CN101878193A - 双环γ-氨基酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有极佳α2δ配体活性的双环γ-氨基酸衍生物。具体地说，本发明公开了以下通式(I)代表的化合物，在该结构式中，R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R7、R8和R8′各自代表氢原子等；R3代表氢原子、卤素原子、C1-C6烷基等。

Description

双环γ-氨基酸衍生物
技术领域
本发明涉及双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐。具体地说，本发明涉及具有α2δ配体活性并对电压依赖性钙通道亚基α2δ具有亲合力的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
背景领域
已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗例如神经性疼痛(neuropathic pain)(参见例如非特许文献1和2)。在本申请的上下文中，神经性疼痛是指由神经组织伤害等引起的慢性疼痛，是一种显著损害生活质量的疾病，达到由于严重疼痛侵袭而患者患抑郁的程度。
目前已知几种类型的α2δ配体为用于这样的神经痛的治疗性药物。α2δ配体的实例包括加巴喷丁和普瑞巴林。诸如这些化合物的α2δ配体可用于治疗癫痫和神经痛等(例如特许文献1)。
然而，据报道，例如，对于加巴喷丁，其治疗疱疹后神经痛的效力按照患者自身的评价为约60％(参见例如非特许文献3)，对于普瑞巴林，其治疗疼痛性糖尿病性神经病的效力按照患者自身的评价为约50％(参见例如非特许文献4)。
其它化合物例如公开于特许文献2、3和4。然而，在这些特许文献中公开的化合物主要是双环饱和烃化合物，其与本发明的化合物明显不同。
特许文献1：WO 04/006836论文
特许文献2：WO 99/21824论文
特许文献3：WO 01/28978论文
特许文献4：WO 02/085839论文
非特许文献1：J Biol.Chem.271(10)：5768-5776，1996
非特许文献2：J Med.Chem.41：1838-18445，1998
非特许文献3：Acta Neurol.Scand.101：359-371，2000
非特许文献4：Drugs 64(24)：2813-2820，2004
本发明的公开内容
本发明要解决的问题
本发明特别重要的治疗意义在于所提供的化合物的疗效优于常规治疗使用的α2δ配体活性化合物。
因此，本发明的目标是提供具有极佳的α2δ配体活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐，对疼痛或诸如涉及中枢神经系统的障碍具有极佳的治疗性和/或预防性作用的药物组合物，以及用于生产所述衍生物的中间体。
解决本发明问题的方法
本发明提供：
(1)一种由以下的通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001143598100021
其中
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R7、R8和R8′各自独立为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，或者R2和R2′与它们结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基；和
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
按照优选的方面，本发明提供：
(2)依照(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢原子；
(3)依照(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R2′均为氢原子；
(4)依照(1)-(3)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢原子或C1-C6烷基；
(5)依照(4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基；
(6)依照(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢原子或乙基；
(7)依照(1)-(6)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢原子；
(8)依照(1)-(7)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢原子；
(9)依照(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢原子；
(10)依照(1)-(9)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢原子；
(11)依照(1)-(10)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R8′均为氢原子；
(12)依照(1)-(11)中任一项的化合物的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；
(13)由以下的通式(Ia)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001143598100041
其中
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R7、R8和R8′各自独立为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，或者R2和R2′与它们结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基；和
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
(14)由以下的通式(Ib)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001143598100042
其中
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R7、R8和R8′各自独立为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，或者R2和R2′与它们结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基；和
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
(15)由以下的通式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001143598100051
其中
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
(16)一种选自以下的化合物：
(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐酸盐；
[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐；
[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐；
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐；和
[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸。
(17)包含(1)-(16)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物；
(18)根据(17)的药物组合物，其用于治疗和/或预防疼痛；
(19)根据(17)的药物组合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：急性疼痛、慢性疼痛、由软组织损伤或外周损伤引起的疼痛、疱疹后神经痛、枕神经痛、三叉神经痛、髓节神经痛或肋间神经痛、中枢性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、与挫伤、扭伤或创伤相关的疼痛、脊椎痛、由脊髓或脑干伤害引起的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛综合征、外阴切开术疼痛、痛风性疼痛、由烧伤引起的疼痛、心脏疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、炎性疼痛、口面疼痛、腹部疼痛、与痛经相关的疼痛、分娩疼痛或子宫内膜异位、躯体痛、与神经或神经根伤害相关的疼痛、与截肢相关的疼痛、三叉神经痛、神经瘤或血管炎、由糖尿病性神经病引起的疼痛(或糖尿病性外周神经痛)、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、非典型面部神经痛、下背神经痛、三叉神经痛、枕神经痛、髓节神经痛或肋间神经痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、痛觉过敏、烧伤疼痛、突发性疼痛、由化疗引起的疼痛、枕神经痛、心因性疼痛、与胆石相关的疼痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、幻肢痛、功能性腹部疼痛、头痛、急性或慢性紧张性头痛、窦性头痛、丛集性头痛、颞下颌关节痛、上颌骨窦性疼痛、由僵直性脊椎关节炎引起的疼痛、手术后疼痛、疤痕疼痛、慢性非神经痛、纤维肌痛、肌萎缩性侧索硬化、癫痫(尤其是部分癫痫、成人部分发作和癫痫患者的部分发作)、广泛性焦虑症和不宁腿综合征；
(20)根据(17)的药物组合物，其用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛；
(21)(1)-(16)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于生产药物组合物的用途；
(22)依照(21)的用途，其中所述药物组合物为用于治疗和/或预防疼痛的组合物；
(23)依照(21)的用途，其中所述药物组合物为用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛的组合物；
(24)一种治疗和/或预防疼痛的方法，所述方法包括给予哺乳动物药理学上有效量的(1)-(16)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；
(25)依照(24)的方法，其中所述疼痛是由糖尿病性神经病引起的疼痛；
(26)依照(24)或(25)的方法，其中所述哺乳动物为人；和
(27)一种由以下通式(III)代表的化合物：
Figure GPA00001143598100071
其中
R1a、R2a、R2a′、R4a、R5a、R8a和R8a′各自独立为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，或者R2a和R2a′与它们结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基；和
R3a为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
本发明的优势
本发明可提供具有极佳的α2δ配体活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐，对疼痛或诸如涉及中枢神经系统的障碍具有极佳的治疗性和/或预防性作用的药物组合物，以及用于生产它们的中间体。
实施本发明的最佳方式
在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“C1-C6烷基卤基团”是指被“卤素原子”取代的“C1-C6烷基”，并包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基和6-碘己基。
在本说明书中，“羟基-C1-C6烷基”是指被羟基取代的“C1-C6烷基”，并包括羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、1-羟基乙基和1-羟基丙基。
