本申请是申请日为2010年5月27日,申请号为201080032447.7(国际申请号为PCT/US2010/036283),发明名称为“含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途”的中国发明专利申请的分案申请。
具体实施方式
在某些实施方式中,本申请描述了具有抗菌活性的新的前药化合物和包含所述化合物的药用组合物及其制备和使用方法。在某些实施方式中,所述化合物为前药,所述前药施用后在体内发生裂解,释放出活性含噁唑烷酮的代谢物。在某些实施方式中,所述化合物的结构如式Ⅳ所示:
式Ⅳ
其中n为非负整数;
其中Z为体内裂解后具有抗菌活性的含有噁唑烷酮的部分,
其中M独立地为OR1或NR1R2;
其中R1和R2独立地选自由H、任意取代的烃基残基或者药学上可接受的阳离子组成的组。
在某些实施方式中,所述化合物包含在药用组合物或剂型中,其中所述药用组合物或剂型包含了抗菌治疗或预防的有效量的所述化合物。
在某些实施方式中,含有噁唑烷酮的部分Z的结构为
其中*为Z与P的结合点;
其中R1a和R1b独立地选自H和F,并且R1a和R1b的至少一个为F,和
Het为任意取代的含有至少一个N、O或S原子的五元或六元杂环,如四唑基或噁二唑基。
在某些方面,R1a为F,R1b为H,Het为2-甲基-四唑-5-基。例如,在某些实施方式中,Z为
或
在某些方面,在体内Z部分从本文所述化合物上裂解下来,形成活性代谢物。例如,所述活性代谢物可以具有下式结构:
式Ⅰ。
在某些实施方式中,活性药物式Ⅰ为(5R)-3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮,即
式Ⅰa(“TR-700”)。
这些活性化合物在WO05/058886和美国专利公开No.20070155798中已公开,这些化合物及相关化合物的制备方法已经在美国专利申请No.12/577,089(2009年10月9日提交)中公开,以及上述化合物的磷酸酯和相关盐的晶型已在美国专利申请No.12/699,864(2010年2月3日)中公开。所述后两项申请已转让给本申请相同的受让人。上述文献通过全文引用合并在此。
在含噁唑烷酮的抗生素(例如式Ⅰ)的活性代谢物的磷酸化过程中,式Ⅳ化合物可以与其他杂质一起,作为杂质存在。因此,这些“杂质”尚未被考虑用作药物。作为例证,式Ⅰ磷酸化形成二氢磷酸单酯前药式Ⅱ
式Ⅱ,
其中M本文已描述,比如为具有下式结构的化合物
式Ⅱ(M=OH)。
同样地,在类似的例证中,式Ⅰa(TR-700)化合物的磷酸化形成式Ⅱa的二氢磷酸单酯,[(5R)-3{3-氟-4-[6-(2-甲基-2R-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯,
式Ⅱa(M=OH)
此外,也可以形成式Ⅱ的盐,比如式Ⅱa的二钠盐,还比如下面的式Ⅱb:
式Ⅱb(M=ONa)或者“TR-701”。
含噁唑烷酮的抗生素的活性代谢物在磷酸化过程中可能产生的杂质的例子包括式Ⅲ化合物(“双”化合物),
式Ⅲ
比如单氢磷酸二酯(当M=OH时),其中Z为
其中*为Z与P的结合点。
副产物还可以包括式Ⅳ
式Ⅳ
其中n为非负整数,比如0、1或2。在某些实施方式中,n为0且具有如下结构:
式Ⅳ(n=0)
其中Z如上文限定的,比如为式Ⅰ的二氢二磷酸二酯(当M=OH时)。
在某些实施方式中,式Ⅳ为酸或酸的衍生物,比如盐、酯或酰胺。在某些实施方式中,M独立地为OR1或NR1R2;其中R1和R2独立地选自由H、可以含有一个或多个杂原子的任意取代的烃基残基、药学上可接受的阳离子和带正电荷的含氮离子组成的组。在某些实施方式中,M的存在可能不会实质性地破坏式Ⅳ化合物的活性代谢物的抗菌活性。然而,在某些实施方式中,M的存在可能改变抗菌活性的级别。
在某些实施方式中,上文提到的烃基残基上的任意取代基,同样可能不会实质性地破坏式Ⅳ化合物的活性代谢物的抗菌活性。但在某些实施方式中,所述取代基可以改变抗菌活性的级别。抗菌活性可以通过本领域已知的各种方法进行测定,比如实施例5描述的小鼠败血症模型。
在本文中使用的“烃基残基”是指仅含有碳和氢的残基。所述残基可以为脂肪族或芳香族的,直链的、环状的、有支链的、饱和或不饱和的。当指出时,所述烃基残基可以含有取代基残基的碳和氢以外的杂原子。因此,当特别指出为含有这样的杂原子时,所述烃基残基还可以包含羰基、氨基、羟基等,或者在烃基残基“骨架”中包含杂原子。在某些实施方式中,所述烃基残基具有含0-5个选自O、S和N的杂原子的1-20C。
