CN1117746C - 制备取代的吡啶类化合物的方法及由该方法获得的吡啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用氨基甲酰基化制备取代的吡啶类化合物的新方法，特别是制备式I化合物及其任选盐的方法，其中R4-R8代表氢，低级-烷氧基或卤素。

Description

制备取代的吡啶类化合物的方法及 由该方法获得的吡啶类化合物
技术领域
本发明涉及用氨基甲酰基化制备取代的吡啶类的新方法，特别是制备式I化合物或其任选盐的新方法
Figure C9911753300151
其中
R4-R8代表氢、低级-烷氧基或卤素。
本发明方法被用于制备内皮素受体抑制剂，这种抑制剂可以用于治疗与内皮素受体活性有关的疾病，特别是循环疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛。
背景技术
母体杂芳烃的自由基氨基甲酰基化已经由F.Minisci等人在《四面体》(Tetrahedron)(1985)， 41，4157中描述过。其中公开的反应是在催化量的硫酸铁(II)的存在下进行的。
发明内容
已经惊奇地发现，对于特定的式I化合物而言，用本发明反应，即反应在较大量的铁(II)盐的存在下进行可以获得非常高的产率。
本发明方法的特征在于将取代的吡啶，优选式II化合物或者任选其盐
Figure C9911753300161
其中R4-R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；
在酸性水介质中与甲酰胺和氧化剂在大量的铁(II)盐的存在下反应。
给出下列定义以说明本文用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“低级”指含有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的基团，除非另有说明。
术语“低级-烷基”指具有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语可以例举的基团如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，叔丁基等。
术语“低级-烷氧基”指基团-O-R’，其中R’是低级-烷基。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，氯是优选的。
术语“芳基”指可任选独立地被卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，低级-亚烷基二氧基，羧基，三氟甲基等取代的一价碳环芳香基团(例如苯基)。
术语“低级-芳烷基”指被芳基，例如苯基或者取代的苯基，优选苄基取代的低级-烷基。
术语“杂环基”指具有氧，氮或硫杂原子的单或二环的、5和6元杂环，如2-和3-呋喃基，2-，4-和5-嘧啶基，2-，3-和4-吡啶基，1，2-和1，4-二嗪基，2-和3-噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基和喹唑啉基，这些基团可以被，例如1或2个低级-烷基取代。杂环基优选吡啶基或取代的吡啶基。
术语“取代的苯基”指独立地被卤素，低级烷基，低级-烷氧基，低级-亚烷基二氧基，羧基，三氟甲基等一、二或三取代的苯基。
术语“取代的吡啶基”指独立地被卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，低级-亚烷基二氧基，羧基，三氟甲基等一、二或三取代的吡啶基。
术语“低级-亚烷基二氧基”指基团-O-(CH2)n-O-，其中n是整数1-7，优选整数2-4。
术语“可药用盐”包括碱金属盐如Na或K盐或碱土金属盐如Ca或Mg盐或者与胺如一乙醇胺形成的盐以及与无机酸或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等形成的盐，其对活有机体是无毒的。
本发明优选的方面涉及制备式I化合物的方法其中R4-R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；其特征在于该方法包括将式II化合物或其任选盐
其中R4-R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；
在酸水溶液中与甲酰胺和氧化剂在占式II化合物的15-40mol％铁(II)盐存在下反应。如果需要，可以盐形式得到式I化合物。
另一方面优选反应在含有选自氯离子，溴离子，硫酸根，磷酸根，四氟硼酸根，或六氟硼酸根的阴离子的铁(II)盐的存在下进行。
再一个优选方面是该反应在占式(II)化合物的20-30mol％的铁(II)盐存在下进行。
该反应在温度为0℃至35℃，优选0℃至20℃，更优选0℃至10℃下进行。
在一个优选方案中，氧化剂是过氧化氢。
在另一个优选实施方案中，该反应在约1.5-2.5mol，优选约2mol氧化剂(相对于式II化合物)的存在下进行。
所述的酸水溶液可以是无机酸或有机酸溶液，例如磺酸溶液。
更具体地，该反应涉及用上述反应条件将5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇转化为4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺。
如上定义的式I化合物可以被转化为式VI的内皮素受体抑制剂(endothelin receptor inhibitors)或其盐
其中
R1代表低级-烷基；
R3代表-O-(CRaRb)n-OR9；
R4-R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；
R9代表氢，芳基，低级芳烷基，杂环基或基团-C(O)NHR10；
R10代表低级-烷基，苯基，取代的苯基，吡啶基或取代的吡啶基；
Ra和Rb代表氢或低级-烷基；及
n代表2，3或4。
这些式VI化合物是已知的并且已经在例如国际专利申请WO9619459中描述。
制备式VI化合物的方法可以包括下列步骤：
如上定义的式I化合物可以被转化为式III化合物或其任选盐
Figure C9911753300191
其中
R4-R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；及
Hal代表卤素；
其特征在于将如上定义的式I化合物与去水卤化试剂反应。去水卤化试剂的实例是POCl3，PCl5或SOCl2，优选POCl3。该反应优选在溶剂如二异丙基乙胺中进行。
如上定义的式III化合物可以被转化为式IV化合物或其任选的盐
Figure C9911753300192
其中
R1代表低级-烷基；
R4-R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；及
Hal代表卤素；
其特征在于将式III化合物与式V化合物反应