在本说明书中，“硫烷基-C1-C6烷基”是指被硫烷基取代的“C1-C6烷基”，并包括巯基甲基、巯基乙基、2-巯基乙基、巯基丙基、2-巯基丙基和3-巯基丙基。
在本说明书中，“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，并包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基和4-甲基-3-戊烯基。
在本说明书中，“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，并包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
在本说明书中，“C1-C6烷氧基”是指结合氧原子的“C1-C6烷基”，并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和2-甲基戊氧基。
在本说明书中，“C1-C6烷基硫烷基”是指结合硫原子的“C1-C6烷基”，并包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、异丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、叔丁基硫烷基、戊基硫烷基、异戊基硫烷基、2-甲基丁基硫烷基、新戊基硫烷基、1-乙基丙基硫烷基、己基硫烷基、异己基硫烷基、4-甲基戊基硫烷基、3-甲基戊基硫烷基、2-甲基戊基硫烷基、1-甲基戊基硫烷基、3，3-二甲基丁基硫烷基、2，2-二甲基丁基硫烷基、1，1-二甲基丁基硫烷基、1，2-二甲基丁基硫烷基、1，3-二甲基丁基硫烷基、2，3-二甲基丁基硫烷基和2-乙基丁基硫烷基。
在本说明书中，“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”是指被“C1-C6烷氧基”取代的“C1-C6烷基”，并包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基和6-甲氧基己基。
在本说明书中，“C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基”是指被“C1-C6烷基硫烷基”取代的“C1-C6烷基”，并包括甲基硫烷基甲基、乙基硫烷基甲基、丙基硫烷基甲基、异丙基硫烷基甲基、丁基硫烷基甲基、异丁基硫烷基甲基、仲丁基硫烷基甲基、叔丁基硫烷基甲基、戊基硫烷基甲基、异戊基硫烷基乙基、2-甲基丁基硫烷基乙基、新戊基硫烷基乙基、1-乙基丙基硫烷基乙基、己基硫烷基乙基、异己基硫烷基乙基、4-甲基戊基硫烷基乙基、3-甲基戊基硫烷基乙基、2-甲基戊基硫烷基丙基、1-甲基戊基硫烷基丙基、3，3-二甲基丁基硫烷基丙基、2，2-二甲基丁基硫烷基丙基、1，1-二甲基丁基硫烷基丙基、1，2-二甲基丁基硫烷基丙基、1，3-二甲基丁基硫烷基丙基、2，3-二甲基丁基硫烷基丙基和2-乙基丁基硫烷基丙基。
在本说明书中，“C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基”是指被“C2-C7酰基硫基”取代的“C1-C6烷基”。“C2-C7酰基硫基”是指结合硫原子的“C2-C7酰基”。“C2-C7酰基”是指结合羰基的“C1-C6烷基”。
“C2-C7酰基”包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、异戊酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、1-乙基丙酰基、己酰基、4-甲基戊酰基、3-甲基戊酰基、2-甲基戊酰基和1-甲基戊酰基。
“C2-C7酰基硫基”包括乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、仲丁酰基硫基、叔丁酰基硫基、戊酰基硫基、异戊酰基硫基、2-甲基丁酰基硫基、新戊酰基硫基、1-乙基丙酰基硫基、己酰基硫基、4-甲基戊酰基硫基、3-甲基戊酰基硫基、2-甲基戊酰基硫基和1-甲基戊酰基硫基。
“C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基”包括乙酰基硫代甲基、2-乙酰基硫代乙基、3-乙酰基硫代丙基、4-乙酰基硫代丁基、丙酰基硫代甲基、2-丙酰基硫代乙基和丁酰基硫代甲基。
在本说明书中，“C2-C7酰氧基-C1-C6烷基”是指被“C2-C7酰氧基”取代的“C1-C6烷基”。“C2-C7酰氧基”是指结合氧原子的“C2-C7酰基”。
“C2-C7酰氧基”包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、2-甲基丁酰氧基、新戊酰氧基、1-乙基丙酰氧基、己酰氧基、4-甲基戊酰氧基、3-甲基戊酰氧基、2-甲基戊酰氧基和1-甲基戊酰氧基。
“C2-C7酰氧基-C1-C6烷基”包括乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、2-丙酰氧基乙基和丁酰氧基甲基。
在本说明书中，“C3-C7环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和环形烃基团，并包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
因为由通式(I)代表的化合物结构中具有氨基和/或羧基时，其与酸或碱反应形成盐，所以“药学上可接受的盐”是指这样的盐。
基于氨基的盐包括：氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如盐酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。优选无机酸盐或芳基磺酸盐，更优选盐酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
基于羧基的盐包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；金属盐，例如铝盐和铁盐；无机盐，例如铵盐；胺盐，例如有机盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
由通式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)代表的化合物在置于空气中或重结晶时，可能通过水吸收与吸收的水结合，以形成水合物。这样的水合物也包括在本发明的盐中。
由通式(I)或(II)代表的化合物在其分子中具有不对称的碳原子，并因此包括光学异构体。所有这些异构体和这些异构体的混合物由单一通式代表，即通式(I)或(II)。因此，由通式(I)或(II)代表的化合物还包括所有这样的光学异构体和这些光学异构体的适当比率的混合物。
由通式(I)代表的化合物优选为由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物，更优选为由通式(Ib)代表的化合物。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R1优选为氢原子。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R2优选为氢原子。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R2′优选为氢原子。
在通式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)中，R3优选为氢原子或C1-C6烷基，更优选为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基，甚至更优选为氢原子或乙基。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R4优选为氢原子。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R5优选为氢原子。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R6优选为氢原子。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R7优选为氢原子。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R8优选为氢原子。
在通式(I)、(Ia)或(Ib)中，R8′优选为氢原子。
在通式(III)中，R1a优选为氢原子。
在通式(III)中，R2a优选为氢原子。
在通式(III)中，R2a′优选为氢原子。
在通式(III)中，R3a优选为氢原子或C1-C6烷基，更优选为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基，甚至更优选为氢原子或乙基。
在通式(III)中，R4a优选为氢原子。
在通式(III)中，R5a优选为氢原子。
在通式(III)中，R8a优选为氢原子。
在通式(III)中，R8a′优选为氢原子。
由通式(I)代表的化合物由例如下表1中描述的化合物具体示例。然而，本发明不限于这些化合物。
在以下的实例中，n-Pr代表正丙基，而i-Pr代表异丙基。
[表1]
Figure GPA00001143598100131
  编号   R1   R2   R2’   R3   R4
  1   -H   -H   -H   -H   -H
  2   -CH3   -H   -H   -H   -H
  3   -H   -CH3   -H   -H   -H
  4   -H   -H   -H   -CH3   -H
  5   -H   -H   -H   -H   -CH3
  6   -H   -H   -H   -H   -H
  7   -H   -H   -H   -H   -H
  8   -H   -H   -H   -CH2CH3   -H
  9   -H   -H   -H   -CH2CH2CH3   -H
  10   -H   -H   -H   -CH2CH2CH2CH3   -H
Figure GPA00001143598100141
  14   -H   -H   -H   -H   -H
  15   -H   -H   -H   -H   -H
  16   -H   -H   -H   -H   -H
  17   -H   -H   -H   -H   -H
  18   -H   -H   -H   -H   -H
  19   -H   -H   -H   -H   -H
  20   -H   -H   -C(CH3)3   -H   -H
  21   -H   -CH3   -H   -H   -H
  22   -H   -CH2CH3   -H   -H   -H
  23   -H   -n-Pr   -H   -H   -H
  24   -H   -i-Pr   -H   -H   -H
  25   -H   -H   -CH3   -H   -H
  26   -H   -H   -CH2CH3   -H   -H
  27   -H   -H   -n-Pr   -H   -H
  28   -H   -H   -i-Pr   -H   -H
  29   -H   -H   -H   -CH3   -CH3
  30   -H   -H   -H   -H   -H
  31   -H   -H   -H   -H   -H
  32   -H   -H   -H   -H   -H
  33   -H   -H   -H   -H   -H
  34   -H   -H   -H   -H   -H
  14   -H   -H   -H   -H   -H
  35   -H   -H   -H   -H   -H
  36   -H   -H   -H   -H   -H
  37   -H   -H   -H   -H   -H
  38   -H   -H   -H   -H   -H
  39   -H   -H   -H   -H   -H
  40   -H   -H   -H   -H   -H
  41   -H   -H   -H   -H   -H
  42   -H   -H   -H   -H   -H
  43   -F   -H   -H   -H   -H
  44   -H   -CH3   -H   -H   -H
  45   -H   -CH2CH3   -H   -H   -H
  46   -H   -n-Pr   -H   -H   -H
  47   -H   -i-Pr   -H   -H   -H
  48   -H   -H   -CH3   -H   -H
  49   -H   -H   -CH2CH3   -H   -H