本文使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链和支链以及环状单价取代基。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。通常地,所述烷基、烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基),比如1-6C(烷基),2-6C(烯基或炔基)或者3-6C环烷基。对杂烷基、杂烯基和杂炔基的限定与之类似,但可以在骨架残基上含有1-2个O、S或N杂原子或者其组合。
本文使用的“酰基”包含通过羰基与另外的残基结合的烷基、烯基、炔基及相关杂形式(hetero-forms)的定义。
“芳香族”部分是指单环或稠合双环部分,比如苯基或萘基;“杂芳香族”也是指含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或稠合双环体系。杂原子允许包括五元环以及六元环。因此,通常的芳香体系包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、噁二唑基等。以遍布环体系的电子分布形式的任何具有芳香性的单环或稠环二环体系也包括在本定义中。通常地,所述环体系包含5-12元环原子。
类似地,“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指通过碳链与其他残基连接的芳香或杂芳香体系,包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的碳链,通常为1-6C。这些碳链还可以包括羰基,因而使其可以提供取代基作为酰基部分。
任选的取代基可以选自由任意取代的烷基、烯基、炔基、芳基、N-芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2组成的组,其中各R独立地为H或烷基(1-4C)。
在某些实施方式中,M=OR1,R1可以为H或金属阳离子,比如碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在某些实施方式中,所述金属阳离子为钠、钙、钾、镁、铝、锌或锂阳离子。
在某些实施方式中,M=OR1,R1可以为与式Ⅳ中带负电荷的氧形成盐的带正电荷含氮基团,比如R1可以为铵盐和咪唑、N-甲基葡糖胺、胆碱、哌嗪、氨丁三醇、二乙胺、4-苯基环己胺或苄星青霉素(benzathine)的季铵化的或带正电荷的盐。本文中“季铵化”是指具有四个键因而具有净正电荷的氮原子,比如具有四个侧基或键的氮,比如一个为双键的氮。在某些实施方式中,所述侧基可包括一个或多个氢。在某些实施方式中,M为O-咪唑盐,即
本领域公知的药学上可接受的阳离子的特性,编制在P.Heinrich Stahl 和Camille G.Wermuth编写的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use(药用盐手册:性质、选择和使用),International Union of Pure and AppliedChemistry(国际纯化学与应用化学联盟),Wiley-VCH 2002,和L.D.Bighley,S.M.Berge,D.C.Monkhouse,在“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(制药技术百科全书)”,J.Swarbrick和lC.Boylan编,Vol.13,Marcel Dekker,Inc.(马塞尔·德克尔公司出版),纽约,巴塞尔,香港1995,第453-499页。
在某些方面,所述化合物不是美国专利申请No.12/577,089(2009年10月9日提交)公开的具有下述结构的二聚体或所述二聚体的药学上可接受的盐
其中R1a和R1b独立地选自H和F,并且R1a和R1b中至少一个为F。
Het为任意取代的含有至少一个N、O或S原子的五或六元杂环,比如四唑基或噁二唑基。
在某些方面,所述化合物不是美国专利申请No.12/699,864(2010年2月3日提交)公开的二聚体,即
式Ⅳ化合物可以通过各种方法制备,包括含有噁唑烷酮的抗生素的活性代谢物(比如式Ⅰ化合物)的磷酸化。当磷酸化反应以2当量或更多当量的活性代谢物(比如式Ⅰ化合物)进行时,二酯(比如式Ⅲ化合物)的生成是有利的。然而,在某些实施方式中,所述二酯是无效的抗菌剂,这表明不是所有的含磷酸酯的化合物都是有效的。因此,在某些实施方式中,使用低于2当量的活性代谢物(比如式Ⅰ化合物)。磷酸化方法通常涉及亲电子的磷(Ⅴ)化合物的使用,比如氧氯化磷、POCl3,或者在脱水剂(比如碳化二亚胺)存在下的磷酸酯,但可以使用其他方法。例如,式Ⅳ化合物可以通过含磷酸的酯(比如二磷酸酯)与活性代谢物(比如式Ⅰ化合物)的酯基转移作用进行制备。这样的酯基转移反应是公知的。类似地,式Ⅳ化合物可以通过含有噁唑烷酮的磷酸酯(比如式Ⅱ的单磷酸酯)与脱水剂(比如碳酰二咪唑(CDI))进行反应高收率地制备。
