CN102497866A - 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途 - Google Patents

含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102497866A
CN102497866A CN2010800324477A CN201080032447A CN102497866A CN 102497866 A CN102497866 A CN 102497866A CN 2010800324477 A CN2010800324477 A CN 2010800324477A CN 201080032447 A CN201080032447 A CN 201080032447A CN 102497866 A CN102497866 A CN 102497866A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
dosage form
chemical compound
formula
form according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800324477A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102497866B (zh
Inventor
D·基思·赫斯特
罗伯特·J·杜吉德
约翰·芬恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Trius Therapeutics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trius Therapeutics LLC filed Critical Trius Therapeutics LLC
Priority to CN201410101354.5A priority Critical patent/CN103923122B/zh
Publication of CN102497866A publication Critical patent/CN102497866A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102497866B publication Critical patent/CN102497866B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66Phosphorus compounds
    • A61K31/675Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00Preparations for use in therapy

Abstract

一种剂型或药用组合物,包括结构为式IV的化合物,其中n为非负整数,其中每个Z为体内裂解后具有抗菌活性的含有噁唑烷酮的部分,其中M独立地为OR1或NR1R2;其中R1和R2独立地选自由H、任意取代的烃基残基或者药学上可接受的阳离子组成的组;其中所述剂型或药用组合物中的所述化合物以治疗或预防哺乳动物对象抗菌感染有效的量存在。还公开了制备和使用这些剂型或药用组合物的方法。
Figure DPA00001498091200011