其中R1代表低级-烷基，优选甲基或异丙基。
该反应类型在本领域中是已知的并且可以在碱性条件下，例如在偶合剂如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，及碳酸钾的存在下在丙酮中进行。
如上定义的式IV化合物可以被转化为式VI化合物或其盐
其中
R1代表低级-烷基；
R3代表-O-(CRaRb)n-OR9；
R4至R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；
R9代表氢，芳基，低级芳烷基，杂环基或基团-C(O)NHR10；
R10代表低级-烷基，苯基，取代的苯基，吡啶基或取代的吡啶基；
Ra和Rb代表氢或低级-烷基；及
n代表2，3或4；
其特征在于将如上定义的式IV化合物与水合肼和亚硝酸盐，例如碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠反应，接着在碱性条件下与式H-O-C(RaRb)n-OR9的化合物反应，其中R9，R10，Ra，Rb和n定义如上。
或者，可以使如上定义的式IV化合物在碱性条件下与式H-O-C(RaRb)n-OR9的化合物反应，其中R9，R10，Ra，Rb和n定义如上，接着与水合肼和如上定义的亚硝酸盐反应，术语“碱性条件”指在碱的存在下，优选在金属氢氧化物存在下，更优选在氢氧化钠的存在下。
该反应通过加热至，例如40-100℃，在作为溶剂的相应于式H-O-C(RaRb)n-OR9的二醇中，例如，当n＝2及Ra和Rb是氢时，在乙二醇中方便地进行。R3优选为-O(CH2)n-OH及n优选为2。
特别优选上述方法中R1是低级烷基；R2是四唑基；R3是2-羟基-乙氧基；R4至R7是氢及R8是低级烷氧基。更特别优选上述方法中R1是甲基或异丙基；R2是四唑基；R3是2-羟基-乙氧基；R4至R7是氢及R8是甲氧基。
本发明特别优选的实施方案是用上述反应条件制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐的方法，其特征在于该方法包括
a)如上所述5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇至4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺的反应；
b)如上所述4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺至4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈的反应；
c)如上所述4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈至5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的反应；
d)如上所述5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺至5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐的反应。
步骤d)包括
aa)通过与肼反应将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺转化成5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的反应，接着通过与碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠反应将反应产物转化为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐；及
bb)通过与乙二醇反应将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐；
相应反应步骤aa)和bb)的顺序可任选地改变。
本发明另一个特别优选的实施方案是用上述反应条件制备5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐的方法，其特征在于该方法包括上述步骤a)和b)，接着进行以下步骤
c)如上所述4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈至5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的反应；
d)如上所述5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺至5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐的反应。
步骤d)包括
aa)通过与肼反应将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，接着通过与碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠反应将反应产物转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐；及
bb)通过与乙二醇反应将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐；
相应反应步骤aa)和bb)的顺序可任选地改变。
式I化合物及其盐是新的并且也是本发明的一部分：
Figure C9911753300231
其中R4至R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；
特别优选如上定义的式I化合物及其盐，其中R4至R7代表氢及R8代表低级烷氧基。更特别优选4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺及其盐。
本发明另一个实施方案是式III化合物及其盐：
其中
R4至R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；及
Hal代表卤素；
特别优选如上定义的式III化合物及其盐，其中R4至R7代表氢，R8代表低级烷氧基及Hal代表氯。更特别优选4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈及其盐。
而且，式IV化合物及其盐是新的并且也是本发明的一部分：
Figure C9911753300242
其中R1代表低级-烷基；
R4至R8代表氢，低级-烷氧基或卤素；及
Hal代表卤素；
特别优选如上定义的式IV化合物及其盐，其中R1代表甲基或异丙基，R4至R7代表氢，R8代表低级烷氧基及Hal代表氯。更特别优选5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺及其盐以及5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺及其盐。