在某些实施方式中,式Ⅳ化合物具有作为含噁唑烷酮抗生素(比如式Ⅰ化合物)的抗菌剂的水溶性前药的用途。在某些实施方式中,式Ⅳ的磷酸酯二聚体在体内的半衰期长于含噁唑烷酮的磷酸酯(比如单磷酸酯式Ⅱ)。因此,在某些实施方式中,式Ⅳ化合物在更长的时间内释放活性代谢物(例如式Ⅰ),从而延长了抗菌剂的体内半衰期。更长的生物半衰期增加了活性化合物在最小抑菌浓度(MIC)以上保留的时间,并因此提高了较低的药物剂量的药效。更长半衰期还减少了抗菌药的某些实施方式的最大浓度Cmax,因而降低了在Cmax产生药效时的副反应。
本领域技术人员会理解,可以由本发明公开的化合物制备各种前药、盐、水合物、溶剂合物以及多晶型物,也可以轻易地制备各种同位素取代的变体(通过,例如氘代替氢、13C代替碳,15N代替氮,或者32P代替磷)。所有这样的衍生物都考虑在本申请的范围内。
在另一方面,本申请涉及一种药用组合物,包括一种或多种生理上可接受的表面活性剂、附加载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂,或者其结合;以及本申请公开的一种组合物。用于治疗用途的可接受的附加载体或稀释剂在制药领域是公知的,例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)(雷明顿的制药科学,第18版,马克出版公司,伊斯顿,PA(1990))中有描述,该文通过全文引用合并在此。防腐剂、稳定剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂等可以加入到所述药用组合物中。例如,苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯可以作为防腐剂添加。此外,可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方式中,醇、酯、硫酸化脂肪醇等可作为表面活性剂;蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、结晶纤维素、甘露醇、轻无水硅酸盐、铝酸镁、铝硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可以用作赋形剂;硬脂酸镁、滑石、硬化油以及类似添加剂可以用作光滑剂;椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油可以用作悬浮剂或润滑剂;作为碳水化合物比如纤维素或糖的衍生物的邻苯二甲酸醋酸纤维素,或者作为聚乙烯的衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物,可以作为悬浮剂;增塑剂比如邻苯二甲酸酯等可以用作悬浮剂。
术语“药用组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分比如稀释剂或附加载体的混合物。所述药用组合物有助于将所述化合物给药于有机体。本领域存在的药用组合物的给药的多重技术包括但不限于,口服、注射、喷雾、非肠道和局部用药。药用组合物还可以通过将二氢磷酸酯的游离酸(free acid dihydrogen phosphate)与无机碱或有机碱反应得到,所述碱比如是氢氧化钠或氢氧化镁。在某些实施方式中,给出了本文公开的化合物的药学上可接受的盐(例如制备静脉制剂中原位制成的)。
术语“载体”是指有助于化合物被细胞或组织吸收的化学组分。
术语“稀释剂”是指用水稀释后能够溶解感兴趣的组合物,又使化合物的生物活性形式稳定的化合物。本领域中,溶于缓冲溶液中的盐用作稀释剂。由于磷酸盐缓冲液模拟人血液中的盐环境,所以其是一种常用的缓冲溶液。由于缓冲盐可以以较低浓度控制溶液的pH值,因而缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。本申请使用的“赋形剂”是指添加到组合物中的惰性物质,使组合物产生但不限于如下性质:体积、粘稠度、稳定性、结合能力、润滑、分离能力等。“稀释剂”是赋形剂的一种。
术语“生理上可接受的”是指不会消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