Description

含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请No.61/181,955的优先权,所述申请通过全文引用合并在此。
技术领域
本申请涉及具有药物用途的含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用于哺乳动物治疗和预防疾病的用途。
背景技术
已经公开了多种含噁唑烷酮的化合物用作抗生素。例如,美国专利申请No.10/596,412(2004年12月17日提交)和WO 04/048350,WO03/022824和WO 01/94342公开的含有噁唑烷酮的化合物,所述文献通过引用合并在此。
美国专利申请No.12/577,089(2009年10月9日提交)和美国专利申请No.12/699,864(2010年2月3日提交)公开了在其公开的化合物制备过程中生成的磷酸酯二聚体杂质,所述申请转让给了本申请相同的受让人。令人惊奇地,已经发现含有至少两个结合了两个含噁唑烷酮部分的磷酸酯的化合物,比如含噁唑烷酮化合物的二聚体,具有与其二氢单磷酸酯类似物相似的抗菌活性,但具有有利的不同释放曲线,下面将更具体地讨论。
细菌感染造成了持续的医疗问题,因为抗菌药物最终将在其作用的细菌内产生抗性。因此,一直存在着用于治疗和预防细菌感染的有效针对致病细菌的新药的需求。
特别地,需要抗菌药具有各种药代动力学性质,比如具有缓释曲线的药物,使医师可以在不同临床情况的治疗和预防方案中使用不同的用药方案,还需要抗菌药具有各种物理化学性质,以方便具有类似作用方式的不同药物剂型的制备。
发明内容
本申请提供的剂型和组合物满足了这些需要。
在某些方面,一种剂型或药用组合物包括治疗有效剂量的结构为式Ⅳ的化合物:
Figure BPA00001498091500021
其中n为非负整数;
其中Z为体内裂解后具有抗菌活性的含有噁唑烷酮的部分,
其中M独立地为OR1或NR1R2
其中R1和R2独立地选自由H、可以含有一个或多个杂原子的任意取代的烃基残基或者药学上可接受的阳离子组成的组。
在某些实施方式中,本申请所述的剂型或药用组合物的每个Z为
Figure BPA00001498091500022
其中*为Z与P的结合点;
其中R1a和R1b独立地选自H和F,并且R1a和R1b的至少一个为F,和
Het为任意取代的含有至少一个N、O或S原子的五或六元杂环。
在某些实施方式中,本申请所述剂型或组合物中的所述化合物具有结构
Figure BPA00001498091500031
其中M为OR1且R1为药学上可接受的阳离子,比如含氮的阳离子,例如咪唑阳离子。在这些实施方式的某些方面,每个Z为
Figure BPA00001498091500032
所述剂型或药用组合物可以进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中,所述剂型或药用组合物中的所述化合物的每个Z具有R式立体化学,比如其中每个Z为
Figure BPA00001498091500033
在某些实施方式中,所述剂型或药用组合物中的所述化合物为
Figure BPA00001498091500034
在某些方面,Het为四唑基。
某些实施方式还包括本申请所述剂型或药用组合物中所述化合物的制备方法,包括将式Z-H化合物与磷酸化试剂反应的步骤,所述磷酸化试剂比如POCl3
某些实施方式包括本申请所述剂型或药用组合物中所述化合物的制备方法,包括用脱水剂处理化合物Z-P’的步骤,其中P’为单氢或二氢磷酸酯基团。
实施方式还包括用于治疗细菌感染的方法和用途,包括向需要的对象施用本申请所述剂型或药用组合物。
上述及其他实施方式将在下文详细描述。
附图说明
图1示出了口服或静脉给药时式Ⅳ化合物(如实施例2中所示)的药代动力学图,示出了前药式Ⅳ化合物和活性抗菌剂式Ⅰa化合物的浓度。
图2示出了口服或静脉给药时式Ⅲ化合物(如实施例1中所示)的药代动力学图,示出了前药式Ⅲ化合物和活性抗菌剂式Ⅰa化合物的浓度。
图3示出了TR-701和式Ⅳ的二聚体以实施例5的各个剂量水平在24和48小时时间间隔时的体内效力。
图4示出了TR-701和式Ⅳ二聚体以实施例5的各个剂量水平在24和48小时时间间隔时对体内金黄色葡萄球菌的效力的曲线图。
具体实施方式
在某些实施方式中,本申请描述了具有抗菌活性的新的前药化合物和包含所述化合物的药用组合物及其制备和使用方法。在某些实施方式中,所述化合物为前药,所述前药施用后在体内发生裂解,释放出活性含噁唑烷酮的代谢物。在某些实施方式中,所述化合物的结构如式Ⅳ所示:
Figure BPA00001498091500051
其中n为非负整数;
其中Z为体内裂解后具有抗菌活性的含有噁唑烷酮的部分,
其中M独立地为OR1或NR1R2
其中R1和R2独立地选自由H、任意取代的烃基残基或者药学上可接受的阳离子组成的组。
在某些实施方式中,所述化合物包含在药用组合物或剂型中,其中所述药用组合物或剂型包含了抗菌治疗或预防的有效量的所述化合物。
在某些实施方式中,含有噁唑烷酮的部分Z的结构为
Figure BPA00001498091500052
其中*为Z与P的结合点;
其中R1a和R1b独立地选自H和F,并且R1a和R1b的至少一个为F,和
Het为任意取代的含有至少一个N、O或S原子的五元或六元杂环,如四唑基或噁二唑基。
在某些方面,R1a为F,R1b为H,Het为2-甲基-四唑-5-基。例如,在某些实施方式中,Z为
Figure BPA00001498091500061
在某些方面,在体内Z部分从本文所述化合物上裂解下来,形成活性代谢物。例如,所述活性代谢物可以具有下式结构:
Figure BPA00001498091500062
在某些实施方式中,活性药物式Ⅰ为(5R)-3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮,即
Figure BPA00001498091500063
这些活性化合物在WO 05/058886和美国专利公开No.20070155798中已公开,这些化合物及相关化合物的制备方法已经在美国专利申请No.12/577,089(2009年10月9日提交)中公开,以及上述化合物的磷酸酯和相关盐的晶型已在美国专利申请No.12/699,864(2010年2月3日)中公开。所述后两项申请已转让给本申请相同的受让人。上述文献通过全文引用合并在此。
在含噁唑烷酮的抗生素(例如式Ⅰ)的活性代谢物的磷酸化过程中,式Ⅳ化合物可以与其他杂质一起,作为杂质存在。因此,这些“杂质”尚未被考虑用作药物。作为例证,式Ⅰ磷酸化形成二氢磷酸单酯前药式Ⅱ
Figure BPA00001498091500071
其中M本文已描述,比如为具有下式结构的化合物
Figure BPA00001498091500072
同样地,在类似的例证中,式Ⅰa(TR-700)化合物的磷酸化形成式Ⅱa的二氢磷酸单酯,[(5R)-3{3-氟-4-[6-(2-甲基-2R-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯,
Figure BPA00001498091500073
此外,也可以形成式Ⅱ的盐,比如式Ⅱa的二钠盐,还比如下面的式Ⅱb:
Figure BPA00001498091500074
含噁唑烷酮的抗生素的活性代谢物在磷酸化过程中可能产生的杂质的例子包括式Ⅲ化合物(“双”化合物),
Figure BPA00001498091500081
比如单氢磷酸二酯(当M=OH时),其中Z为
Figure BPA00001498091500082
其中*为Z与P的结合点。
副产物还可以包括式Ⅳ
Figure BPA00001498091500083
其中n为非负整数,比如0、1或2。在某些实施方式中,n为0且具有如下结构:
Figure BPA00001498091500084
其中Z如上文限定的,比如为式Ⅰ的二氢二磷酸二酯(当M=OH时)。
在某些实施方式中,式Ⅳ为酸或酸的衍生物,比如盐、酯或酰胺。在某些实施方式中,M独立地为OR1或NR1R2;其中R1和R2独立地选自由H、可以含有一个或多个杂原子的任意取代的烃基残基、药学上可接受的阳离子和带正电荷的含氮离子组成的组。在某些实施方式中,M的存在可能不会实质性地破坏式Ⅳ化合物的活性代谢物的抗菌活性。然而,在某些实施方式中,M的存在可能改变抗菌活性的级别。
在某些实施方式中,上文提到的烃基残基上的任意取代基,同样可能不会实质性地破坏式Ⅳ化合物的活性代谢物的抗菌活性。但在某些实施方式中,所述取代基可以改变抗菌活性的级别。抗菌活性可以通过本领域已知的各种方法进行测定,比如实施例5描述的小鼠败血症模型。
在本文中使用的“烃基残基”是指仅含有碳和氢的残基。所述残基可以为脂肪族或芳香族的,直链的、环状的、有支链的、饱和或不饱和的。当指出时,所述烃基残基可以含有取代基残基的碳和氢以外的杂原子。因此,当特别指出为含有这样的杂原子时,所述烃基残基还可以包含羰基、氨基、羟基等,或者在烃基残基“骨架”中包含杂原子。在某些实施方式中,所述烃基残基具有含0-5个选自O、S和N的杂原子的1-20C。
本文使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链和支链以及环状单价取代基。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。通常地,所述烷基、烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基),比如1-6C(烷基),2-6C(烯基或炔基)或者3-6C环烷基。对杂烷基、杂烯基和杂炔基的限定与之类似,但可以在骨架残基上含有1-2个O、S或N杂原子或者其组合。
本文使用的“酰基”包含通过羰基与另外的残基结合的烷基、烯基、炔基及相关杂形式(hetero-forms)的定义。
“芳香族”部分是指单环或稠合双环部分,比如苯基或萘基;“杂芳香族”也是指含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的单环或稠合双环体系。杂原子允许包括五元环以及六元环。因此,通常的芳香体系包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、噁二唑基等。以遍布环体系的电子分布形式的任何具有芳香性的单环或稠环二环体系也包括在本定义中。通常地,所述环体系包含5-12元环原子。
类似地,“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指通过碳链与其他残基连接的芳香或杂芳香体系,包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的碳链,通常为1-6C。这些碳链还可以包括羰基,因而使其可以提供取代基作为酰基部分。
任选的取代基可以选自由任意取代的烷基、烯基、炔基、芳基、N-芳基、NH-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3和NO2组成的组,其中各R独立地为H或烷基(1-4C)。
在某些实施方式中,M=OR1,R1可以为H或金属阳离子,比如碱金属阳离子或碱土金属阳离子。在某些实施方式中,所述金属阳离子为钠、钙、钾、镁、铝、锌或锂阳离子。