可以用本身已知的方式将如上定义的式VI化合物转化为可药用盐。如上定义的式I至IV化合物可以任选以盐形式获得，例如可药用盐，或者其它盐，当然不一定是可药用盐。
在本发明中用作起始原料的化合物从WO 9619459中可以了解到或者以类似于其中描述的方法制备。原则上，起始化合物的制备包括4-脒基-吡啶盐酸盐与相应的(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯或二乙酯反应。
具体实施方式
下列实施例用于说明本发明的优选实施方案，而不是限定本发明的范围。
实施例
实施例1
将1360ml甲酰胺加到136g(437mmol)5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇中。然后，在温度为0℃下，依次将11.7ml(219mmol)浓硫酸和36.5g(130mmol)硫酸铁(II)七水合物加入到该悬浮液中。之后，在1小时内及温度为0℃至5℃下滴加89ml(874mmol)30％过氧化氢。将粘稠黄-棕色悬浮液在0℃搅拌1.5小时。然后，在30分钟内及0℃至5℃下将83g(437mmol)焦亚硫酸钠于680ml去离子水中的溶液滴加至反应混合物中并将反应混合物在0℃至5℃搅拌30分钟。然后减压过滤此悬浮液。依次用1750ml去离子水和700ml乙醇洗涤滤液。然后在80℃，2000Pa的条件下干燥固体16小时。得到132.4g(理论产量的91％)4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺，HPLC纯度91.4％(w/w)。
起始原料的制备：
a)将所有53.1g 4-氰基-吡啶(98％)同时加到1.15g钠于200ml绝对MeOH的溶液中。6小时后加入29.5g NH4Cl，同时剧烈搅拌。将该混合物在室温下搅拌过夜。之后，向其中加入600ml乙醚，然后抽滤出沉淀并在50℃下减压干燥。由此得到4-脒基-吡啶盐酸盐(分解温度245-247℃)。
b)将112.9g(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯在30分钟内滴加到27.60g钠于400ml MeOH的溶液中。然后一次性同时加入在a)中获得的74.86g脒盐酸盐。将该混合物在室温下搅拌过夜并在50℃下减压蒸发。用500ml乙醚处理残余物并抽滤。将滤饼溶解在1000ml H2O中并用50ml CH3COOH慢慢地处理。抽滤出沉淀，用400ml H2O洗涤并在80℃下减压干燥。由此得到5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶-4，6-二醇(或互变异构体)，熔点＞250℃。
实施例2
在20分钟内及5℃至10℃下将61ml(633mmol)POCl3滴加到34ml(200mmol)二异丙基乙胺中，接着在温度为5℃至10℃下搅拌15分钟。然后，在冷却下，将23.5g(66mmol)4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺分4批加入其中，接着在90℃搅拌25小时。将反应混合物冷却至20℃并与50ml二氯甲烷一起转移至新的烧瓶中。在20℃至70℃蒸发除去挥发组分(即过量的POCl3)接着与100ml甲苯一起重蒸。将250ml二氯甲烷加到剩余物(88g黑色油状物)中后，将该溶液加热至35℃～40℃并在30分钟内滴加80ml去离子水，通过在5-6小时内连续加入28％NaOH溶液(60ml)使pH保持恒定。在35℃至40℃下将混合物搅拌30分钟，接着通过蒸馏除去二氯甲烷。使所得悬浮液冷却至20℃并再搅拌2小时。抽滤出固体，用500ml水洗涤并在70℃，2000Pa下干燥16小时。得到21.3g(理论产量的86％)4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈，HPLC纯度94.3％(w/w)。
实施例3
将12.5g(33.5mmol)4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈和6.06g(35mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酰胺加到130ml丙酮中。加入15g碳酸钾和190mg(1.6mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷并将悬浮液在40℃下搅拌5小时然后在20℃下搅拌15小时。之后加入50ml去离子水，接着滴加50ml 3N盐酸(溶液的pH＝1)。蒸发除去丙酮并将悬浮液搅拌1小时。过滤固体并用100ml水洗涤。将残余物在100ml甲醇中加热(回流)1小时，之后冷却至20℃。过滤固体并在80℃，2000Pa下干燥16小时。得到16.0g(理论产量的93％)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC纯度90.3％(w/w)。
实施例4
将8.95g(24mmol)4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈悬浮在100ml丙酮中。在温度为20℃下，加入5.04g(25mmol)5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺，1ml去离子水，10.6g(77mmol)碳酸钾和135mg(1.2mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。将该混合物在40℃下搅拌20小时。然后再加入另外240mg(1.2mmol)5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺和80mg(0.7mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。将反应混合物在40℃下搅拌24小时，之后冷却至20℃。接着慢慢加入50ml去离子水和45ml 3N盐酸水溶液直到pH＝1。蒸馏除去丙酮并将所得悬浮液在20℃下搅拌1.5小时。抽滤出固体，依次用100ml去离子水和50ml叔丁基甲基醚洗涤。然后在70℃，2000Pa下干燥固体20小时。得到13.2g(理论的102％)5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC纯度87.8％(w/w)。
实施例5