  50   -H   -H   -n-Pr   -H   -H
  51   -H   -H   -i-Pr   -H   -H
  52   -H   -H   -H   -F   -H
在示例性化合物中，优选化合物1、4、8、9和10。
在通式(I)代表的化合物中，其中R6和R7均为氢原子的化合物例如通过A方法(步骤A-1、步骤A-2、步骤A-3，任选步骤A-4，和步骤A-5)或D方法(步骤A-1、步骤D-1、步骤D-2，任选步骤A-4，和步骤A-5)产生。
另一方面，在由通式(I)代表的化合物中，其中R6和R7均为非氢原子的部分的化合物在步骤A-5之后例如通过步骤A-6、步骤A-7、任选步骤A-8和步骤A-9产生。
[A方法和D方法]
Figure GPA00001143598100181
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R8′如上定义；P1代表羧基的保护基；而P2和P3代表氨基的保护基。
P1没有特别限制，只要其通常用作羧基的保护基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、溴-叔丁基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基。
P2和P3没有特别限制，只要它们通常用作氨基的保护基。其实例包括甲酰基、苯基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基和邻苯二甲酰基。
在用于由通式(I)代表的化合物的生产方法的多种条件中，各个步骤的反应时间不同，取决于步骤中使用的起始化合物、次级物质、催化剂、试剂、溶剂等的类型，通常为1-48小时，优选为1-24小时。另一方面，以下详述了每个步骤的其它条件。
[步骤A-1]
步骤A-1是通过烯基化反应由化合物(1)生产化合物(2)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤化烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂和亚砜溶剂。优选醚溶剂，更优选四氢呋喃。
使用的次级物质包括：Horner-Emmons试剂；二烷基磷酰乙酸烷基酯，如二乙基磷酰乙酸乙酯；磷叶立德试剂；和膦叶立德(phosphonium ylides)，例如乙氧基羰基亚甲基三苯基正膦。
使用的试剂为无机碱、醇碱金属、有机碱、有机金属碱等。优选无机碱，更优选氢化钠。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选0℃至室温。
在完成反应之后，按照标准方法由反应混合物收集本反应的目标化合物。例如，根据需要，降解过量的试剂，并终止反应。适宜地中和反应混合物。而且，如果存在任何不溶性物质，通过过滤除去。然后向残余物加入水和水不可混溶的有机溶剂，例如乙酸乙酯，分离含有目标化合物的有机层，然后用水等洗涤，然后经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥。然后，蒸馏掉溶剂，以获得目标化合物。根据需要，通过适宜地组合标准方法，例如通常用于分离和纯化有机化合物的常用方法，例如重结晶和再沉淀，接着通过使用层析用适宜的洗脱剂洗脱，分离和纯化获得的目标化合物。
而且，在随后的步骤中，通常在完成每个步骤的反应之后，以和步骤A-1的再处理相同的方式，由反应混合物收集每个反应的目标化合物。
[步骤A-2]
步骤A-2是由化合物(2)生产化合物(3)的步骤。
所用的溶剂与在步骤A-1中的那些溶剂相同。优选醚溶剂或腈溶剂，更优选四氢呋喃或乙腈。
所用的次级物质包括硝基甲烷。
所用的试剂包括与步骤A-1中相同的那些试剂。优选有机碱或有机金属碱，更优选二氮杂双环十一碳烯或四烷基卤化铵。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0-60℃。
[步骤A-3]
步骤A-3为还原化合物(3)以产生化合物(5)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂和水性溶剂。优选醇溶剂和水性溶剂，更优选乙醇或水。
所用的试剂包括镭-碳、氢氧化钯-碳、氯化镍、氯化锡、硼氢化钠、铁粉、锡、锌和氢。优选铁粉或锡。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为60-80℃。
[步骤D-1]
步骤D-1为由化合物(2)生产化合物(4)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂、醇溶剂和水性溶剂。优选酰胺溶剂，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
所用的试剂包括：氰化剂；和氰化金属试剂，例如氰化铝。优选氰化剂，更优选氰化钠或氰化钾。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为60-80℃。
[步骤D-2]
步骤D-2为还原化合物(4)以产生化合物(5)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤D-1中相同的溶剂。优选醇溶剂或醚溶剂，更优选甲醇或四氢呋喃。
所用的催化剂包括过渡金属催化剂。优选氯化镍或氯化钴。
所用的试剂包括硼试剂。优选硼氢化钠。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、催化剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤A-4]
可以任选实施保护化合物(5)的氨基的步骤(步骤A-4)，以制备化合物(6)。
所用的溶剂包括与步骤A-3中相同的溶剂。优选醇溶剂或水性溶剂，更优选乙醇或水。
所用的试剂包括二碳酸二叔丁基酯、氯甲酸酯、酰基卤、酸酐、磺酰氯、无机碱、醇碱金属、有机碱和有机金属碱。优选二碳酸二叔丁基酯、无机碱或有机碱，更优选二碳酸二叔丁基酯、氢氧化钠或三乙胺。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤A-5]
步骤A-5为通过去保护保护基由化合物(5)或(6)生产化合物(7)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-3中相同的那些溶剂。优选醚溶剂或酯溶剂，更优选二噁烷或乙酸乙酯。
所用的试剂为无机酸、无机碱或有机酸。更优选盐酸、乙酸或三氟乙酸。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤A-6]
步骤A-6为保护化合物(7)的氨基以产生化合物(8)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-3中相同的那些溶剂。优选醇溶剂或水性溶剂，更优选乙醇或水。
所用的试剂包括与步骤A-4中相同的那些试剂。优选二碳酸二叔丁基酯、无机碱或有机碱，更优选二碳酸二叔丁基酯、氢氧化钠或三乙胺。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤A-7]
步骤A-7为烷基化化合物(8)以产生化合物(9)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些试剂。优选醚溶剂。
所用的次级物质包括烷基卤。
所用的试剂包括与步骤A-1中相同的那些试剂。优选氢化钠。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为-78℃至室温，优选为0℃至室温。
[步骤A-8]
在步骤A-7之后，可任选进行步骤A-8。步骤A-8为烷基化化合物(9)以产生化合物(10)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂。优选醚溶剂或酰胺溶剂。
所用的次级物质包括烷基卤。
所用的试剂包括与步骤A-1中相同的那些试剂。优选碳酸钠或碳酸钾。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为-78℃至室温，优选为0℃至室温。
[步骤A-9]
步骤A-9为通过去保护保护基由化合物(9)产生由通式(I)代表的化合物的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-3中相同的那些溶剂。优选醚溶剂或酯溶剂，更优选二噁烷或乙酸乙酯。
所用的试剂包括与步骤A-4中相同的那些试剂。优选盐酸、乙酸或三氟乙酸。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
通过所述生产方法获得的化合物(1)还可以通过例如下示的B、C或E方法产生。B方法由步骤B-1、B-2、B-3和B-4组成。C方法由步骤C-1、B-3和B-4组成。
[B和C方法]
Figure GPA00001143598100241
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8′和P1如上定义。
[步骤B-1]
步骤B-1为通过取代反应由化合物(11)产生化合物(12)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂。优选醚溶剂。
所用的次级物质包括烯丙基卤和巴豆基卤。优选烯丙基溴或巴豆基氯。
所用的试剂包括与步骤A-1中相同的那些试剂。优选氢化钠或丁基锂。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为-78℃至室温，优选为0℃至室温。
[步骤B-2]
步骤B-2为通过还原反应由化合物(12)产生化合物(13)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂、醇溶剂和水性溶剂。优选醚溶剂、醇溶剂或其混合溶剂，更优选四氢呋喃-甲醇。
所用的试剂包括硼氢化物试剂。优选硼氢化钠。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤C-1]
步骤C-1为通过偶联反应由化合物(15)产生化合物(13)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂和硼酸衍生物。优选醚溶剂或硼酸衍生物，更优选四氢呋喃、二甲醚或三甲基硼酸酯。
所用的次级物质包括α-卤代乙酸烷基酯。优选溴代乙酸烷基酯，更优选溴代乙酸甲酯、溴代乙酸乙酯或溴代乙酸叔丁基酯。
所用的试剂包括锌。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、次级物质、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为60-80℃。
[步骤B-3]
步骤B-3为水解化合物(13)以产生化合物(14)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应并可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、醇溶剂和水性溶剂。优选醇溶剂、水性溶剂或其混合溶剂，更优选甲醇-水。
所用的试剂包括无机碱。优选氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为0℃至室温。
[步骤B-4]
步骤B-4为通过碱处理催化化合物(14)以产生化合物(1)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应并可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酸和酸酐。优选酸或酸酐，更优选乙酸或乙酸酐。
所用的试剂包括碱金属盐。优选乙酸钾。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-150℃，优选为室温至140℃。
[E方法]
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R8′如上定义。
[步骤E-1]
步骤E-1为由化合物(16)产生化合物(17)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂和烃溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选甲苯。
所用的试剂包括草酰氯和亚硫酰氯。优选草酰氯。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-150℃，优选为室温至120℃。
[步骤E-2]