在某些实施方式中,M=OR1,R1可以为与式Ⅳ中带负电荷的氧形成盐的带正电荷含氮基团,比如R1可以为铵盐和咪唑、N-甲基葡糖胺、胆碱、哌嗪、氨丁三醇、二乙胺、4-苯基环己胺或苄星青霉素(benzathine)的季铵化的或带正电荷的盐。本文中“季铵化”是指具有四个键因而具有净正电荷的氮原子,比如具有四个侧基或键的氮,比如一个为双键的氮。在某些实施方式中,所述侧基可包括一个或多个氢。在某些实施方式中,M为O-咪唑盐,即
Figure BPA00001498091500101
本领域公知的药学上可接受的阳离子的特性,编制在P.Heinrich Stahl和Camille G.Wermuth编写的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(药用盐手册:性质、选择和使用),International Unionof Pure and Applied Chemistry(国际纯化学与应用化学联盟),Wiley-VCH2002,和L.D.Bighley,S.M.Berge,D.C.Monkhouse,在“Encyclopedia ofPharmaceutical Technology(制药技术百科全书)”,J.Swarbrick和lC.Boylan编,Vol.13,Marcel Dekker,Inc.(马塞尔·德克尔公司出版),纽约,巴塞尔,香港1995,第453-499页。
在某些方面,所述化合物不是美国专利申请No.12/577,089(2009年10月9日提交)公开的具有下述结构的二聚体或所述二聚体的药学上可接受的盐
Figure BPA00001498091500111
其中R1a和R1b独立地选自H和F,并且R1a和R1b中至少一个为F。
Het为任意取代的含有至少一个N、O或S原子的五或六元杂环,比如四唑基或噁二唑基。
在某些方面,所述化合物不是美国专利申请No.12/699,864(2010年2月3日提交)公开的二聚体,即
Figure BPA00001498091500112
式Ⅳ化合物可以通过各种方法制备,包括含有噁唑烷酮的抗生素的活性代谢物(比如式Ⅰ化合物)的磷酸化。当磷酸化反应以2当量或更多当量的活性代谢物(比如式Ⅰ化合物)进行时,二酯(比如式Ⅲ化合物)的生成是有利的。然而,在某些实施方式中,所述二酯是无效的抗菌剂,这表明不是所有的含磷酸酯的化合物都是有效的。因此,在某些实施方式中,使用低于2当量的活性代谢物(比如式Ⅰ化合物)。磷酸化方法通常涉及亲电子的磷(Ⅴ)化合物的使用,比如氧氯化磷、POCl3,或者在脱水剂(比如碳化二亚胺)存在下的磷酸酯,但可以使用其他方法。例如,式Ⅳ化合物可以通过含磷酸的酯(比如二磷酸酯)与活性代谢物(比如式Ⅰ化合物)的酯基转移作用进行制备。这样的酯基转移反应是公知的。类似地,式Ⅳ化合物可以通过含有噁唑烷酮的磷酸酯(比如式Ⅱ的单磷酸酯)与脱水剂(比如碳酰二咪唑(CDI))进行反应高收率地制备。
在某些实施方式中,式Ⅳ化合物具有作为含噁唑烷酮抗生素(比如式Ⅰ化合物)的抗菌剂的水溶性前药的用途。在某些实施方式中,式Ⅳ的磷酸酯二聚体在体内的半衰期长于含噁唑烷酮的磷酸酯(比如单磷酸酯式Ⅱ)。因此,在某些实施方式中,式Ⅳ化合物在更长的时间内释放活性代谢物(例如式Ⅰ),从而延长了抗菌剂的体内半衰期。更长的生物半衰期增加了活性化合物在最小抑菌浓度(MIC)以上保留的时间,并因此提高了较低的药物剂量的药效。更长半衰期还减少了抗菌药的某些实施方式的最大浓度Cmax,因而降低了在Cmax产生药效时的副反应。
本领域技术人员会理解,可以由本发明公开的化合物制备各种前药、盐、水合物、溶剂合物以及多晶型物,也可以轻易地制备各种同位素取代的变体(通过,例如氘代替氢、13C代替碳,15N代替氮,或者32P代替磷)。所有这样的衍生物都考虑在本申请的范围内。
在另一方面,本申请涉及一种药用组合物,包括一种或多种生理上可接受的表面活性剂、附加载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂,或者其结合;以及本申请公开的一种组合物。用于治疗用途的可接受的附加载体或稀释剂在制药领域是公知的,例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)(雷明顿的制药科学,第18版,马克出版公司,伊斯顿,PA(1990))中有描述,该文通过全文引用合并在此。防腐剂、稳定剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂等可以加入到所述药用组合物中。例如,苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯可以作为防腐剂添加。此外,可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方式中,醇、酯、硫酸化脂肪醇等可作为表面活性剂;蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、结晶纤维素、甘露醇、轻无水硅酸盐、铝酸镁、铝硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可以用作赋形剂;硬脂酸镁、滑石、硬化油以及类似添加剂可以用作光滑剂;椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油可以用作悬浮剂或润滑剂;作为碳水化合物比如纤维素或糖的衍生物的邻苯二甲酸醋酸纤维素,或者作为聚乙烯的衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物,可以作为悬浮剂;增塑剂比如邻苯二甲酸酯等可以用作悬浮剂。
术语“药用组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分比如稀释剂或附加载体的混合物。所述药用组合物有助于将所述化合物给药于有机体。本领域存在的药用组合物的给药的多重技术包括但不限于,口服、注射、喷雾、非肠道和局部用药。药用组合物还可以通过将二氢磷酸酯的游离酸(free acid dihydrogen phosphate)与无机碱或有机碱反应得到,所述碱比如是氢氧化钠或氢氧化镁。在某些实施方式中,给出了本文公开的化合物的药学上可接受的盐(例如制备静脉制剂中原位制成的)。
术语“载体”是指有助于化合物被细胞或组织吸收的化学组分。
术语“稀释剂”是指用水稀释后能够溶解感兴趣的组合物,又使化合物的生物活性形式稳定的化合物。本领域中,溶于缓冲溶液中的盐用作稀释剂。由于磷酸盐缓冲液模拟人血液中的盐环境,所以其是一种常用的缓冲溶液。由于缓冲盐可以以较低浓度控制溶液的pH值,因而缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。本申请使用的“赋形剂”是指添加到组合物中的惰性物质,使组合物产生但不限于如下性质:体积、粘稠度、稳定性、结合能力、润滑、分离能力等。“稀释剂”是赋形剂的一种。
术语“生理上可接受的”是指不会消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
本文所述的药用化合物,可以以其本身或者其与其他活性成分混合成为药用组合物(用于联合治疗),或者与合适的载体或赋形剂混合成为药用组合物,给人类患者施用。在某些实施方式中,剂型包括以化合物本身施用的形式。另外,剂型可以包括药用组合物。在任何情况中,正如本领域技术人员可以理解的,所述剂型可以包括足够量的二聚体化合物作为特定给药方案的一部分治疗细菌感染。用于本申请化合物的制剂和给药的技术,可以在“Remington′s Pharmaceutical Sciences,”MackPublishing Co.,Easton,PA,18th edition,1990(“雷明顿的制药科学”,马克出版公司,伊斯顿,PA,第18版,1990)中找到。
合适的给药途径可以例如包括口服、直肠给药、经粘膜给药、局部给药或肠道给药;肠道外给药,包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射,以及鞘内注射、直接心室内注射、腹腔注射、鼻内,或眼内注射。所述化合物还可以以持续释放或控制释放的剂型给药,所述剂型包括积存注射、渗透泵、丸剂、经皮(包括电转运)贴片等,用于持续的和/或定时的以预定速率脉冲给药。
本发明的药用组合物可以用众所周知的方式生产,例如通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研细、乳化、装胶囊、包埋或压片处理。
药用组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体、以任何常规方法制剂,所述载体包括有助于将活性化合物加工成为可以药用的制剂的赋形剂和辅料。合适的制剂取决于选择的给药途径。可以使用本领域中合适的和理解的任何公知的技术、稀释剂、载体和赋形剂;例如在上述Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿的制药科学)中描述的。
可注射的剂型可以制备成常规形式,作为液体溶液或悬浮液、适于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式,或乳化剂。合适的赋形剂为,例如,水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。此外,如果需要,所述可注射的药用组合物可以包括少量无毒的辅助物质,比如润湿剂、pH缓冲剂等。生理上相容的缓冲物质包括但不限于,Hanks′s溶液、Ringer′s溶液或生理盐水缓冲液。如果需要,可以使用吸收增强制剂。
对于经粘膜给药,制剂中可以使用适合载体渗透的渗透剂。
用于非肠道给药的药物制剂(例如通过弹丸式注射或续性的灌注)包括可溶于水的形式的活性化合物的水溶液。此外,活性化合物的悬浮液可以制备成为合适的油性注射悬浮液。液体注射悬浮液可以包括增强悬浮液粘性的物质,比如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。可选地,所述悬浮液还可以包括合适的稳定剂,或用于提高化合物溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。用于注射的制剂可以为添加防腐剂的单位剂量形式,例如置于安瓿,或者多剂量容器中。所述组合物可以采取比如悬浮液、溶液、在油性或水性媒介中的乳状液的形式,以及可以包括制剂助剂比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地,活性成分可以是在使用前用合适的溶媒溶解的粉末形式,所述溶媒例如是无菌无热原的水。