将20g(39mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺悬浮在100ml N，N-二甲基甲酰胺中并在15分钟内加入7.6ml(156mmol)水合肼。使反应混合物慢慢温热至20℃。17.5小时后，在温度为15℃的条件下加入250ml去离子水，接着慢慢加入10.5ml乙酸(直到pH＝5.4)。将所得悬浮液在20℃下搅拌2小时然后将反应在0℃下再搅拌2小时。抽滤出固体，依次用200ml去离子水和100ml叔丁基甲基醚洗涤。将剩余物在40℃，2000Pa下干燥18小时。得到21.7g(理论产量的102％)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC纯度81.4％(w/w)。
实施例6
将122g(233mmol)5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺悬浮在450ml N，N-二甲基甲酰胺中并将混合物冷却至15℃。在该温度下及1小时内滴加35ml水合肼。将所得溶液在15℃至20℃下搅拌16小时，然后用600ml去离子水稀释。在0℃至5℃的条件下滴加50ml冰醋酸直到pH＝5.5。加入600g冰并将悬浮液搅拌1小时。抽滤出固体，用3000ml水洗涤并在40℃，2000Pa下干燥24小时。得到126g(理论产量的97％)5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC纯度91.8％(w/w)。
实施例7
将20g(37mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺加到160ml N，N-二甲基甲酰胺中。在15℃下向该溶液中滴加23ml 6N盐酸。然后慢慢加入5.1g(74mmol)亚硝酸钠于20ml去离子水中的溶液。使反应混合物温热至20℃并搅拌1.5小时。然后加入160ml去离子水并将所得悬浮液搅拌1小时。抽滤出固体，用100ml去离子水洗涤并在50℃，2000Pa下干燥17小时。得到18.9g(理论产量的92％)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC纯度89.6％(w/w)。
实施例8
将20g(35mmol)5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺加到160ml N，N-二甲基甲酰胺中。将溶液温度保持在15℃-20℃并加入23ml 6N盐酸水溶液，接着在10分钟内加入4.8g(7mmol)亚硝酸钠于20ml去离子水中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后加入140ml去离子水并将悬浮液在0℃搅拌1小时。滤出固体，依次用80ml去离子水和80ml叔丁基甲基醚洗涤。然后在70℃，2000Pa下干燥固体16小时。将粗产物(23.4g)用117ml四氢呋喃溶解1小时。在0℃下过滤后，用25ml叔丁基甲基醚洗涤结晶产物，然后在70℃，2000Pa下干燥16小时。得到17.3g(理论产量的84％)5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC纯度91.1％(w/w)。
实施例9
将15g(27mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺悬浮在75ml乙二醇中并加入6.5g(163mmol)氢氧化钠。将反应混合物加热至85℃并搅拌5小时。然后加入55ml去离子水再滴加55ml 3N盐酸。将悬浮液在20℃下搅拌1小时。抽滤出固体，用150ml去离子水洗涤并在70℃，2000Pa下干燥17小时。在70℃下将粗产物(16.4g)溶解在50mlN，N-二甲基甲酰胺和40ml二噁烷中。将氨气导入该溶液中直到pH＝9。使所得悬浮液慢慢冷却。将悬浮液在0℃搅拌。抽滤出固体，依次用25ml二噁烷和25ml乙醇洗涤。然后将所得固体在50℃，2000Pa下干燥23小时。将所得铵盐(10.4g，17.5mmol)悬浮在50ml甲醇中，然后加入6.5ml(35mmol)5.4N甲醇钠溶液。将该溶液加热(回流)3小时，之后慢慢冷却至20℃，然后冷却至0℃。过滤分离固体，用10ml冰冷的甲醇洗涤并在70℃，2000Pa下干燥17小时。得到6.9g(理论产量的41％)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺钠盐(1∶2)，HPLC纯度98.2％(w/w)。
实施例10
将6.2g氢氧化钠加到15g(26mmol)5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺和75ml乙二醇中。将反应混合物加热至85℃保持5小时。然后加入55ml去离子水再滴加55ml 3N盐酸。将混合物冷却至20℃并搅拌1小时。滤出固体并在70℃，2000Pa下干燥18小时。得到16.2g(103％)5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC纯度92％(w/w)。将80ml二噁烷和80ml乙醇加入到此固体中。在温度为60℃下，将氨气导入该溶液中直到pH＝9至10。将所得悬浮液冷却至20℃并在20℃下搅拌20小时，然后在0℃下搅拌2.5小时。滤出固体并在70℃，2000Pa下干燥18小时。得到14.2g一铵盐，HPLC纯度96.2％(w/w)。将该固体在70ml甲醇中加热(回流)，慢慢冷却至20℃并在20℃下搅拌19小时，然后在0℃搅拌2小时。过滤固体并在70℃，2000Pa下干燥19小时。得到11.5g(理论产量的66％)5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺钠盐(1∶2)，HPLC纯度98.6％(w/w)。

Claims (25)

1.一种制备式I化合物或其可药用盐的方法，其中R4-R8代表氢、低级-烷氧基或卤素，术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团；其特征在于该方法包括使式II化合物或其可药用盐其中R4-R8代表氢、低级-烷氧基或卤素，术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团；在酸水溶液中、在用量为式II化合物的15-40mol％的铁(II)盐存在下、在0℃至35℃之间的温度下，与甲酰胺和氧化剂反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于该反应在含选自氯离子、溴离子、硫酸根、磷酸根、四氟硼酸根或六氟硼酸根的阴离子的铁(II)盐的存在下进行。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于该反应在用量为式II化合物的20-30mol％的铁(II)盐存在下进行。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述氧化剂是过氧化氢。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，制备4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺，其特征在于该方法中使5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇进行反应。