步骤E-2为由化合物(17)产生化合物(1)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选甲苯。
所用的试剂包括有机碱。优选三乙胺。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-150℃，优选为室温至120℃。
由通式(II)代表的化合物可以和通式(I)代表的化合物相同的方式产生。
由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物为由通式(I)代表的化合物的光学异构体，并通过A方法加例如下示的F、G或H方法产生。
[F方法]
F方法是在A方法的步骤A-2之后进行旋光拆开以产生化合物(3)的光学异构体(3a)和(3b)的步骤。通过步骤A-3至A-5或步骤A-3至A-9，由光学异构体(3a)或(3b)产生由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物。
[F方法]
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8′和P1如上定义。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂、烃溶剂、醇溶剂以及烃溶剂和醇溶剂的混合溶剂。优选己烷-异丙醇或己烷-乙醇。
在旋光拆开中使用的柱子没有特别限制，只要其是允许旋光拆开的手性柱。所述柱优选为由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的CHIRALPAK(注册商标)AD-H或CHIRALPAK(注册商标)IC。
所用的温度通常为0-40℃，优选为20-40℃。
在完成反应后，蒸馏掉洗脱剂(溶剂)，以获得本反应的目标化合物。
由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物如下产生：对化合物(1)进行如下所示的旋光拆开，然后实施和A方法相同的那些步骤。
G方法是在A方法的步骤A-1之前进行旋光拆开以产生化合物(1)的光学异构体(1a)和(1b)的方法。通过步骤A-1至A-5或步骤A-1至A-9，由光学异构体(1a)或(1b)产生由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物。
[G方法]
Figure GPA00001143598100291
其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R8′如上定义；而P4代表羟基的保护基。
P4没有特别限制，只要其一般用作羟基的保护基。其实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、2-碘代乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-丙烯基氧基羰基、2-氯-2-丙烯基氧基羰基、3-甲氧基羰基-2-丙烯基氧基羰基、2-甲基-2-丙烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、苄基氧基羰基、对-甲氧基苄基氧基羰基，邻-硝基苄基氧基羰基和对-硝基苄基氧基羰基。
[步骤G-1]
步骤G-1为还原化合物(1)以产生化合物(18)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和烃溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选四氢呋喃。
所用的试剂包括硼试剂和铝试剂。优选三甲氧基氢化铝。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为-78℃至室温，优选为-78℃至0℃。
[步骤G-2]
步骤G-2为使用诸如脂肪酶的酶进行化合物(1)的旋光拆开以获得化合物(19a)或(19b)的方法。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和烃溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选己烷。
所用的试剂包括酯试剂。优选乙烯酯，更优选乙酸乙烯酯。
所用的酶包括：南极假丝酵母(Candida antarctica)脂肪酶、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂肪酶、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰腺脂肪酶、猪肝脏酯酶和皱褶假丝酵母(Candida rugosa)脂肪酶。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂、酶等的类型，通常为0-150℃，优选为室温至40℃。
而且，在步骤G-2中，还可以使用合适的手性助剂将化合物(18)转变为非对映体，然后通过适宜的方法(重结晶、蒸馏和柱层析)对其进行拆分。可以通过例如Experimental Chemistry 18，Reaction ofOrganic Compound-(II)-，第一卷(1957年11月25日，Maruzen Co.Ltd.出版，Chemical Society of Japan编辑)，503-556页描述的方法进行拆分。更具体地说，化合物(18)与羧酸试剂如邻苯二甲酸酐反应，并可以使用苯乙胺、奎宁、金鸡纳啶、甲基苄胺、萘乙胺等，通过重结晶等由所产生的的羧酸衍生物(19a)和(19b)的混合物进行拆分。
[步骤G-3]
步骤G-3是水解化合物(19a)或(19b)以合成化合物(20a)或(20b)的方法。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、醇溶剂、水性溶剂及其混合溶剂。优选醚溶剂、醇溶剂、水性溶剂或其混合溶剂，更优选甲醇、乙醇或水。
所用的试剂包括无机碱。优选碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-60℃，优选为0℃至室温。
[步骤G-4]
步骤G-4是氧化化合物(20a)或(20b)以合成化合物(1a)或(1b)的方法。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和烃溶剂。优选卤代烃溶剂，更优选二氯甲烷。
所用的试剂包括酰基氯。优选草酰氯。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为-78℃至室温，优选为-78℃至0℃。
[H方法]
H方法是在A方法的步骤A-1之前进行旋光拆开以产生为化合物(1)的光学异构体的化合物(1a)或(1b)的方法。通过步骤A-1至A-5或步骤A-1至A-9，由化合物(1a)或(1b)产生由通式(Ia)或(Ib)代表的化合物。
[H方法]
Figure GPA00001143598100321
[步骤H-1]
步骤H-1是由化合物(1)产生化合物(21)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂和烃溶剂。优选芳香族溶剂、卤代烃溶剂或烃溶剂，更优选苯或甲苯。
所用的试剂包括乙二醇和丙二醇。优选氢化苯偶姻。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为-78℃至回流条件，优选60℃至回流条件。
[步骤H-2]
步骤H-2是对化合物(21)进行旋光拆开以产生化合物(21a)或(21b)的步骤。
所用的溶剂包括与步骤A-1中相同的那些溶剂、烃溶剂、醇溶剂以及烃溶剂和醇溶剂的混合溶剂。优选己烷-异丙醇或己烷-乙醇。
在旋光拆开中使用的柱子包括与F方法中相同的那些柱子。
所用的温度通常为0-40℃，优选为20-40℃。
在完成反应后，蒸馏掉洗脱剂(溶剂)，以获得本反应的目标化合物。
[步骤H-3]
步骤H-3是由化合物(21a)或(21b)合成化合物(1a)或(1b)的步骤。
所用的溶剂没有特别限制，只要它们是不抑制反应且可以溶解起始物质至一定程度的溶剂。所述溶剂包括芳香族溶剂、醚溶剂、酯溶剂、卤代烃溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、烃溶剂、酮溶剂和水性溶剂。优选酮溶剂或水性溶剂，更优选丙酮或水。
所用的试剂包括酸性催化剂，例如无机酸或有机酸，例如盐酸、乙酸、硫酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸。
反应温度不同，取决于起始化合物、溶剂、试剂等的类型，通常为0-100℃，优选为60-100℃。
通过所述方法获得的由通式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐表现出α2δ配体活性和对电压依赖性钙通道亚基α2δ的亲合力，并可用作药物组合物的活性成分，用于治疗和/或预防疼痛、涉及中枢神经系统的疾病和其它疾病。
疼痛的实例包括：急性疼痛、慢性疼痛、由软组织损伤或外周损伤引起的疼痛、疱疹后神经痛、枕神经痛、三叉神经痛、髓节神经痛或肋间神经痛、中枢性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、与挫伤、扭伤或创伤相关的疼痛、脊椎痛、由脊髓或脑干伤害引起的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛综合征、外阴切开术疼痛、痛风性疼痛、由烧伤引起的疼痛、心脏疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、炎性疼痛、口面疼痛、腹部疼痛、与痛经相关的疼痛、分娩疼痛或子宫内膜异位、躯体痛、与神经或神经根伤害相关的疼痛、与截肢相关的疼痛、三叉神经痛、神经瘤或血管炎、由糖尿病性神经病引起的疼痛(或糖尿病性外周神经痛)、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、非典型面部神经痛、下背神经痛、三叉神经痛、枕神经痛、髓节神经痛或肋间神经痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、痛觉过敏、烧伤疼痛、突发性疼痛、由化疗引起的疼痛、枕神经痛、心因性疼痛、与胆石相关的疼痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、幻肢痛、功能性腹部疼痛、头痛、急性或慢性紧张性头痛、窦性头痛、丛集性头痛、颞下颌关节痛、上颌骨窦性疼痛、由僵直性脊椎关节炎引起的疼痛、手术后疼痛、疤痕疼痛、慢性非神经痛、归因于高脂血的疼痛、纤维肌性疼痛和纤维肌痛。
涉及中枢神经系统的疾病包括昏厥发作、癫痫(具体地说是部分癫痫、成人部分发作和癫痫患者的部分发作)、窒息、全身缺氧、缺氧症、脊髓伤害、创伤性脑损伤、头部损伤、脑缺血、癫痫发作、脑血管病、神经心源性晕厥、神经性晕厥、过敏性颈动脉窦、神经血管综合征、心律不齐、心境紊乱(例如抑郁)、难治性抑郁、季节性情感紊乱、儿童抑郁症、经前综合征、经前情绪紊乱、潮热、双相型障碍、躁狂抑郁症、行为障碍、分裂性行为障碍、应激相关的身体障碍、焦虑症、边缘型人格障碍、精神分裂症、情感分裂症、妄想症、暂时性精神病、共有型精神病、物质诱发的精神病、与精神病相关的焦虑、精神病性心境紊乱、与精神分裂症相关的心境障碍、与精神迟缓相关的行为障碍、失眠症(例如原发性失眠、继发性失眠和短暂失眠)、梦游病、睡眠剥夺、REM睡眠障碍、睡眠窒息、睡眠过度、深眠状态、睡眠-觉醒周期障碍、时差症、嗜眠发作和广泛性焦虑症。
其它疾病的实例包括：慢性阻塞性气管病、支气管肺炎、慢性支气管炎、囊肿性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、支气管痉挛、咳嗽、百日咳、变态反应、接触性皮炎、过敏性皮炎、风疹、搔痒症、与血液透析相关的搔痒症、炎性肠病、银屑病、骨关节炎、软骨损伤、关节风湿病、银屑病性关节炎、哮喘、晒伤、超敏性、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、谵妄、痴呆、健忘症、孤独症、注意力缺陷多动症、Reiter氏综合征、Down氏综合征、Sjogren氏综合征、高血压、造血作用(hematopoiesis)、手术后神经瘤、良性前列腺肥大、牙周病、痔疮、肛裂、不孕、交感神经营养不良、肝炎、血管舒张、纤维化疾病、胶原病、心绞痛、偏头痛、Raynaud氏病、干眼综合征、结膜炎、春季结膜炎、增殖性玻璃体视网膜病变、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、普遍性发育障碍、人免疫缺陷病毒感染、HIV脑病、解离性障碍、进食失调、溃疡性结肠炎、克劳恩氏病、肠易激综合征、慢性胰腺炎、慢性疲劳综合征、婴儿瘁死综合症、膀胱过度活动症、慢性膀胱炎、化疗诱发的膀胱炎、主要运动障碍、运动不能、运动障碍、抽筋、Tourette氏综合征、Scott综合征、瘫痪、锥体束外运动障碍、不宁腿综合征、乳腺痛综合征、运动病、红斑狼疮、免疫缺陷、炎性胃肠障碍、胃炎、直肠炎、胃与十二指肠溃疡、胃溃疡、消化不良、呕吐、乳癌、胃癌、胃淋巴瘤、神经节神经母细胞瘤和小细胞癌。