对于口服给药,易于通过将感兴趣的组合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合来制备所述组合物。这样的载体(其可以用于添加到所述阳离子聚合物载体中)使得本发明组合物可以制成供治疗的患者口服的片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂(slurries)、悬浮剂等。用于口服的药用制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂相结合得到,可选地将所得混合物粉碎,将所得颗粒混合物加工,如果需要的话,然后加入合适的辅料获得片剂或糖衣剂的核心。合适的赋形剂特别是填充剂,比如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制品比如,例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠,和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP),例如聚维酮。如果需要,可以添加崩解剂,比如交联聚乙烯吡咯烷酮(例如交联聚维酮)、琼脂或海藻酸或其盐,比如海藻酸钠。糖衣剂核心用合适的覆盖层包衣。为实现该目的,可以使用浓缩糖溶液,所述糖溶液可选地可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution),以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将着色剂或色素添加到片剂或糖衣剂的糖衣层中,用以区别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可用于口服的药用制剂包括明胶制成的推入-配合胶囊,以及由明胶和增塑剂制成的密封软胶囊,所述增塑剂比如甘油或山梨醇。所述推入-配合胶囊可以含有活性成分,所述活性成分与填充剂比如乳糖、粘合剂比如淀粉,和/或润滑剂比如滑石或硬脂酸镁,以及可选地,稳定剂相混合。在软胶囊中,活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中,所述液体比如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外,可以添加稳定剂。所有的口服制剂都应当采用适于给药的剂量。
对于口腔给药,所述组合物可以采用常规方法制备的片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药,所述组合物可以以气雾喷雾制剂的形式从加压包或喷雾器中方便地喷出,用合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。采用压缩喷雾时,可以通过提供阀门喷出计量的量来确定剂量单位。用于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶制成的胶囊和软片(cartridge),可以制备成含有化合物与合适粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文还公开了药学领域公知的用于包括眼内、鼻内和耳内给药在内的各种药用组合物。用于这些用途的合适的渗透剂是本领域公知的。这些合适的药学制剂为了稳定和使用舒适,大部分通常和优选地制备成无菌、等渗和缓冲的。用于鼻内给药的药用组合物还可以包括滴鼻剂和喷雾剂,所述滴鼻剂和喷雾剂通常从多方面模拟鼻内分泌物来确保维持正常的纤毛作用。正如Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,MackPublishing Co.,Easton,PA(1990)(“雷明顿的制药科学”,马克出版公司,伊斯顿,PA,第18版,(1990))(该文通过全文引用合并在此)所公开的,以及本领域技术人员所熟知的,合适的制剂最通常和优选地为等渗的,轻微缓冲以保持pH值为5.5-6.5,最通常和优选地包括抗菌防腐剂和合适的药物稳定剂。用于耳内给药的药用组合物包括悬浮液和用于耳内局部给药的软膏剂。用于所述耳内制剂的常规溶剂包括甘油和水。
所述组合物还可以制备成直肠组合物比如栓剂或保留灌肠剂型,例如含有常规栓剂基质比如可可油或其他甘油酯。
除了上述制剂外,所述组合物还可以制备成长效制剂。这种长时间作用制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌肉注射给药。因此,例如,所述化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂,或作为难溶的衍生物,例如作为难溶的衍生盐,制成制剂。
对于疏水化合物,合适的药学载体可以是共溶系统,所述共溶系统包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水互溶有机聚合物以及水相。一种常用的共溶系统是VPD共溶系统,它是3%w/v苯甲醇、8%w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇酯80TM,和65%w/v的聚乙二醇300构成的溶液,其用纯乙醇定容。实际上,共溶系统的比例在不破坏其溶解性和毒性特征的情况下可以做相当的改变。另外,可以改变共溶系统组分的一致性:例如可以用其他的低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80TM(POLYSORBATE 80TM);聚乙二醇的分子量是可以变化的;可以用其他的生物相容的聚合物替换聚乙二醇,例如聚乙烯吡咯烷酮;以及可以用其他的糖或多聚糖替换葡萄糖。
用于治疗细菌感染的方法可以包括施用治疗有效量的本发明所述的治疗化合物。治疗细菌感染还可以包括预防性施用治疗化合物,以对临近感染风险的对象预防其感染或感染的蔓延,所述对象比如正在接受或即将进行手术的对象、无免疫应答的对象,或者如果不施用所述化合物就有感染风险的对象。所述化合物显示了针对广谱菌、针对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)的抑制活性,并以其相对低的浓度或在体内显示卓越的相对抗菌活性。此外,本发明化合物对各种人类或动物病原体可以发挥潜在的抗菌活性,所述病原体包括革兰氏阳性菌比如金黄色葡萄球菌、肠球菌和链球菌,厌氧微生物比如类菌体和梭状芽胞杆菌,以及耐酸微生物比如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌。在一个实施方式中,可以治疗或改善的细菌感染为MRSA。
本发明所述的组合物或药用组合物可以通过任何合适的方式施用于对象。给药方法的非限制性的实例包括,其中,(a)通过口服途径给药,包括以胶囊剂、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其他这样的形式;(b)通过非口服途径给药,比如直肠、阴道、尿道、眼内、鼻内或耳内,所述给药包括作为水悬浮液、油性制剂等,或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、软膏剂、油膏剂等;(c)通过注射给药,皮下注射、腹腔注射、静脉注射、肌内注射、皮内注射、眼眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等,包括输液泵递药;以及(d)局部给药;用于将活性化合物带到与接触的活的组织的、本领域技术人员认为合适的方式。
适合施用的药用组合物包括其中包含达到其预定目的有效量的活性组分的组合物。在某些实施方式中,治疗有效量的化合物为治疗例如,哺乳动物对象(例如,人)的细菌感染的有效量。本申请公开化合物的需要作为剂量的治疗有效量,取决于给药途径、治疗的动物类型(包括人)、在考虑中的特定动物的身体特征。所述剂量可以调整以获得需要的疗效,但依赖于这样的因素,比如体重、饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员认可的其他因素。更特别地,治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状,或延长治疗对象存活的化合物的量。治疗有效量是以本领域技术人员的能力,特别是根据本文提供的细节可以确定的。
对于本领域技术人员来说显而易见的,施用的有用的体内剂量和特定的给药方式将根据年龄、体重和治疗的哺乳动物种类、使用的特定化合物、以及使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平,即取得需要的结果所需的剂量水平的确定,本领域技术人员可以通过常规的药理学方法完成。通常地,产品的人类临床应用以较低的剂量水平开始,随后剂量水平逐渐提高,直到获得需要的效果。可选地,可以通过使用已建立的药理学方法,用可接受的体外研究来确定组合物的有用剂量和给药途径,所述组合物通过本发明方法鉴定。
在非人类动物研究中,潜在产品的应用用较高的剂量水平开始,剂量逐渐降低,直到不再获得需要的效果,有害的副作用消失。根据需要的效果和治疗指标,剂量范围可以较宽。一般地,剂量可以为大约10微克/kg到大约100mg/kg体重,优选地为大约100微克/kg到10mg/kg体重。可选地,如本领域技术人员所理解的,剂量可以基于患者体表面积进行计算。
用于本发明药用组合物的准确的制剂、给药途径和剂量可以由单独的内科医生根据患者的实际情况进行选择。(见例如,Fingl et al.1975,in“The Pharmacological Basis of Therapeutics”(Fingl等1975的“治疗学的药理学基础”),该文通过全文引用合并在此,特别引用第1章第1页)。在某些实施方式中,给患者施用的组合物的剂量范围可以从大约0.5到大约1000mg/kg患者体重。根据患者的需要,剂量可以为在一日或多日内的单次或一系列的两次或更多次给予。在化合物的人类剂量已经确定了至少某个条件的情况下,本发明将使用那些相同的剂量,或者大约0.1%到大约500%的剂量,更优选地大约25%到大约250%的已确定的人类剂量。在人类剂量没有确定的情况下,按照新发现的药用组合物的情况进行,如通过动物毒性研究和有效性研究,可以从由体外或体内研究取得的ED50或ID50值,或者其他合适的值,推导出合适的人类剂量。
应当注意到,主治医生知道,由于毒性或器官功能障碍,应当怎样以及在什么时候来结束、中断或调整给药。相反地,主治医生还知道,如果临床反应不够(不包括毒性反应),则调整至较高的治疗水平。用药剂量在处理感兴趣的紊乱中的重要性随着待治疗的条件的严格性和给药途径而改变。条件的严格性可以,例如通过标准预测评估法部分地进行评估。此外,剂量和可能地次数也将根据年龄、体重和个体患者的反应而不同。与上述讨论类似的程序可以应用于兽药。
虽然精确的剂量要在个案基础上确定,但在大部分情况下,关于剂量的某些概括是可以进行的。用于成年人类患者的每日剂量规则可以是,例如,每种活性成分的口服剂量大约0.1mg到2000mg,优选地大约1mg到大约500mg,例如5-200mg。在其他实施方式中,每种活性成分使用的静脉、皮下或肌肉给药的剂量为大约0.01mg到大约100mg,优选地大约0.1mg到大约60mg,例如大约1mg到大约40mg。药学上可接受的盐给药的情况下,剂量以游离酸计算。在某些实施方式中,所述组合物每天给药1-4次。可选地,本发明组合物可以通过连续静脉输液给药,优选地以每天至多大约1000mg的剂量给药。本领域技术人员可以理解,在特定情况下,为了有效地和有力地治疗特定的侵略性疾病或感染,可能需要施用过量的,或者甚至远远超过上述的,优选的剂量范围的本文公开的化合物。在某些实施方式中,所述化合物会在连续治疗阶段中施用,例如一周或更长,或数月或数年。
剂量和间隔时间可以分别进行调整从而提供足以维持抗菌作用或最低有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC是不同的,但可以通过体外数据来评估。取得MEC所需的剂量取决于个体的性质和给药途径。即便如此,可以用HPLC分析或生物分析来确定血浆浓度。