本文所述的药用化合物,可以以其本身或者其与其他活性成分混合成为药用组合物(用于联合治疗),或者与合适的载体或赋形剂混合成为药用组合物,给人类患者施用。在某些实施方式中,剂型包括以化合物本身施用的形式。另外,剂型可以包括药用组合物。在任何情况中,正如本领域技术人员可以理解的,所述剂型可以包括足够量的二聚体化合物作为特定给药方案的一部分治疗细菌感染。用于本申请化合物的制剂和给药的技术,可以在“Remington's Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,PA,18thedition,1990(“雷明顿的制药科学”,马克出版公司,伊斯顿,PA,第18版,1990)中找到。
合适的给药途径可以例如包括口服、直肠给药、经粘膜给药、局部给药或肠道给药;肠道外给药,包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射,以及鞘内注射、直接心室内注射、腹腔注射、鼻内,或眼内注射。所述化合物还可以以持续释放或控制释放的剂型给药,所述剂型包括积存注射、渗透泵、丸剂、经皮(包括电转运)贴片等,用于持续的和/或定时的以预定速率脉冲给药。
本发明的药用组合物可以用众所周知的方式生产,例如通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研细、乳化、装胶囊、包埋或压片处理。
药用组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体、以任何常规方法制剂,所述载体包括有助于将活性化合物加工成为可以药用的制剂的赋形剂和辅料。合适的制剂取决于选择的给药途径。可以使用本领域中合适的和理解的任何公知的技术、稀释剂、载体和赋形剂;例如在上述Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿的制药科学)中描述的。
可注射的剂型可以制备成常规形式,作为液体溶液或悬浮液、适于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式,或乳化剂。合适的赋形剂为,例如,水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。此外,如果需要,所述可注射的药用组合物可以包括少量无毒的辅助物质,比如润湿剂、pH缓冲剂等。生理上相容的缓冲物质包括但不限于,Hanks's溶液、Ringer's溶液或生理盐水缓冲液。如果需要,可以使用吸收增强制剂。
对于经粘膜给药,制剂中可以使用适合载体渗透的渗透剂。
用于非肠道给药的药物制剂(例如通过弹丸式注射或续性的灌注)包括可溶于水的形式的活性化合物的水溶液。此外,活性化合物的悬浮液可以制备成为合适的油性注射悬浮液。液体注射悬浮液可以包括增强悬浮液粘性的物质,比如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。可选地,所述悬浮液还可以包括合适的稳定剂,或用于提高化合物溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。用于注射的制剂可以为添加防腐剂的单位剂量形式,例如置于安瓿,或者多剂量容器中。所述组合物可以采取比如悬浮液、溶液、在油性或水性媒介中的乳状液的形式,以及可以包括制剂助剂比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地,活性成分可以是在使用前用合适的溶媒溶解的粉末形式,所述溶媒例如是无菌无热原的水。
对于口服给药,易于通过将感兴趣的组合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合来制备所述组合物。这样的载体(其可以用于添加到所述阳离子聚合物载体中)使得本发明组合物可以制成供治疗的患者口服的片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂(slurries)、悬浮剂等。用于口服的药用制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂相结合得到,可选地将所得混合物粉碎,将所得颗粒混合物加工,如果需要的话,然后加入合适的辅料获得片剂或糖衣剂的核心。合适的赋形剂特别是填充剂,比如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制品比如,例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠,和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP),例如聚维酮。