包含由通式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在给予哺乳动物(例如人、马、牛或猪，优选人)时，通过口服或胃肠外途径系统性或局部性给予。
本发明的药物组合物可以以适宜的形式按照给药方法通过常用的多种制剂的制备方法制备。
用于口服给药的药物组合物的形式包括片剂、丸剂、粉末剂、粒剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。这类形式的药物组合物按照标准方法根据需要适宜地选择下列常用的添加剂制备：赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、助溶胀剂、包衣剂、增塑剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂、润湿剂等。
用于胃肠外给药的药物组合物的形式包括注射剂、油膏剂、凝胶剂、乳剂、膏药剂、贴片剂、气溶胶、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂和吸入剂。这类形式的药物组合物按照标准方法根据需要适宜地选择下列常用的添加剂制备：稳定剂、抗菌剂、增溶剂、湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、调味剂、凝胶剂、中和剂、增溶剂、缓冲剂、渗透压剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增稠剂、湿润剂、填充剂、吸收促进剂、悬浮剂、结合剂等。
由通式(I)、(Ia)或(Ib)代表的化合物或其药学上可接受的盐的剂量不同，取决于症状、年龄、体重等，口服给药为每剂1-2000mg，优选每剂10-600mg(为所述化合物量)，一天给予成人(体重：约60Kg)一次至几次，对于胃肠外给药为每剂0.1-1000mg，优选每剂1-300mg(为所述化合物量)，一天给予成人一次至几次。
实施例
(实施例1)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物1)
(1-a)(2E)-庚-2，6-二烯酸
将4-戊烯醛(4.45g，51.4mmol)和丙二酸(6.41g，61.6mmol)溶解在吡啶(9.9mL)中。向所述溶液加入哌啶(1.9mL)，然后于90℃搅拌混合物5小时。使混合物冷却，然后通过加入2N盐酸使混合物变为酸性，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩滤过物。减压蒸馏残余物，以获得为无色油状物的目标化合物(3mmHg，110-116℃，3.27g，50％)。
(1-b)(±)-(1S，5R)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
在冰冷却下将草酰氯(10mL)滴加至(2E)-庚-2，6-二烯酸(3.27g，25.9mmol)的甲苯溶液(60mL)。搅拌混合物20分钟，然后由冰水浴中取出，并逐渐加热至室温。在搅拌50分钟后，在加热至回流下搅拌反应溶液1小时。使溶液冷却，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物再加入甲苯，然后在减压下再蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在甲苯(20mL)中，在1小时内将该溶液滴加至预先加热至90℃的三乙胺(9.19g，91mmol)的甲苯溶液(20mL)。在完成滴加后，在搅拌下再加热混合物2小时。冷却反应溶液，然后用饱和盐水和水稀释，并通过寅式盐(Celite)过滤。将滤过液分离为有机层和水层。然后用1N盐酸洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥，并过滤。将该滤过液加至预先由二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(5.98g，25.9mmol)和氢化钠(＞65％油性，986.7mg，25.9mmol)的二甲氧基乙烷溶液(20mL)制备的反应溶液，并搅拌混合物1.5小时。向反应溶液依照顺序加入氯化铵的饱和水溶液、饱和盐水和水，并用乙酸乙酯对反应溶液进行萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。在减压下蒸馏掉溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.73g，32％，E/Z混合物)。
(1-c)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-(1S，5R)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.73g，8.39mmol)溶解在硝基甲烷(10mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.3mL，8.4mmol)，于室温搅拌混合物1小时，然后在搅拌下于50-60℃加热5小时。使混合物冷却，然后用1N盐酸和饱和盐水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(1.98g，89％)。
(1-d)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基乙酸叔丁酯](1.98g，7.41mmol)溶解在乙醇(20mL)和水(10mL)中。向该溶液加入铁粉(2.07g，37.0mmol)和氯化铵(392.7mg，7.41mmol)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、碳酸氢钠的饱和水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色固体状的目标化合物(1.99g，该化合物无需纯化直接用于下一反应)。
(1-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)加至(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(0.99g，4.17mmol)，并于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液中滴加三乙胺，并通过过滤收集所产生的的粉末。所获粉末用二氯甲烷洗涤，然后减压干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(211.6mg，35％)。
(实施例2)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物1，光学活性形式)
Figure GPA00001143598100381
(2-a)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯的拆分
使用由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的Chiralpak AD-H(正己烷∶EtOH＝95∶5，1.0mL/分钟，40℃)拆分(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(154g，576mmol)，分别获得65.5g峰1(保留时间：5.1分钟)和64.8g峰2(保留时间：6.5分钟)。
(2-b)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰2，20.7g，77.4mmol)溶解在乙醇(200mL)和水(100mL)中。向溶液加入铁粉(34.69g，619.5mmol)和氯化铵(2.09g，38.72mmol)，在加热至回流下搅拌混合物6.5小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得目标化合物和起始物质的比率几乎1∶1的混合物(20.18g，通过1H-NMR估计)。将该混合物再溶解在乙醇(200mL)和水(100mL)中。向该溶液加入铁粉(40.36g，720.7mmol)和氯化铵(4.18g，78.1mmol)，在加热至回流下搅拌混合物9小时，同时分三次再加入铁粉(32.73g，584.5mmol)。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(17.53g，95％)。
(2-c)(-)-[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(200mL)加至[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(17.53g，7.4mmol)，于室温搅拌混合物1.5小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得白色粉末A(6.85g)。由滤过液减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物再加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(200mL)，于室温搅拌混合物2小时。减压蒸馏掉溶剂，将残余物悬浮在二氯甲烷中。向残余物滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得白色粉末B(2.48g)。将该白色粉末B与以上获得的白色粉末A混合，并用乙醇和乙酸乙酯洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(7.39g，55％)。
(实施例3)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物1，光学活性形式，与实施例2的化合物的差异在于生产方法)
Figure GPA00001143598100401
(3-a)[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰2，30g，0.11mol)溶解在乙醇(300mL)和水(100mL)中。向该溶液加入铁粉(18.8g，0.34mol)和氯化铵(3.6g，67.3mmol)，在80℃油浴中搅拌混合物4小时。因为保持了起始物质的硝基形式，所以向其加入铁粉(18.8g，0.34mmol)，在80℃油浴中搅拌混合物。在3小时后，向其加入铁粉(18.8g，0.34mmmol)，在80℃油浴中再搅拌混合物4小时，然后过夜放置。向其加入铁粉(18.8g，0.34mmol)，在80℃油浴中搅拌混合物2小时。尽管再向其加入铁粉(18.8g，0.34mmol)，但混合物变得难以搅拌。因此，终止反应。使混合物冷却，然后过滤，以除去不溶性物质。向滤过液加入(Boc)2O(36.7g，0.17mol)和三乙胺(46.9mL，0.34mol)，于室温搅拌混合物2小时。减压蒸馏掉有机溶剂，之后用乙酸乙酯由余下的水层中萃取。有机层用柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，以获得为无色油状物的目标化合物(30.8g)。
(3-b)(-)-[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(500mL)加至[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(76.9g，0.23mol)的乙酸乙酯(150mL)溶液，于室温搅拌混合物5小时。然后，通过过滤收集沉积的粉末，并干燥。因为部分叔丁酯未被消除，所以将获得的粉末再悬浮在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(300mL)中，悬浮液于室温搅拌4小时，然后过夜放置。通过过滤收集沉积的粉末，并干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物的盐酸盐(43.2g)。于室温向所获盐酸盐的二氯甲烷(800mL)悬浮液滴加三乙胺(27.7mL，0.198mol)，搅拌混合物2小时，然后过夜静置。再通过过滤收集所产生的粉末，并用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(25.6g)。