剂量间隔也可以用MEC值来确定。组合物的施用应当遵循这样的规则,即维持血浆水平在10-90%,优选30-90%,最优选50-90%的时间里高于MEC。
在局部给药或选择性摄入的情况下,药物的有效局部浓度与血浆浓度可能不相关。
组合物的给药量可以取决于治疗对象的对象体重、感染的严重程度、给药方式和处方医生的判断。
本申请公开的组合物可以用已知的方法进行有效性和毒性评价。例如,化合物的毒性可以通过确定针对细胞系,比如哺乳动物,优选人类的细胞系的体外毒性来评价。这类研究的结果通常可以推测在动物,比如哺乳动物,或更特别地,人类体内的毒性。可选地,特定化合物在动物模型,比如小鼠、大鼠、兔子或猴中的毒性,可以通过用已知的方法确定。特定化合物的有效性可以通过使用数种公认的方法,比如体外方法、动物模型或人类临床试验来确定。对于几乎每一类疾病都存在公认的体外模型。类似地,可以用可接受的动物模型来确定治疗这类疾病的化学药品的有效性。在选择模型来确定有效性时,本领域技术人员可以按照本领域的教导来选择合适的模型、剂量和给药途径以及方案。当然,也可以用人类临床试验来确定化合物在人身上的有效性。
如果需要,所述组合物可以存在于药物包或分配器中,所述药物包或分配器可以包含一种或多种含有活性成分的单元剂型。所述药物包可以例如包括金属或塑料箔片,例如吸塑包装。所述药物包或分配器可以附有使用说明书。所述药物包或分配器还可以与包装一起附有用管理药品生产、使用或销售的政府机构规定形式的声明。所述声明反映了通过了人类用药或兽药管理的药物形式机构的许可。这样的声明,例如,可以是通过美国食品药品管理局用于处方药许可的标签,或者批准产品的插页。在可相容的药学载体中的、含有一种本发明化合物的组合物,也可以制备、放置于合适的容器中以及贴上用于标明疾病的治疗的标签。
在某些实施方式中,在制药工业中,制备药用组合物时提供基本上纯的材料是标准常规。因此,在某些实施方式中,“基本上纯”是指生产药物所需要的纯度量,可以包括,例如,少量的非晶态材料或其他材料,其中所述材料仍可以获得足够的流动性、缺少吸湿性,和适合制药应用的纯度。在某些实施方式中,基本上纯的化合物含有以重量计至少大约96%的所述化合物,比如至少大约96.1%、96.2%、96.3%、96.4%、96.5%、96.6%、96.7%、96.8%、96.9%、97%、97.1%、97.2%、97.3%、97.4%、97.5%、97.6%、97.7%、97.8%、97.9%、98%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%的所述化合物。
本文使用的术语“约”、“大约”和“基本上”代表接近所述量的量,其仍然表现出需要的性能或获得需要的结果。例如,术语“约”、“大约”和“基本上”可以是指在低于所述量的10%以内、5%以内、1%以内、0.1%以内和0.01%以内的量。
实施例
实施例1
式Ⅲ的单氢磷酸二酯的制备
在本实施例及以下实施例中,“式Ⅲ”是指Z为
Figure BPA00001498091500211
且M=OH的化合物。
在安装有磁搅拌器、氮气进/出口和热偶的1L的三颈圆底烧瓶中,装有下式Ⅰa化合物(16.0g,0.0499mol)、THF(320mL、20体积)和Et3N(21.9g,0.216mol,5.0当量)。
Figure BPA00001498091500221
将POCl3(3.31g,0.0216mol,0.5当量)用注射器在5分钟内逐滴加入。反应温度保持在25℃以下。所述批次室温下老化16小时,至HPLC分析(XBridge,C18)指示反应完全。然后将所述反应容器浸入冰水浴中,将装有320mL水的500mL的滴液漏斗连接到所述反应容器上。当反应温度达到2.7℃时,在30分钟内将水逐滴加入。反应温度保持在10℃以下。当水添加完毕,移去冰水浴,所述批次老化3小时。所得溶液转移到2-L的圆底烧瓶中,用旋转蒸发器减压浓缩。当大部分的THF从溶液中移去时,所得水性混合物用5个1L的CH2Cl2∶MeOH(9∶1)部分进行提取。CH2Cl2层合并浓缩成为深色的油。该原料用200g的硅胶纯化,用10%的MeOH/CH2Cl2到含有20%的2N NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱。含有二酯最多的部分(通过TLC,Rf=0.3,用含有20%的2N NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱判断)合并,并用旋转蒸发器减压浓缩,在浓缩期间发现有白色沉淀产生。盛有浆液的所述烧瓶从所述旋转蒸发器上移除,安装磁搅拌棒,并允许搅拌下在3小时内冷却至室温,期间浆液增稠。将所述固体过滤,在真空干燥箱内于45℃干燥16小时,得到3.55g灰白色固体的二酯(收率20%)。HPLC分析(方法A):99.0%(AUC),tR=16.3min。该反应重复进行,合并的式Ⅲ化合物批次(6.7g)在100mLMeOH(15体积)中形成浆液。所得浆液在30分钟内加热至40℃,然后在1小时时间冷却至室温。所得灰白色固体过滤,在真空干燥箱内于40℃干燥16小时,得到6.15g式Ⅲ化合物(收率92%)。产物的1H NMR分析与给出的结构一致。HPLC分析(方法A):99.0%(AUC),tR=16.3min。
实施例2
式Ⅳ的二氢二磷酸二酯的制备
在实施例2-5中,“式Ⅳ”是指其中Z为
Figure BPA00001498091500231
n=0,且M=O-咪唑盐的化合物。
在安装有磁搅拌器、氮气进/出口和热偶的250mL三颈圆底烧瓶中,装有下式Ⅱa化合物(5.0g,11.1mol)、碳酰二咪唑(890mg,5.55mmol,0.5当量)和DMF(100mL,20体积)。
这是式Ⅱa
所述悬浮液加热至50℃,保持该温度4小时,至HPLC分析(XBridge,C18)指示反应完全。该反应在50℃过滤,在真空干燥箱内于50℃干燥24小时,得到5.15g灰白色固体的咪唑盐(即式Ⅳ化合物)(收率98%)。产物的1H NMR分析与给出的结构一致。HPLC分析(方法A):94.5%(AUC),tR=14.6min。
表1.方法A(Waters XBridge C18柱)
  时间(分钟)   流速(mL/分钟)   %A   %B
  0.0   1.0   98.0   2.0
  15.0   1.0   5.0   95.0
  25.0   1.0   5.0   95.0
  27.0   1.0   98.0   2.0
  30.0   1.0   98.0   2.0
A=87%的25mM的碳酸氢铵水溶液/13%的乙腈
B=乙腈
波长=300nm
实施例3
药物代谢动力学的测定
将6-7周龄(~20g)的Balb/c雌性小鼠随机分成每组三只动物的治疗组。评价每种试验化合物的药代动力学。试验化合物(10mg/kg)经由尾部静脉或者口服向试验小鼠给药。在第5(仅静脉给药的化合物)、15、30分钟和第1、4、6、8、12和24小时(在每个时间点n=3)通过心脏穿刺取血。式Ⅰ a、式Ⅲ(实施例1定义的)和式Ⅳ(实施例2定义的)化合物的每一种的血浆浓度通过使用认可的HPLC/UV方法进行分析。数据标绘在图1和图2中。
表2.将式Ⅳ(实施例2定义的)和式Ⅲ(实施例1定义的)的前药 给小鼠施用时,前药和活性组分的药代动力学数据总结。
Figure BPA00001498091500241
表3.前药式Ⅳ以10mg/kg(浓度均为ng/ml)口服或静脉给药时,前药 母体式Ⅳ(实施例2定义的)和活性抗菌剂式Ⅰa的药代动力学数据。
Figure BPA00001498091500251
ND:由于化合物的量低于检测限度而没有检测。
表4.前药式Ⅲ(实施例1定义的)以10mg/kg(浓度均为ng/ml)静脉 给药时,前药母体式Ⅲ(实施例1定义的)和活性抗菌剂式Ⅰa的药代动 力学数据。
ND:由于化合物的量低于检测限度而没有检测。
实施例4
最小抑菌浓度的测定
最小抑菌浓度通过由临床和实验室标准研究所(CLSI)认可的方法(M7-A7)肉汤微量稀释法测定,和用阿尔玛蓝显示细胞活性进行说明。每种化合物稀释后针对金黄色葡萄球菌史密斯菌株(Smith strain)或金黄色葡萄球菌加上20%的小鼠血清进行测试。
表5.MIC结果(以μg/ml计)
Figure BPA00001498091500261
实施例5
效力试验:小鼠败血症模型
将6-7周龄(~20g)的Balb/c雌性小鼠随机分成每组10只动物的治疗组。将金黄色葡萄球菌史密斯菌株ATCC#13709在BHI培养基中于37℃培养过夜。细胞以1∶10再稀释(back-diluted),并生长5小时。用于感染小鼠的接种物通过将培养物在5%的猪胃粘蛋白/PBS稀释至浓度为1×10-6cfu/ml来制备。保留100μl的培养物/粘蛋白,通过连续稀释和平板接种培养物确定初始cfu/ml的量。进行药物给药之前用500μl的接种物感染小鼠。感染15分钟内进行给药。
基于全部小鼠的计算的平均重量(~20g),将每一种测试化合物以表6和7所示浓度向小鼠静脉给药。感染48小时后,确定存活小鼠的数量。
表6.Balb/c雌性小鼠的存活率,以200μL剂量的式Ⅲ(实施例1定 义的)静脉给药,每组10只小鼠接受治疗。
  组   治疗   浓度(mg/kg)   浓度(mg/m2)   48小时存活率
  1   式Ⅲ   10   0.2   1/10
  2   式Ⅲ   5   0.1   1/10
  3   式Ⅲ   2.5   0.05   0/10
  4   式Ⅲ   1.25   0.025   1/10
  5   感染对照   -   1/10
表6中的数据表明,式Ⅲ作为抗菌药是无效的,因为其存活率与感染对照组相似,这表明不是所有的含磷酸酯的化合物都是有效的。
表7.Balb/c雌性小鼠的存活率,以200μL剂量的式Ⅳ(实施例2定 义的)静脉给药,每组10只小鼠接受治疗。
  组   治疗   浓度(mg/kg)   浓度(mg/m2)   24小时存活率   48小时存活率
  1   式Ⅳ   10   0.2   10/10   10/10
  2   式Ⅳ   5   0.1   10/10   10/10
  3   式Ⅳ   2.5   0.05   8/10   7/10
  4   式Ⅳ   1.25   0.025   5/10   2/10
  5   感染对照   -   2/10   1/10
表7中的数据显示了10mg/kg和5mg/kg的剂量在24小时和48小时间隔之后的存活率为100%(即,10/10)。不受理论限制,与式Ⅲ相比,式Ⅳ中另外的磷酸酯的存在增加了Z部分之间的空间,使得磷酸酯酶可以更容易地裂解磷酸酯。因此,期望Z部分之间的另外的磷酸酯基团的存在可以产生与二磷酸酯类似的作用。
表8-Balb/c雌性小鼠的存活率的对比,以200μL剂量的式Ⅳ(实施 例2定义的)和式Ⅰa的磷酸二钠盐(TR-701)静脉给药,每组10只小 鼠接受治疗。
Figure BPA00001498091500271
Figure BPA00001498091500281
实施例5的效力试验描述中应用相同的步骤。表8中的数据表明,剂量为表8中所示的5mg/kg和2.5mg/kg时,与TR-701(式Ⅰa的磷酸二钠盐)相比,式Ⅳ(实施例2定义的)静脉给药的小鼠存活率令人惊奇地提高了。