如果需要,可以添加崩解剂,比如交联聚乙烯吡咯烷酮(例如交联聚维酮)、琼脂或海藻酸或其盐,比如海藻酸钠。糖衣剂核心用合适的覆盖层包衣。为实现该目的,可以使用浓缩糖溶液,所述糖溶液可选地可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution),以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将着色剂或色素添加到片剂或糖衣剂的糖衣层中,用以区别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可用于口服的药用制剂包括明胶制成的推入-配合胶囊,以及由明胶和增塑剂制成的密封软胶囊,所述增塑剂比如甘油或山梨醇。所述推入-配合胶囊可以含有活性成分,所述活性成分与填充剂比如乳糖、粘合剂比如淀粉,和/或润滑剂比如滑石或硬脂酸镁,以及可选地,稳定剂相混合。在软胶囊中,活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中,所述液体比如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外,可以添加稳定剂。所有的口服制剂都应当采用适于给药的剂量。
对于口腔给药,所述组合物可以采用常规方法制备的片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药,所述组合物可以以气雾喷雾制剂的形式从加压包或喷雾器中方便地喷出,用合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。采用压缩喷雾时,可以通过提供阀门喷出计量的量来确定剂量单位。用于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶制成的胶囊和软片(cartridge),可以制备成含有化合物与合适粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文还公开了药学领域公知的用于包括眼内、鼻内和耳内给药在内的各种药用组合物。用于这些用途的合适的渗透剂是本领域公知的。这些合适的药学制剂为了稳定和使用舒适,大部分通常和优选地制备成无菌、等渗和缓冲的。用于鼻内给药的药用组合物还可以包括滴鼻剂和喷雾剂,所述滴鼻剂和喷雾剂通常从多方面模拟鼻内分泌物来确保维持正常的纤毛作用。正如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack PublishingCo.,Easton,PA(1990)(“雷明顿的制药科学”,马克出版公司,伊斯顿,PA,第18版,(1990))(该文通过全文引用合并在此)所公开的,以及本领域技术人员所熟知的,合适的制剂最通常和优选地为等渗的,轻微缓冲以保持pH值为5.5-6.5,最通常和优选地包括抗菌防腐剂和合适的药物稳定剂。用于耳内给药的药用组合物包括悬浮液和用于耳内局部给药的软膏剂。用于所述耳内制剂的常规溶剂包括甘油和水。
所述组合物还可以制备成直肠组合物比如栓剂或保留灌肠剂型,例如含有常规栓剂基质比如可可油或其他甘油酯。
除了上述制剂外,所述组合物还可以制备成长效制剂。这种长时间作用制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌肉注射给药。因此,例如,所述化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂,或作为难溶的衍生物,例如作为难溶的衍生盐,制成制剂。
对于疏水化合物,合适的药学载体可以是共溶系统,所述共溶系统包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水互溶有机聚合物以及水相。一种常用的共溶系统是VPD共溶系统,它是3%w/v苯甲醇、8%w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇酯80TM,和65%w/v的聚乙二醇300构成的溶液,其用纯乙醇定容。实际上,共溶系统的比例在不破坏其溶解性和毒性特征的情况下可以做相当的改变。另外,可以改变共溶系统组分的一致性:例如可以用其他的低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80TM(POLYSORBATE80TM);聚乙二醇的分子量是可以变化的;可以用其他的生物相容的聚合物替换聚乙二醇,例如聚乙烯吡咯烷酮;以及可以用其他的糖或多聚糖替换葡萄糖。