6.一种制备式III化合物或其可药用盐的方法，其特征在于该方法包括使式II化合物或其可药用盐其中R4-R8代表氢、低级-烷氧基或卤素，术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团；在酸水溶液中、在用量为式II化合物的15-40mol％的铁(II)盐存在下、在0℃至35℃之间的温度下，与甲酰胺和氧化剂反应，生成式I的化合物其中R4-R8的定义同上；然后，使式I化合物与脱水卤化试剂反应，使其转化成式III化合物或其可药用盐
Figure C9911753300041
其中R4-R8的定义同上，Hal代表卤素。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于所述的脱水卤化试剂是POCl3。
8.一种制备式IV化合物或其可药用盐的方法，其特征在于该方法包括将式II化合物或其可药用盐
Figure C9911753300042
其中R4-R8代表氢、低级-烷氧基或卤素，术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团；在酸水溶液中、在用量为式II化合物的15-40mol％的铁(II)盐存在下、在0℃至35℃之间的温度下，与甲酰胺和氧化剂反应，生成式I的化合物
Figure C9911753300043
其中R4-R8的定义同上；然后，使式I化合物与脱水卤化试剂反应，使其转化成式III化合物或其可药用盐其中R4-R8的定义同上，Hal代表卤素；然后，使式III化合物与式V化合物反应
Figure C9911753300052
其中R1代表低级-烷基，术语“低级”的定义同上；并将该化合物转化成式IV化合物或其可药用盐
Figure C9911753300053
其中R1、R4至R8的定义同上，Hal代表卤素。
9.一种制备式VI化合物或其可药用盐的方法，其特征在于该方法包括将式II化合物或其可药用盐
Figure C9911753300061
其中R4-R8代表氢、低级-烷氧基或卤素，术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团；在酸水溶液中、在用量为式II化合物的15-40mol％的铁(II)盐存在下、在0℃至35℃之间的温度下，与甲酰胺和氧化剂反应，生成式I的化合物
Figure C9911753300062
其中R4-R8的定义同上；然后，使式I化合物与脱水卤化试剂反应，使其转化成式III化合物或其可药用盐
Figure C9911753300063
其中R4-R8的定义同上，Hal代表卤素；然后，使式III化合物与式V化合物反应
Figure C9911753300071
其中R1代表低级-烷基，术语“低级”的定义同上；并将该化合物转化成式IV化合物或其可药用盐其中R1、R4至R8的定义同上，Hal代表卤素；然后，将式IV化合物转化成式VI化合物或其可药用盐其中R1、R4-R8的定义同上，R3代表-O-(CRaRb)n-OR9，R9代表氢，Ra和Rb代表氢或低级-烷基，n代表2，3和4，而术语“低级”的定义同上；其中将式IV化合物与水合肼和亚硝酸盐反应，然后，在碱性条件下与式H-O-(CRaRb)n-OR9的化合物反应，其中R9，Ra，Rb和n定义同上。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于R1是甲基；R3是2-羟基-乙氧基；R4至R7是氢和R8是甲氧基。
11.根据权利要求10的方法，制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐，其特征在于该方法包括
a)使5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇反应，制备4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺；
b)使4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺反应，制备4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈；
c)使4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈反应，制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；
d)使5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺反应，制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于其中步骤d)包括：
aa)通过与肼反应将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，然后，通过与碱金属亚硝酸盐反应将反应产物转化为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐；和
bb)通过与乙二醇反应将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐。
13.根据权利要求9的方法，其特征在于R1是异丙基；R3是2-羟基-乙氧基；R4至R7是氢和R8是甲氧基。
14.根据权利要求13的方法，制备5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐，其特征在于该方法包括：
a)使5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇反应，制备4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺；
b)使4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺反应，制备4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈；
c)使4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈反应，制备5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；
d)使5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺反应，制备5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于其中的步骤d)包括