Claims (17)

1.一种剂型或药用组合物,包括治疗有效量的具有结构为式IV的化合物:
Figure FPA00001498091400011
其中n为0,1或2;
其中每个Z为体内裂解后具有抗菌活性的含有噁唑烷酮的部分,
其中M独立地为OR1或NR1R2
其中R1和R2独立地选自由H、可以含有一个或多个杂原子的任意取代的烃基残基或者药学上可接受的阳离子组成的组。
2.根据权利要求1所述的剂型或药用组合物,其特征在于,每个Z为
Figure FPA00001498091400012
其中*为Z与P的结合点;
其中R1a和R1b独立地选自H和F,并且R1a和R1b中至少一个为F,和
Het为任意取代的含有至少一个N、O或S原子的五元或六元杂环。
3.根据权利要求2所述的剂型或药用组合物,其特征在于,所述化合物具有结构
Figure FPA00001498091400013
其中M为OR1,R1为药学上可接受的阳离子。
4.根据权利要求3所述的剂型或药用组合物,其特征在于,R1为含氮阳离子。
5.根据权利要求3所述的剂型或药用组合物,其特征在于,R1为咪唑阳离子。
6.根据权利要求3所述的剂型或药用组合物,其特征在于,每个Z为
Figure FPA00001498091400021
7.根据权利要求6所述的剂型或药用组合物,其特征在于,每个Z为
Figure FPA00001498091400022
8.根据权利要求1所述的剂型或药用组合物,其特征在于,所述剂型或药用组合物为还包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。
9.根据权利要求1所述的剂型或药用组合物,其特征在于,每个Z具有R立体化学。
10.根据权利要求5所述的剂型或药用组合物,其特征在于,每个Z为
11.根据权利要求2所述的剂型或药用组合物,其特征在于,所述剂型或药用组合物为
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的剂型或药用组合物,其特征在于,Het为四唑基。
13.一种制备权利要求1所述的剂型或药用组合物中所述化合物的方法,包括将式Z-H的化合物与磷酸化试剂反应的步骤。
14.一种制备权利要求1所述的剂型或药用组合物中所述化合物的方法,包括用脱水剂处理化合物Z-P’的步骤,其中P’为单氢或二氢磷酸酯基团。
15.根据权利要求13所述的方法,其特征在于,所述磷酸化试剂为POCl3
16.一种治疗细菌感染的方法,包括向需要的对象施用权利要求1所述的剂型或药用组合物。
17.一种治疗细菌感染的方法,包括向需要的对象施用权利要求12所述的剂型或药用组合物。
CN201080032447.7A 2009-05-28 2010-05-27 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途 Expired - Fee Related CN102497866B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410101354.5A CN103923122B (zh) 2009-05-28 2010-05-27 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18195509P 2009-05-28 2009-05-28
US61/181,955 2009-05-28
US12/787,293 US8580767B2 (en) 2009-05-28 2010-05-25 Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
US12/787,293 2010-05-25
PCT/US2010/036283 WO2010138649A1 (en) 2009-05-28 2010-05-27 Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410101354.5A Division CN103923122B (zh) 2009-05-28 2010-05-27 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102497866A true CN102497866A (zh) 2012-06-13
CN102497866B CN102497866B (zh) 2014-09-17