用于治疗细菌感染的方法可以包括施用治疗有效量的本发明所述的治疗化合物。治疗细菌感染还可以包括预防性施用治疗化合物,以对临近感染风险的对象预防其感染或感染的蔓延,所述对象比如正在接受或即将进行手术的对象、无免疫应答的对象,或者如果不施用所述化合物就有感染风险的对象。所述化合物显示了针对广谱菌、针对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)的抑制活性,并以其相对低的浓度或在体内显示卓越的相对抗菌活性。此外,本发明化合物对各种人类或动物病原体可以发挥潜在的抗菌活性,所述病原体包括革兰氏阳性菌比如金黄色葡萄球菌、肠球菌和链球菌,厌氧微生物比如类菌体和梭状芽胞杆菌,以及耐酸微生物比如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌。在一个实施方式中,可以治疗或改善的细菌感染为MRSA。
本发明所述的组合物或药用组合物可以通过任何合适的方式施用于对象。给药方法的非限制性的实例包括,其中,(a)通过口服途径给药,包括以胶囊剂、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其他这样的形式;(b)通过非口服途径给药,比如直肠、阴道、尿道、眼内、鼻内或耳内,所述给药包括作为水悬浮液、油性制剂等,或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、软膏剂、油膏剂等;(c)通过注射给药,皮下注射、腹腔注射、静脉注射、肌内注射、皮内注射、眼眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等,包括输液泵递药;以及(d)局部给药;用于将活性化合物带到与接触的活的组织的、本领域技术人员认为合适的方式。
适合施用的药用组合物包括其中包含达到其预定目的有效量的活性组分的组合物。在某些实施方式中,治疗有效量的化合物为治疗例如,哺乳动物对象(例如,人)的细菌感染的有效量。本申请公开化合物的需要作为剂量的治疗有效量,取决于给药途径、治疗的动物类型(包括人)、在考虑中的特定动物的身体特征。所述剂量可以调整以获得需要的疗效,但依赖于这样的因素,比如体重、饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员认可的其他因素。更特别地,治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状,或延长治疗对象存活的化合物的量。治疗有效量是以本领域技术人员的能力,特别是根据本文提供的细节可以确定的。
对于本领域技术人员来说显而易见的,施用的有用的体内剂量和特定的给药方式将根据年龄、体重和治疗的哺乳动物种类、使用的特定化合物、以及使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平,即取得需要的结果所需的剂量水平的确定,本领域技术人员可以通过常规的药理学方法完成。通常地,产品的人类临床应用以较低的剂量水平开始,随后剂量水平逐渐提高,直到获得需要的效果。可选地,可以通过使用已建立的药理学方法,用可接受的体外研究来确定组合物的有用剂量和给药途径,所述组合物通过本发明方法鉴定。
在非人类动物研究中,潜在产品的应用用较高的剂量水平开始,剂量逐渐降低,直到不再获得需要的效果,有害的副作用消失。根据需要的效果和治疗指标,剂量范围可以较宽。一般地,剂量可以为大约10微克/kg到大约100mg/kg体重,优选地为大约100微克/kg到10mg/kg体重。可选地,如本领域技术人员所理解的,剂量可以基于患者体表面积进行计算。
用于本发明药用组合物的准确的制剂、给药途径和剂量可以由单独的内科医生根据患者的实际情况进行选择。(见例如,Fingl et al.1975,in“The PharmacologicalBasis of Therapeutics”(Fingl等1975的“治疗学的药理学基础”),该文通过全文引用合并在此,特别引用第1章第1页)。在某些实施方式中,给患者施用的组合物的剂量范围可以从大约0.5到大约1000mg/kg患者体重。根据患者的需要,剂量可以为在一日或多日内的单次或一系列的两次或更多次给予。在化合物的人类剂量已经确定了至少某个条件的情况下,本发明将使用那些相同的剂量,或者大约0.1%到大约500%的剂量,更优选地大约25%到大约250%的已确定的人类剂量。在人类剂量没有确定的情况下,按照新发现的药用组合物的情况进行,如通过动物毒性研究和有效性研究,可以从由体外或体内研究取得的ED50或ID50值,或者其他合适的值,推导出合适的人类剂量。