(实施例4)[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物1，光学活性形式，与实施例2的化合物的差异在于构型)
Figure GPA00001143598100411
(4-a)[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰1，21.6g，80.8mmol)溶解在乙醇(200mL)和水(100mL)中。向该溶液加入铁粉(45.1g，80.8mmol)和氯化铵(2.59g，48.5mmol)，加热至回流下搅拌混合物5.5小时。然后再向该反应溶液加入铁粉(9.0g，161mmol)，在加热至回流下再搅拌该混合物2小时。使混合物冷却，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并过滤，以除去不溶性物质。由滤过液中减压蒸馏掉有机溶剂，之后用乙酸乙酯由水层中萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过氨基柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(5.5g)。
(4-b)[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(200mL)加至[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(17.4g，73.3mmol)，于室温搅拌混合物4小时。然后，通过过滤收集沉积的粉末，以获得为白色粉末状的目标化合物的盐酸盐(15.6g)。于室温向所获盐酸盐的二氯甲烷(300mL)悬浮液滴加三乙胺(10.2mL，72.8mol)，搅拌混合物2小时。然后，再通过过滤收集所产生的粉末。用乙醇-乙酸乙酯混合溶剂洗涤所获粉末，以获得为白色粉末状的目标化合物(8.43g)。
(实施例5)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐酸盐(示例性化合物1，实施例2的化合物的盐酸盐)
Figure GPA00001143598100421
(5-a)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐酸盐
将水(5mL)和4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(22mL)加至(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(320.2mg，1.77mmol)，将混合物于室温搅拌5分钟。减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入1，4-二噁烷，加热混合物，然后使混合物冷却至室温。所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末用1，4-二噁烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(350.0mg，92％)。
(实施例6)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐(示例性化合物1，实施例2的化合物的苯磺酸盐)
Figure GPA00001143598100431
将(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(152.2g，391mmol)溶解在2-丙醇(7.5mL)和水(2.6mL)中。然后向该溶液加入苯磺酸一水合物(305.2mg，1.73mmol)，于室温搅拌该混合物5分钟。减压蒸馏掉溶剂，之后再与2-丙醇共沸脱水。然后，用2-丙醇洗涤残余物，以获得为白色粉末状的目标化合物(260.4mg，55％)。
(实施例7)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物4)
(7-a)4-甲基-3-羟基庚-6-烯酸甲酯
在冰冷却下将氢化钠(＞63％油性，1.64g，43.1mmol)加至3-氧代戊酸甲酯(5.10g，39.2mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，在该状态下搅拌混合物10分钟。向反应溶液滴加正丁基锂(1.66M己烷溶液，25.9mL，43.1mmol)，在冰冷却下再搅拌混合物10分钟。然后，向其加入烯丙基溴(5.18g，43.1mmol)，在该状态下搅拌混合物30分钟，然后于室温再过夜搅拌。向反应溶液加入1N盐酸和饱和盐水，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。将所获残余物溶解在甲醇(100mL)中。在冰冷下向该溶液加入硼氢化钠(1.89g，50mmol)，在该状态下搅拌混合物1.5小时。向其加入2N盐酸(50mL)，搅拌混合物30分钟。然后，向其加入饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(5.72g，85％，非对映体的混合物)。
(7-b)4-甲基-3-羟基庚-6-烯酸
将4-甲基-3-羟基庚-6-烯酸甲酯(5.72g，33.2mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(50mL)中，于室温过夜搅拌溶液。减压蒸馏掉反应溶液中的溶剂。然后向残余物加入1N氢氧化钠水溶液，之后用二乙醚萃取。在冰冷却下通过加入浓盐酸使水层变成酸性，之后再用二乙醚萃取。用饱和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为黄色油状物的目标化合物(2.21g，42％，非对映体的混合物)。
(7-c)(±)-(1S，5R)-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将4-甲基-3-羟基庚-6-烯酸(2.21g，13.9mmol)溶解在乙酸酐(14mL)中。向该溶液加入乙酸钾(3.29g，33.4mmol)，于室温搅拌混合物2小时。将反应溶液加热至110-120℃，并搅拌3.5小时。然后向反应溶液加入冰水和甲苯，并于室温搅拌该混合物1小时。通过加入饱和盐水和甲苯将混合物分离为水层和有机层。然后，用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水按该顺序洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，随后过滤。在冰冷却下将该滤过液加至通过将氢化钠(＞63％油性，533.3mg，14.0mmol)加至二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(3.24g，14.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)制备的反应溶液，再搅拌混合物1.5小时。通过加入氯化铵的饱和水溶液和饱和盐水将反应溶液分离为水层和有机层。用乙酸乙酯对水层进行萃取。混合这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.21g，40％，E/Z混合物)。
(7-d)(±)-[(1S，5R，6R)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-(1S，5R)-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.21g，5.50mmol)溶解在硝基甲烷(7mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.91mL，6.0mmol)，在搅拌下于50-60℃加热混合物6小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(1.14g，74％)。
(7-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.12g，3.99mmol)溶解在乙醇(20mL)和水(10mL)中。向该溶液加入铁粉(892.8mg，15.9mmol)和氯化铵(211.5mg，3.99mmol)，在加热至回流下搅拌混合物4小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)，于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(105.8mg，28％)。
(实施例8)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物8)
(8-a)4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸乙酯
在冰冷却下将氢化钠(＞63％油性，2.09g，55mmol)加至3-氧代己酸乙酯(7.91g，50mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，并在该状态下搅拌混合物10分钟。向反应溶液滴加正丁基锂(1.58M己烷溶液，34.8mL，55mmol)，在冰冷却下再搅拌混合物10分钟。然后，向其加入烯丙基溴(4.7mL，55mmol)，在该状态下搅拌混合物1小时，然后于室温再搅拌4小时。向反应溶液加入1N盐酸和氯化铵饱和水溶液，之后用正戊烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。将所获残余物溶解在乙醇(80mL)中。在冰冷却下向该溶液加入硼氢化钠(1.51g，40mmol)，在该状态下搅拌混合物2小时。向其加入1N盐酸(50mL)，搅拌混合物30分钟。然后，向其加入饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(3.64g，37％，非对映体的混合物)。
(8-b)4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸
将4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(3.64g，18.2mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(120mL)中，于室温过夜搅拌溶液。由反应溶液中减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入1N氢氧化钠水溶液(200mL)，之后用二乙醚萃取。在冰冷却下通过加入浓盐酸使水层变为酸性，之后再用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(3.14g，＜100％，非对映体的混合物)。
(8-c)(±)-(1S，5R)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸(3.13g，18.2mmol)溶解在乙酸酐(15mL)中。向该溶液加入乙酸钾(4.27g，43.6mmol)，并于室温搅拌混合物100分钟。将反应溶液加热至回流，并搅拌3.5小时。然后向反应溶液加入冰水和甲苯，于室温过夜搅拌该混合物。通过加入饱和盐水(50mL)和甲苯(20mL)将混合物分离为水层和有机层。然后，用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水按该顺序洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，然后过滤。在冰冷却下将该滤过液加至反应溶液，所述反应溶液通过将氢化钠(＞65％油性，761.9mg，20mmol)加至二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(4.48g，20mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)制备，再搅拌混合物1小时。通过加入氯化铵饱和水溶液和饱和盐水将反应溶液分离为水层和有机层。用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.32g，31％，E/Z混合物)。
(8-d)((±)-[(1S，5R，6R)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.32g，5.63mmol)溶解在硝基甲烷(7mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.2mL，7.3mmol)，在搅拌下将混合物于50-60℃加热7小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(1.39g，84％)。