aa)通过与肼反应将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，然后，通过与碱金属亚硝酸盐反应将反应产物转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐；及
bb)通过与乙二醇反应将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐。
16.一种制备式VI化合物或其可药用盐的方法，其特征在于该方法包括将式II化合物或其可药用盐其中R4-R8代表氢、低级-烷氧基或卤素，术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团；在酸水溶液中、在用量为式II化合物的15-40mol％的铁(II)盐存在下、在0℃至35℃之间的温度下，与甲酰胺和氧化剂反应，生成式I的化合物
Figure C9911753300102
其中R4-R8的定义同上；然后，使式I化合物与脱水卤化试剂反应，使其转化成式III化合物或其可药用盐
Figure C9911753300103
其中R4-R8的定义同上，Hal代表卤素；然后，使式III化合物与式V化合物反应
Figure C9911753300111
其中R1代表低级-烷基，术语“低级”的定义同上；并将该化合物转化成式IV化合物或其可药用盐其中R1、R4至R8的定义同上，Hal代表卤素；然后将式IV化合物转化成式VI化合物或其盐
Figure C9911753300113
其中R1、R4-R8的定义同上，R3代表-O-(CRaRb)n-OR9，R9代表氢，Ra和Rb代表氢或低级-烷基，n代表2，3和4，而术语“低级”的定义同上；其中将式IV化合物与式H-O-C(CRaRb)n-OR9的化合物反应，其中R9，Ra，Rb和n定义同上，然后，与水合肼和亚硝酸盐反应。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于R1是甲基；R3是2-羟基-乙氧基；R4至R7是氢和R8是甲氧基。
18.根据权利要求17的方法，制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐，其特征在于该方法包括
a)使5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇反应，制备4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺；
b)使4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺反应，制备4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈；
c)使4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈反应，制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；
d)使5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺反应，制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于其中步骤d)包括：
bb)通过与乙二醇反应将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐；和
aa)通过与肼反应将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，然后，通过与碱金属亚硝酸盐反应将反应产物转化为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐。
20.根据权利要求16的方法，其特征在于R1是异丙基；R3是2-羟基-乙氧基；R4至R7是氢和R8是甲氧基。
21.根据权利要求20的方法，制备5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐，其特征在于该方法包括：
a)使5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇反应，制备4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺；
b)使4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺反应，制备4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈；
c)使4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈反应，制备5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；
d)使5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺反应，制备5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐。
22.根据权利要求21的方法，其特征在于其中的步骤d)包括
bb)通过与乙二醇反应将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐；和
aa)通过与肼反应将5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-2-[2-(肼基-亚氨基-甲基)吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，然后，通过与碱金属亚硝酸盐反应将反应产物转化为5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其盐。
23.式I化合物
Figure C9911753300141
其中R4至R8代表氢，低级-烷氧基或卤素，并且术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团。
24.式III化合物其中R4至R8代表氢、低级-烷氧基或卤素，Hal代表卤素，并且术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团。
25.式IV化合物
Figure C9911753300143
其中R1代表低级-烷基；R4至R8代表氢、低级-烷氧基或卤素，Hal代表卤素，并且术语“低级”指含有1-7个碳原子的基团。
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