减压浓缩，残余物用制备性薄层色谱法(硅胶，乙酸乙酯作洗脱液)纯化得到2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(20mg，61％收率)。

(2)3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯

在5℃向2-噻吩羧酸(6.48g，50.57mmol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液中分批加入1，1’-羰基联咪唑(8.61g，53.09mmol)，使混合物温热到室温，持续搅拌1小时。将反应混合物加入氯化镁(4.86g，51.07mmol)和3-乙氧基-3-氧代丙酸酯(12.91g，75.85mmol)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮水合物中，在50℃搅拌2小时和在室温搅拌过夜后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。提取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤和减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，15/85)纯化得到3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯-(7.83g，78％收率)。

(3)(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇

将2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(60.0mg，0.38mmol)、3-氧代-3-(2噻吩基)丙酸乙酯(74.7mg，0.38mmol)和对甲苯磺酸单水合物(36.1mg，0.19mmol)在甲苯(30ml)中的混合物回流加热2小时。在冷却到室温后，将反应混合物倾入饱和NaHCO₃溶液中，得到的混合物用乙酸乙酯提取。提取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，和减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷，2/3-1/1)得到(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇(37.0mg，33％收率)。

熔点：128℃

质谱：294

体外PI3K-β抑制活性：

体外PI3K-γ抑制活性：D

¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ

6.11(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.34-7.41(2H，m)，7.53-7.60(3H，m)，7.64(1H，d，J＝1.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.1，3.8Hz)，8.34(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，14.70(1H，bs)。

实施例3-2

(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇盐酸盐

向(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇(0.06g，0.07mmol)在氯仿(1.0ml)中的溶液中加入4NHCl1，4-二烷溶液(0.5ml)。混合物用乙醚稀释，过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗涤，减压干燥得到(Z)-2-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基-1-(2-噻吩基)乙烯醇盐酸盐(0.07g，定量)黄色固体。

熔点：263℃(分解)

质谱：294

体外PI3K-β抑制活性：

体外PI3K-γ抑制活性：D

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ6.79(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.0Hz)，7.66-7.77(2H，m)，7.82(1H，d，1.7)，7.91(1H，dd，J＝1.1，5.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝1.1，3.8Hz)，8.30(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.62(1H，d，J 1.7Hz)，14.36(1H，br)。

实施例4-1：

N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基烟酰胺

(1)咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺

向2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(0.06g.0.38mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入溴化氰(0.05g，0.45mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，过滤收集得到的沉淀，用丙酮洗涤，减压干燥得到咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺氢溴酸盐(0.06g，61％收率)白色固体。

(2)N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基烟酰胺

向咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺氢溴酸盐(93mg，0.35mmol)和烟酸(124mg，1.01mmol)和DMF(2.5ml)的混合物中加入苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(525mg，1.01mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.264ml，1.51mmol)，混合物在80℃搅拌6小时。在冷却到室温后，将反应混合物倾入含水饱和NaHCO₃溶液中。过滤收集得到的沉淀，用丙酮洗涤，减压干燥得到N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基烟酰胺(40mg，39％收率)白色固体。

熔点：223-224℃(分解)

质谱：290

体外PI3K-β抑制活性：

体外PI3K-γ抑制活性：C

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.53-7.62(3H，m)，7.70(1H，t，J＝7.34Hz)，8.00(1H，d，J＝8.10Hz)，8.30(1H，d，J＝7.91Hz)，8.44(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.72Hz)，8.81(1H，dd，J＝1.5，4.7Hz)，9.49(1H，s)，13.49(1H，br)。

实施例4-2

N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基烟酰胺盐酸盐

向N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基烟酰胺(40mg，0.14mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入4N的盐酸在1，4-二噁烷(0.5ml)中的溶液，混合物减压浓缩。过滤收集得到的固体，用四氢呋喃洗涤，减压干燥得到N-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基烟酰胺盐酸盐(40mg，89％收率)白色固体。

熔点：228℃(分解)

质谱：290

体外PI3K-β抑制活性：

体外PI3K-γ抑制活性：C

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.60(2H，br)，7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.3，8.1Hz)，7.92(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝5.5，7.9Hz)，8.54(1H，d，J＝8.3Hz)，8.73(1H，s)，9.02(1H，dd，J＝1.3，5.3Hz)，9.07(1H，d，J＝7.53Hz)，9.67(1H，s)。