(8-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6R)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.09g，4.71mmol)溶解在乙醇(10mL)和水(5mL)中。向该溶液加入铁粉(1.32g，23.5mmol)和氯化铵(249.6mg，4.71mmol)，在加热至回流下搅拌混合物2小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)，于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(425.1mg，43％)。
(实施例9)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物9)
(9-a)4-丙基-3-羟基庚-6-烯酸甲酯
在冰冷却下将氢化钠(＞63％油，2.09g，55mmol)加至3-氧代庚酸甲酯(7.91g，50mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，在该状态下搅拌混合物25分钟。向反应溶液滴加正丁基锂(1.58M己烷溶液，34.8mL，55mmol)，在冰冷却下再搅拌混合物1小时。然后，向其加入烯丙基溴(4.7mL，55mmol)，在该状态下搅拌混合物1小时，然后再于室温过夜搅拌。向反应溶液加入1N盐酸和氯化铵饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。将所获残余物溶解在甲醇(35mL)中。在冰冷却下向该溶液加入硼氢化钠(0.61g，16.1mmol)，在该状态下搅拌混合物1小时。向其加入1N盐酸(50mL)，搅拌混合物30分钟。然后，向其加入饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(3.24g，33％，非对映体的混合物)。
(9-b)4-丙基-3-羟基庚-6-烯酸
将4-丙基-3-羟基庚-6-烯酸甲酯(3.24g，16.2mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(16mL)中，于室温过夜搅拌溶液。由反应溶液中减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入1N氢氧化钠水溶液(150mL)，之后用二乙醚萃取。在冰冷却下通过加入浓盐酸使水层变为酸性，之后再用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(2.79g，92％，非对映体的混合物)。
(9-c)(±)-(1S，5R)-3-丙基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将4-丙基-3-羟基庚-6-烯酸(2.79g，15.0mmol)溶解在乙酸酐(13mL)中。向该溶液加入乙酸钾(3.52g，36.0mmol)，于室温搅拌混合物2小时。将反应溶液加热至120℃，并搅拌3小时。然后向反应溶液加入冰水和正戊烷，于室温过夜搅拌该混合物。向其加入饱和盐水，通过加入正戊烷将混合物分离为水层和有机层。然后，有机层用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水按该顺序洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在四氢呋喃(50mL)中。在冰冷却下将该溶液加至预先制备的反应溶液，所述反应溶液通过将氢化钠(＞65％油性，761.9mg，20mmol)加入二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(4.48g，20mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)制备，再搅拌混合物1小时。通过加入氯化铵饱和水溶液和饱和盐水将反应溶液分离为水层和有机层。用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.81g，49％，E/Z混合物)。
(9-d)(±)-[(1S，5R，6R)-3-丙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-(1S，5R)-3-丙基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.81g，7.29mmol)溶解在硝基甲烷(7mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5mL，10.2mmol)，在搅拌下于50-60℃加热混合物8小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(2.22g，95％)。
(9-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6R)-3-丙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.09g，4.71mmol)溶解在乙醇(10mL)和水(5mL)中。向该溶液加入铁粉(1.32g，23.5mmol)和氯化铵(249.6mg，4.71mmol)，在加热至回流下搅拌混合物2小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)，于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(425.1mg，43％)。
(实施例10)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物10)
(10-a)4-烯丙基-3-羟基辛酸甲酯
将2-烯丙基己醛(J.Org.Chem.46，1980，5250)(5g，33.7mmol)、溴乙酸甲酯(3.7mL，40mmol)和锌(2.6g，40mmol)加至四氢呋喃(30mL)和硼酸三甲酯(15mL)，剧烈搅拌混合物。然后，将反应容器置于油浴中，并加热至70℃，搅拌混合物2小时。使混合物冷却，然后向其加入甘油(20mL)和氯化铵饱和水溶液(100mL)，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(非对映体混合物)(6.8g，94％)。
(10-b)4-烯丙基-3-羟基辛酸
将4-烯丙基-3-羟基辛酸甲酯(6.8g，31.7mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(20mL)中，并于室温搅拌溶液过夜。浓缩反应溶液，然后用水稀释，并用乙醚洗涤。使用盐酸使水溶液变为酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为油状物的目标化合物(6.0g，30mmol)。该化合物无需纯化即用于下一反应。
(10-c)(±)-[(1S，5R)-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
4-烯丙基-3-羟基辛酸(6.0g，30mmol)、乙酸钾(9.4g，96mmol)和乙酸酐(30mL)的混合溶液于室温搅拌2小时，然后在回流下搅拌4小时。将反应溶液置于冰上，并搅拌过夜。用乙醚对该反应溶液进行萃取。乙醚层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。将该醚溶液加至预先由叔丁基-p，p-二甲基磷酰基乙酸甲酯(7.8g，35mmol)和氢化钠(＞63％油性，1500mg，＞35mmol)的二甲氧基乙烷溶液(30mL)制备的反应溶液，搅拌混合物1.5小时。向该反应溶液按顺序加入氯化铵饱和水溶液、饱和盐水和水，并用乙酸乙酯对反应溶液进行萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(4.3g，51％，E/Z混合物)。
(10-d)(±)-[(1S，5R，6R)-3-丁基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S，5R)-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(4.3g，16.4mmol)以和段落(1-c)相同的方式获得为油状物的标题化合物(4.8g，14.8mmol)。
(10-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S，5R，6R)-3-丁基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(4.8g，14.8mmol)以和段落(3-a)相同的方式获得为油状物的标题化合物(3.63g，63％)。
(10-f)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
使用(±)-[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.63g，9.1mmol)以和段落(3-b)相同的方式获得为白色粉末状的标题化合物(1.5g，70％)。
(实施例11)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物11)
(11-a)2-异丙基戊-4-烯醛
在15分钟内向冷却至-78℃的草酰氯(17.30g，136.3mmol)的二氯甲烷(290mL)溶液滴加二甲基亚砜(18.70mL，263.3mmol)，然后于-78℃搅拌混合物15分钟。随后，在30分钟内向其滴加2-异丙基戊-4-烯-1-醇(11.30g，88.1mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液，于-78℃搅拌混合物1小时。在5分钟内向其滴加三乙胺(62.40g，616.7mmol)，然后于室温搅拌混合物2小时。用2N盐酸(320mL)中和混合物。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为含目标化合物的黄色油状混合物。该化合物在下一反应使用，无需进一步纯化。
(11-b)3-羟基-4-异丙基庚-6-烯酸甲酯
将在段落(11-a)中获得的2-异丙基戊-4-烯醛和溴乙酸甲酯(16.18g，105.8mmol)制备成四氢呋喃(25mL)溶液。将约1/5量的等份试样加至锌粉(6.92g，105.8mmol)的硼酸三甲酯(25mL)悬浮液。将混合物加热至80℃。然后，在30分钟内向其加入余下的溶液，然后于80℃搅拌混合物2.5小时。使混合物冷却，然后向其加入甘油(25mL)、氯化铵饱和水溶液(25mL)和二乙醚。所获有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(12.30g，70％)。
(11-c)3-羟基-4-异丙基庚-6-烯酸
将2N氢氧化钾-甲醇溶液(200mL)加至3-羟基-4-异丙基庚-6-烯酸甲酯(12.30g，61.5mmol)的甲醇(132mL)溶液，于室温搅拌混合物13小时。减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入水和二乙醚，用2N盐酸中和水层。向其加入二乙醚，有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为褐色油状物的目标化合物(11.10g，97％)。
(11-d)(±)-(1S，5R)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
将乙酸钾(14.00g，142.7mmol)加至3-羟基-4-异丙基庚-6-烯酸(11.10g，59.6mmol)的乙酸酐(67mL)溶液，于室温搅拌混合物1小时，然后于120℃搅拌3.5小时。用冰水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(6.6g，74％)。
(11-e)(±)-[(1S，5R)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E/Z混合物)