应当注意到,主治医生知道,由于毒性或器官功能障碍,应当怎样以及在什么时候来结束、中断或调整给药。相反地,主治医生还知道,如果临床反应不够(不包括毒性反应),则调整至较高的治疗水平。用药剂量在处理感兴趣的紊乱中的重要性随着待治疗的条件的严格性和给药途径而改变。条件的严格性可以,例如通过标准预测评估法部分地进行评估。此外,剂量和可能地次数也将根据年龄、体重和个体患者的反应而不同。与上述讨论类似的程序可以应用于兽药。
虽然精确的剂量要在个案基础上确定,但在大部分情况下,关于剂量的某些概括是可以进行的。用于成年人类患者的每日剂量规则可以是,例如,每种活性成分的口服剂量大约0.1mg到2000mg,优选地大约1mg到大约500mg,例如5-200mg。在其他实施方式中,每种活性成分使用的静脉、皮下或肌肉给药的剂量为大约0.01mg到大约100mg,优选地大约0.1mg到大约60mg,例如大约1mg到大约40mg。药学上可接受的盐给药的情况下,剂量以游离酸计算。在某些实施方式中,所述组合物每天给药1-4次。可选地,本发明组合物可以通过连续静脉输液给药,优选地以每天至多大约1000mg的剂量给药。本领域技术人员可以理解,在特定情况下,为了有效地和有力地治疗特定的侵略性疾病或感染,可能需要施用过量的,或者甚至远远超过上述的,优选的剂量范围的本文公开的化合物。在某些实施方式中,所述化合物会在连续治疗阶段中施用,例如一周或更长,或数月或数年。
剂量和间隔时间可以分别进行调整从而提供足以维持抗菌作用或最低有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC是不同的,但可以通过体外数据来评估。取得MEC所需的剂量取决于个体的性质和给药途径。即便如此,可以用HPLC分析或生物分析来确定血浆浓度。
剂量间隔也可以用MEC值来确定。组合物的施用应当遵循这样的规则,即维持血浆水平在10-90%,优选30-90%,最优选50-90%的时间里高于MEC。
在局部给药或选择性摄入的情况下,药物的有效局部浓度与血浆浓度可能不相关。
组合物的给药量可以取决于治疗对象的对象体重、感染的严重程度、给药方式和处方医生的判断。
本申请公开的组合物可以用已知的方法进行有效性和毒性评价。例如,化合物的毒性可以通过确定针对细胞系,比如哺乳动物,优选人类的细胞系的体外毒性来评价。这类研究的结果通常可以推测在动物,比如哺乳动物,或更特别地,人类体内的毒性。可选地,特定化合物在动物模型,比如小鼠、大鼠、兔子或猴中的毒性,可以通过用已知的方法确定。特定化合物的有效性可以通过使用数种公认的方法,比如体外方法、动物模型或人类临床试验来确定。对于几乎每一类疾病都存在公认的体外模型。类似地,可以用可接受的动物模型来确定治疗这类疾病的化学药品的有效性。在选择模型来确定有效性时,本领域技术人员可以按照本领域的教导来选择合适的模型、剂量和给药途径以及方案。当然,也可以用人类临床试验来确定化合物在人身上的有效性。
如果需要,所述组合物可以存在于药物包或分配器中,所述药物包或分配器可以包含一种或多种含有活性成分的单元剂型。所述药物包可以例如包括金属或塑料箔片,例如吸塑包装。所述药物包或分配器可以附有使用说明书。所述药物包或分配器还可以与包装一起附有用管理药品生产、使用或销售的政府机构规定形式的声明。所述声明反映了通过了人类用药或兽药管理的药物形式机构的许可。这样的声明,例如,可以是通过美国食品药品管理局用于处方药许可的标签,或者批准产品的插页。在可相容的药学载体中的、含有一种本发明化合物的组合物,也可以制备、放置于合适的容器中以及贴上用于标明疾病的治疗的标签。
在某些实施方式中,在制药工业中,制备药用组合物时提供基本上纯的材料是标准常规。因此,在某些实施方式中,“基本上纯”是指生产药物所需要的纯度量,可以包括,例如,少量的非晶态材料或其他材料,其中所述材料仍可以获得足够的流动性、缺少吸湿性,和适合制药应用的纯度。在某些实施方式中,基本上纯的化合物含有以重量计至少大约96%的所述化合物,比如至少大约96.1%、96.2%、96.3%、96.4%、96.5%、96.6%、96.7%、96.8%、96.9%、97%、97.1%、97.2%、97.3%、97.4%、97.5%、97.6%、97.7%、97.8%、97.9%、98%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%的所述化合物。
本文使用的术语“约”、“大约”和“基本上”代表接近所述量的量,其仍然表现出需要的性能或获得需要的结果。例如,术语“约”、“大约”和“基本上”可以是指在低于所述量的10%以内、5%以内、1%以内、0.1%以内和0.01%以内的量。