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Claims

1.式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，它们的互变和立体异构形式和它们的盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示CR³或N；

在

之间的化学键表示单键或双键，

其前提是，

当表示双键时，Y²和Y³分别表示CR⁴或N，和

当

表示单键时，Y²和Y³分别表示CR³R⁴或NR⁴；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴分别表示CH、CR²或N；

R¹表示任选带有1-3个选自R¹¹的取代基的芳基、

任选带有1-3个选自R¹¹的取代基的C_3-8环烷基、

3-15元单-或双环杂环，它是饱和或不饱和的，任选带有1-3个选自R¹¹的取代基，和含有选自N、O和S的1-3个杂原子，

其中

R¹¹表示卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷基磺酰基)氨基、N-(羧基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基(C_1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基C_2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_3-8环烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、

其中

R¹⁰¹表示卤素、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、吡啶基、

任选被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷基，或

-C(O)-R²⁰

其中

R²⁰表示C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氰基，或5-7元饱和或不饱和杂环，其含有1-3个选自O、S和N的杂原子，并任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、苯基或苄基取代，

被R²¹任选取代的C_1-6烷基、或

被R²¹任选取代的C_1-6烷氧基，

其中

R⁴表示H或C_1-6烷基；

R⁵表示H或C_1-6烷基；和

R⁶表示卤素、H或C_1-6烷基。

2.权利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐；

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示CR³或N；

在之间的化学键表示单键或双键，

其前提是，

当

表示双键时，Y²和Y³分别表示CR⁴或N，和

当

表示单键时，Y²和Y³分别表示CR³R⁴或NR⁴；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴分别表示CH、CR²或N；

R¹表示

或

其中

被吡啶基任选取代的噻唑基、

被C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任选取代的哌嗪基和

被单-、二-或三-卤素任选取代的C_1-6烷基；

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

-C(O)-R²⁰¹、

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基，

其中

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

或

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

被氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、吡咯基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉代、邻苯二甲酰亚氨基、2-氧代-1，3-噁唑烷基、苯基、-C(O)-R²⁰¹任选取代的C_1-6烷基、

被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基，

其中

R²⁰¹表示羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苄基)氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基C_2-6烯基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉代、被C_1-6酰氨基任选取代的吡咯烷基、被羟基、C_1-6烷基、羧基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基或N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基任选取代的哌啶子基、

或被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

R⁴表示H或C_1-6烷基；

R⁵表示H或C_1-6烷基；和

R⁶表示卤素、H或C_1-6烷基。

3.权利要求1的式(I)的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

化学键表示单键，

Z⁴表示CH；

Z¹、Z²和Z³分别表示N、CH或CR²；

R¹表示

任选被苯基、苯氧基、噻吩基或单-、二-或三-卤素、取代的C_1-6烷氧基，

或

如下碳环和杂环之一，其选自环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、异咪唑基、吡唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1-苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并[1，2-b]吡啶基、喹啉基和1，8-萘啶基，

其中

所述碳环和杂环任选被1-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基(C_2-6烯基)氨基、N-(C_1-6烷基)磺酰基氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯基C_1-6烷氧基羰基、

被吡啶基任选取代的噻唑基、被C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任选取代的哌嗪基和

被单-、二-或三-卤素任选取代的C_1-6烷基；

R²表示羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、(C_2-6)烯基、C_1-6烷氧基羰基、氨基羰基、呋喃基、哌啶子基、吗啉代、苯基、

被N-(C_1-6酰基)氨基任选取代的吡咯烷基、或N-(C_1-6烷基)氨基羰基

被羟基任选取代的哌啶子基、

被C_1-6烷基、苯基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基或氨基羰基任选取代的哌嗪基；

被氨基、氰基、C_1-6烷氧基羰基、吗啉代、或单，二或三卤素任选取代的C_1-6烷基、

或

被羟基、氰基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、氨基羰基、氨基C_1-6烷基羰基、N-(卤代苄基)氨基羰基、羟基C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、吗啉代、吗啉代羰基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、邻苯二甲酰亚氨基任选取代的C_1-6烷氧基，