Family

ID=42333294

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080032447.7A Expired - Fee Related CN102497866B (zh) 2009-05-28 2010-05-27 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途
CN201410101354.5A Expired - Fee Related CN103923122B (zh) 2009-05-28 2010-05-27 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410101354.5A Expired - Fee Related CN103923122B (zh) 2009-05-28 2010-05-27 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8580767B2 (zh)
EP (1) EP2435051A1 (zh)
JP (2) JP5785939B2 (zh)
KR (1) KR101745511B1 (zh)
CN (2) CN102497866B (zh)
AU (1) AU2010254039B2 (zh)
BR (1) BRPI1012047A2 (zh)
CA (1) CA2769769A1 (zh)
IL (2) IL216547A0 (zh)
MX (2) MX2011012544A (zh)
NZ (2) NZ620552A (zh)
RU (2) RU2557910C2 (zh)
WO (1) WO2010138649A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015158202A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 杭州普晒医药科技有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
WO2020216071A1 (zh) * 2019-04-23 2020-10-29 上海仕谱生物科技有限公司 二聚或多聚体形式的突变型idh抑制剂

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
CN106220621B (zh) 2008-10-10 2019-06-11 默沙东公司 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物
KR101739923B1 (ko) 2009-02-03 2017-05-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
WO2016063246A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form r of tedizolid phosphate
WO2019118311A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate
BR112022025918A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-14 Akagera Medicines Inc Compostos de oxazolidinona, composições lipossomais que compreendem compostos de oxazolidinona e métodos de uso dos mesmos