或

被苄基任选取代的哌嗪基；

R³表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示H；和

R⁶表示H。

4.权利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在之间的化学键表示单键，

Z⁴表示CH；

Z¹、Z²和Z³分别表示N、CH或CR²；

R¹表示环丙基、环戊基、环己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3-苯并噻唑基、喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、

被C_1-6烷基任选取代的1H-吡咯-2-基、

被C_1-6烷基任选取代的1H-吡咯-3-基、被1或2个C_1-6烷基任选取代的吡唑基、被1或2个C_1-6烷基任选取代的异噁唑基、

被氯、硝基、氰基或C_1-6烷基任选取代的2-噻吩基、

被氯、硝基、氰基或C_1-6烷基任选取代的3-噻吩基、

被C_1-6烷氧基羰基或苄氧基羰基任选取代的哌啶基、

被1-3个取代基任选取代的苯基，取代基选自：氟、氯、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(甲酰基)-N-C_1-6烷基氨基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

被1或2个取代基任选取代的吡啶基，取代基选自：氯、羟基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷基)磺酰基氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基和被三个卤素任选取代的C_1-6烷基、

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

被C_1-6烷基任选取代的吲哚基、

被C_1-6烷基或三卤代C_1-6烷基任选取代的苯并咪唑基、

被C_1-6烷基任选取代的1，2，3-苯并三唑基、

被三卤素任选取代的C_1-6烷基任选取代的1，8-萘啶基、

被三卤素、苯基、苯氧基或噻吩基任选取代的C_1-6烷基、

或

被苯基、苯氧基或噻吩基任选取代的C_1-6烷氧基；

被乙酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被羟基任选取代的哌啶子基、

被羟基、氰基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、羧基、氨基乙酰基、二甲基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、氟-苄基氨基甲酰基、环丙基、吡咯烷基、哌啶子基、四氢吡喃基、吗啉代、吗啉代羰基、2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基、邻苯二甲酰亚氨-N-基或羟基C_1-6烯氧基任选取代的C_1-6烷氧基，

R³表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示H；和

R⁶表示H。

5.权利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在

之间的化学键表示单键，

Z³和Z⁴表示CH；

Z¹和Z²分别表示CH或CR²；

R¹表示环丙基、环戊基、环己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3-苯并噻唑基、喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、

被C_1-6烷基任选取代的吡咯基、

被1或2个C_1-6烷基任选取代的吡唑基、被1或2个C_1-6烷基任选取代的异噁唑基、

被氯、硝基、氰基或C_1-6烷基任选取代的2-噻吩基、

被氯、硝基、氰基或C_1-6烷基任选取代的3-噻吩基、

被C_1-6烷氧基羰基或苄氧基羰基任选取代的哌啶基、

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

被C_1-6烷基任选取代的吲哚基、

被C_1-6烷基或三卤代C_1-6烷基任选取代的苯并咪唑基、

被C_1-6烷基任选取代的1，2，3-苯并三唑基、

被三卤素任选取代的C_1-6烷基任选取代的1，8-萘啶基、

被三卤素、苯基、苯氧基或噻吩基任选取代的C_1-6烷基、

或

被苯基、苯氧基或噻吩基任选取代的C_1-6烷氧基；

被乙酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被羟基任选取代的哌啶子基、

或

R³表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示^H；和

R⁶表示^H。

6.权利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在之间的化学键表示单键，

Z¹和Z⁴表示CH；

Z²和Z³分别表示CH或CR²；

R¹表示环丙基、环戊基、环己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3-苯并噻唑基、喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、

被C_1-6烷基任选取代的吡咯基、

被1或2个C_1-6烷基任选取代的吡唑基、

被1或2个C_1-6烷基任选取代的异噁唑基、

被氯、硝基、氰基或C_1-6烷基任选取代的2-噻吩基、

被氯、硝基、氰基或C_1-6烷基任选取代的3-噻吩基、

被C_1-6烷氧基羰基或苄氧基羰基任选取代的哌啶基、

被1或2个取代基任选取代的吡啶基，取代基选自：氯、羟基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷基)磺酰基氨基、N-[N，N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、C_1-6烷氧基苯基C_1-6烷氧基和被三个卤素任选取代的C_1-6烷基、

被C_1-6烷基任选取代的哌嗪基、

被C_1-6烷基任选取代的吲哚基、

被C_1-6烷基或三卤代C_1-6烷基任选取代的苯并咪唑基、

被C_1-6烷基任选取代的1，2，3-苯并三唑基、

被三卤素任选取代的C_1-6烷基任选取代的1，8-萘啶基、

被三卤素、苯基、苯氧基或噻吩基任选取代的C_1-6烷基、

或

被苯基、苯氧基或噻吩基任选取代的C_1-6烷氧基；

被乙酰氨基任选取代的吡咯烷基、

被羟基任选取代的哌啶子基、

或

被羟基、氰基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、羧基、氨基乙酰基、二甲基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、氟-苄基氨基甲酰基、环丙基、吡咯烷基、哌啶子基、四氢吡喃基、吗啉代、吗啉代羰基、四唑基、2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基、邻苯二甲酰亚氨-N-基或羟基C_1-6烯氧基任选取代的C_1-6烷氧基，

R³表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示H；和

R⁶表示H。

7.权利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在之间的化学键表示单键，

Z³和Z⁴表示CH；

Z¹和Z²分别表示CH或CR²；

或

被1或2个甲基任选取代的1，3-噻唑基；

R²表示氟、氯、溴、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲基，或

R³表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示_H；和

R⁶表示H。

8.权利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构形式或其盐：

其中

X表示CR⁵R⁶或NH；

Y¹表示N；

Y²和Y³表示CR³R⁴；

在

之间的化学键表示单键，

Z¹、Z³和Z4表示CH；

Z²表示CR²；

或

被1或2个甲基任选取代的1，3-噻唑基；

R³表示H；

R⁴表示H；

R⁵表示H；和

R⁶表示H。

9.权利要求1的式(I)稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体或其盐，其中所述衍生物选自如下化合物：

2-[7-甲氧基-8-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

N-(2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；

N-(7-溴-8-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-溴-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-甲基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；

N-(7-氟-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5羧酰胺；

N-(7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

2-(8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇。

10.药物，其含有权利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体形式或可药用的盐作为活性成分。

11.权利要求10的药物，其还含有一种或多种可药用的赋形剂。

12.权利要求10的药物，其中稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体形式或可药用的盐是PI3K抑制剂。

13.权利要求10的药物，其中稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体形式或可药用的盐是PI3Kγ抑制剂。

14.用于预防和/或治疗炎症或免疫调节疾病的权利要求10的药物。

15.用于预防和/或治疗哮喘、鼻炎、过敏疾病、自免疫病理学、风湿性关节炎、Graves疾病和动脉硬化症的权利要求14的药物。

16.用于预防和/或治疗神经退化疾病、早老性痴呆或病灶缺血的权利要求10的药物。

17.用于预防和/或治疗糖尿病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、局部缺血、肺动脉高血压、肾衰竭或心脏肥大的权利要求10的药物。

18.权利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体形式或可药用的盐生产用于预防和/或治疗炎性疾病或症状的药物的用途。

19.权利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体形式或可药用的盐生产用于预防和/或治疗哮喘、鼻炎、过敏疾病或自免疫病理学的药物的用途。

20.权利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体形式或可药用的盐生产用于预防和/或治疗糖尿病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、局部缺血、肺动脉高血压、肾衰竭和心脏肥大的药物的用途。

21.权利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体形式或可药用的盐生产用于预防和/或治疗与PI3K活性有关的疾病或症状的药物的用途。

22.权利要求1的稠合吡咯嘧啶衍生物，其互变或立体异构体形式或可药用的盐生产用于治疗和/或预防与PI3K-γ活性有关的疾病或症状的药物的用途。

23.在人体和动物中控制炎性疾病或症状的方法，其包括给药PI3K抑制有效量的权利要求1的化合物。

24.在人体和动物中控制炎性疾病的方法，其包括给药PI3K-γ抑制有效量的权利要求1的化合物。

25.在人体和动物中控制哮喘、鼻炎、过敏疾病或自免疫病理学的方法，其包括给药PI3K-γ抑制有效量的权利要求1的化合物。

26.在人体和动物中控制糖尿病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、局部缺血、肺动脉高血压、肾衰竭和心脏肥大的方法，其包括给药PI3K-γ抑制有效量的权利要求1的化合物。