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1894242A (zh) * 2003-12-18 2007-01-10 东亚制药株式会社 新型噁唑烷酮衍生物
WO2010042887A2 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
JP3176626B2 (ja) 1991-11-01 2001-06-18 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗菌剤として有用な置換アリール−およびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
NZ257031A (en) 1992-12-08 1996-07-26 Upjohn Co Tropone substituted phenyloxazolidinone derivatives and anti-bacterial medicaments thereof
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
EP0730591B1 (en) 1993-11-22 1999-07-14 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA02012045A (es) 2000-06-05 2003-10-15 Dong A Pharm Co Ltd Nuevos derivados de oxazolidinona y proceso para su preparacion.
US20020115669A1 (en) 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
ES2268011T3 (es) 2001-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos.
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
NZ531621A (en) 2001-09-11 2005-06-24 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and/or isoxazoline as antibacterial agents
JP2005519870A (ja) 2001-10-25 2005-07-07 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌活性をもつアリール置換オキサゾリジノン類
NZ515881A (en) 2001-12-03 2004-09-24 New Zealand Dairy Board Cheese flavour ingredient and method of its production
CN1649866A (zh) 2002-02-28 2005-08-03 阿斯特拉曾尼卡有限公司 3-环状基-5-(含氮5-元环)甲基-噁唑烷酮衍生物及其作为抗菌药物的用途
KR20040086465A (ko) 2002-02-28 2004-10-08 아스트라제네카 아베 화합물
US7498350B2 (en) 2002-11-28 2009-03-03 Astrazeneca Ab Oxazolidinones as antibacterial agents
MXPA05005651A (es) 2002-11-28 2005-07-27 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos.
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
GB0306358D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004256083B2 (en) 2003-07-02 2007-10-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
US20070185132A1 (en) 2003-07-02 2007-08-09 Yasumichi Fukuda Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereo
WO2005051933A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
US7129259B2 (en) 2003-12-17 2006-10-31 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
BRPI0511535A (pt) 2004-05-25 2008-01-02 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou pró-droga do mesmo, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou éster hidrolisável in-vivo do mesmo, ou de um seu éster hidrolisável in vivo, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis in-vivo do mesmo
JP2008500317A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としての3−’4−{6−置換アルカノイル)ピリジン−3−イル}−3−フェニル−5−(1h−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
AU2005247670A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1H-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
GB0411596D0 (en) 2004-05-25 2004-06-30 Astrazeneca Ab Chemical process
US20080064689A1 (en) 2004-05-25 2008-03-13 Astrazeneca Ab 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
EP1799677A1 (en) 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
EP1912980A2 (en) 2005-06-20 2008-04-23 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
WO2007138381A2 (en) 2005-10-14 2007-12-06 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
CA2695616C (en) * 2007-08-06 2015-11-24 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial ortho-fluorophenyl oxazolidinones for treatment of bacterial infections
KR101739923B1 (ko) 2009-02-03 2017-05-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 R)-3-(4-(2-(2-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일)-3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸 옥사졸리딘-2-온 디히드로겐 포스페이트의 결정형
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1894242A (zh) * 2003-12-18 2007-01-10 东亚制药株式会社 新型噁唑烷酮衍生物
WO2010042887A2 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ESPINOZA-GONZÁLEZ NELLY ALEJANDRA ET AL: "Efficacy of DA-7218, a new oxazolidinone prodrug, in the treatment of experimental actinomycetoma produced by Nocardia brasiliensis.", 《MOLECULES》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015158202A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 杭州普晒医药科技有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
CN105229001A (zh) * 2014-04-18 2016-01-06 杭州普晒医药科技有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
CN105229001B (zh) * 2014-04-18 2017-04-26 杭州普晒医药科技有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
WO2020216071A1 (zh) * 2019-04-23 2020-10-29 上海仕谱生物科技有限公司 二聚或多聚体形式的突变型idh抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20140057874A1 (en) 2014-02-27
NZ596602A (en) 2014-02-28
CN103923122A (zh) 2014-07-16
MX2011012544A (es) 2012-02-28
JP5785939B2 (ja) 2015-09-30
JP6010196B2 (ja) 2016-10-19
IL239049A0 (en) 2015-07-30
NZ620552A (en) 2015-08-28
IL216547A0 (en) 2012-02-29
JP2016026145A (ja) 2016-02-12
JP2012528182A (ja) 2012-11-12
RU2557910C2 (ru) 2015-07-27
US20100305069A1 (en) 2010-12-02
AU2010254039A1 (en) 2011-12-15
MX2014001282A (es) 2014-06-10
EP2435051A1 (en) 2012-04-04
CN102497866B (zh) 2014-09-17
CN103923122B (zh) 2016-08-24
KR20120026568A (ko) 2012-03-19
RU2015122032A (ru) 2015-12-10
AU2010254039B2 (en) 2016-03-03
IL239049A (en) 2017-07-31
BRPI1012047A2 (pt) 2019-09-24
US8580767B2 (en) 2013-11-12
CA2769769A1 (en) 2010-12-02
KR101745511B1 (ko) 2017-06-20
WO2010138649A1 (en) 2010-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102497866B (zh) 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途
JP5357049B2 (ja) 癌の治療のためのフォスフォルアミデートアルキル化剤プロドラッグ
ES2649063T3 (es) Formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina, procedimientos para su obtención y método de tratamiento de la enfermedad intestinal
JP2014012721A (ja) mTOR阻害剤投与によるがん患者の治療
CN109021058A (zh) 具有肿瘤耐药逆转活性的ocotillol型皂苷元衍生物及其制备方法和用途
CN106146558A (zh) 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN102821605A (zh) 改进的稳定的(e)-4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜水性制剂
CN107400126A (zh) 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
CN102008461B (zh) 一种注射用布洛芬药物组合物
CN101723887A (zh) N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备与用途
CN101019872B (zh) 抗病毒纳米脂质体药物及其制备方法
CN105012249A (zh) 一种注射用利福平及其制备方法
CN105612166B (zh) 治疗用水溶性(o-羰基)氨基磷酸酯前药
CN1321997C (zh) 一种稳定的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备抗感染药物中的应用
US20220348605A1 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
CN112353804B (zh) Yl-0919在制备抗感染或感染相关疾病的药物中的应用
CN101624360B (zh) 取代的有机硫化合物及其用途
CN116139161A (zh) Hdac抑制剂联合抗代谢物在抗乳腺癌中的用途
CN102140066B (zh) 卤苄叔胺类双溴抗微生物化合物的医药用途
CN103393687B (zh) 一种含左亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物
CN103446056B (zh) 一种含头孢唑肟钠和小儿复方氨基酸注射液(19aa-i)的药物组合物
CN102198136B (zh) 一种新型稳定的尤利沙星甲磺酸盐在制备抗感染药物中的应用
CN101153028A (zh) 具有抗菌抗病毒活性的化合物
CN102083436A (zh) 抗肿瘤组合物和方法
CN101412740A (zh) 阿奇霉素盐的水合物及其制备和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: Massachusetts, USA

Patentee after: Treus Therapeutics Co.,Ltd.

Address before: California, USA

Patentee before: Treus Therapeutics Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160311

Address after: New jersey, USA

Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp.

Address before: Massachusetts, USA

Patentee before: Treus Therapeutics Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140917

Termination date: 20180527