于0℃在20分钟内向氢化钠(0.68g，63％，18.0mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液滴加二甲基磷酰基乙酸叔丁酯(3.70g，16.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于0℃搅拌混合物20分钟。于0℃在15分钟内向该溶液滴加(±)-(1S，5R)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.25g，15.0mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于室温搅拌混合物2小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.00g，81％)。
(11-f)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(3.00g，12.1mmol)溶解在硝基甲烷(30mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.20g，14.5mmol)，于60℃搅拌混合物5小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.00g，80％)。
(11-g)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.00g，9.70mmol)溶解在乙醇(60mL)中。向该溶液加入铁粉(4.47g，80.05mmol)，然后加入氯化铵(0.54g，10.00mmol)水溶液(20mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释残余物。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(2.50g，92％)。
(11-h)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-异丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.50g，9.0mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(25mL)中，于室温搅拌该溶液2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末。所获粉末用二氯甲烷洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(1.01g，51％)。
(实施例12)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物13)
(12-a)2-异丁基戊-4-烯-1-醇
将2-异丁基-4-戊烯酸(J.Am.Chem.Soc.115，1993，8669)(13g，83mmol)溶解在四氢呋喃(80mL)中，在冰冷却下将该溶液滴加至氢化铝锂(3.4g，90mmol)的四氢呋喃(80mL)混合溶液。于该温度搅拌混合物1小时。然后，按顺序向其加入水(3.4mL)、15％氢氧化钠水溶液(3.4mL)和水(10.2mL)，过夜搅拌混合物。在除去不溶性物质后，浓缩滤过液，以获得为油状物的目标化合物(4.9g，42％)。
(12-b)2-异丁基-4-戊烯醛
将草酰氯(5.45g，43mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，将该溶液冷却至-78℃。然后，向其滴加二甲基亚砜(6.1mL)。随后向该混合物滴加2-异丁基戊-4-烯-1-醇(4.9g，34mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，于该温度搅拌混合物1小时。向其加入三乙胺(24mL)，使混合物恢复至室温。向其加入氯化铵饱和水溶液。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩，以获得为油状物的目标化合物。该化合物无需纯化即可用于下一反应。
(12-c)3-羟基-2-异丁基-6-庚烯酸甲酯
使用2-异丁基-4-戊烯醛以和段落(10-a)相同的方式获得为油状物(非对映体混合物)的目标化合物(4.5g，61％)。
(12-d)3-羟基-2-异丁基-6-庚烯酸
使用3-羟基-2-异丁基-6-庚烯酸甲酯(4.5g，21mmol)以和段落(10-b)相同的方式获得为油状物的目标化合物(4.3g)。该化合物无需纯化即可用于下一反应。
(12-e)(±)-(1S，5R)-[3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
使用3-羟基-2-异丁基-6-庚烯酸(4.3g)以和段落(10-c)相同的方式获得为油状物(E/Z混合物)的目标化合物(3.7g，67％)。
(12-f)(±)-[(1S，5R，6R)-3-异丁基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-(1S，5R)-[3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(3.7g，14mmol)以和段落(10-c)相同的方式获得为油状物的目标化合物(3.8g，84％)。
(12-g)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S，5R，6R)-3-异丁基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.8g，12mmol)以和段落(3-a)相同的方式获得为油状物的目标化合物(2.7g，54％)。
(12-h)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
使用(±)-[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-异丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.7g，6.8mmol)以和段落(3-b)相同的方式获得为白色粉末状的标题化合物(1.0g，62％)。
(实施例13)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物12)
(13-a)2-仲丁基戊-4-烯酸乙酯
将氯化锂(9.67g，228.1mmol)和水(2.05mL，113.9mmol)加至烯丙基(仲丁基)丙二酸二乙酯(30.90g，120.5mmol)的二甲基亚砜(60mL)溶液，于185℃搅拌混合物6小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为褐色油状物的目标化合物。该化合物无需纯化即可用于下一反应。
(13-b)2-仲丁基戊-4-烯-1-醇
在30分钟内将2-仲丁基戊-4-烯酸乙酯的四氢呋喃(50mL)溶液滴加至冷却至0℃的氢化铝锂(4.79g，126.3mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液，然后于0℃搅拌混合物1小时，然后于室温搅拌2小时。再将混合物冷却至0℃。向其加入乙酸乙酯(55.4mL)、水(44.7mL)、四氢呋喃(83.1mL)和氟化钠(53.0g)，搅拌混合物1.5小时。混合物通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。然后，浓缩该溶液，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(12.20g，69％)。
(13-c)2-仲丁基戊-4-烯醛
在15分钟内向冷却至-78℃的草酰氯(16.90g，133.1mmol)的二氯甲烷(280mL)溶液滴加二甲基亚砜(18.20mL，256.4mmol)，然后于-78℃搅拌混合物25分钟。随后，在30分钟内向其滴加2-仲丁基戊-4-烯-1-醇(12.20g，85.8mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液，于-78℃搅拌混合物1小时。在5分钟内向其滴加三乙胺(60.80g，600.8mmol)，然后于室温搅拌混合物2小时。用2N盐酸(310mL)中和混合物。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为含目标化合物的黄色油状混合物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应。(13-d)3-羟基-4-仲丁基庚-6-烯酸甲酯
将2-仲丁基戊-4-烯醛和溴乙酸甲酯(15.74g，102.9mmol)制备为四氢呋喃(25mL)溶液。将约1/5量的等份试样加至锌粉(6.73g，102.9mmol)的硼酸三甲酯(25mL)悬浮液中。将混合物加热至80℃。然后，在30分钟内向其加入余下的溶液，然后于80℃搅拌混合物2.5小时。使混合物冷却，然后向其加入甘油(25mL)、氯化铵的饱和水溶液(25mL)和二乙醚。所获有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(14.40g，78％)。
(13-e)3-羟基-4-仲丁基庚-6-烯酸
将3-羟基-4-仲丁基庚-6-烯酸甲酯(14.40g，67.2mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(200mL)中，于室温搅拌该溶液13.5小时。减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入水和二乙醚，用2N盐酸中和水层。向其加入二乙醚，有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为黄色油状物的目标化合物(12.70g，94％)。
(13-f)(±)-(1S，5R)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
将乙酸钾(14.90g，151.8mmol)加至3-羟基-4-仲丁基庚-6-烯酸(12.70g，63.5mmol)的乙酸酐(71mL)溶液，于室温搅拌混合物1小时，然后于120℃搅拌3.5小时。混合物用冰水处理，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(6.70g，64％)。
(13-g)(±)-[(1S，5R)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E/Z混合物)
在20分钟内于0℃向氢化钠(0.68g，63％，18.0mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液滴加二甲基磷酰基乙酸叔丁酯(3.70g，16.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于0℃搅拌混合物20分钟。在15分钟内于0℃向该溶液滴加(±)-(1S，5R)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.48g，15.1mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于室温搅拌混合物2小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.10g，78％)。
(13-h)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(3.10g，11.8mmol)溶解在硝基甲烷(30mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.20g，14.5mmol)，于60℃搅拌混合物5小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.28g，86％)。
(13-i)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.28g，10.2mmol)溶解在乙醇(60mL)中。向该溶液加入铁粉(4.47g，80.0mmol)，然后加入氯化铵(0.54g，10.0mmol)水溶液(20mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释残余物。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(2.26g，75％)。
(13-j)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-仲丁基丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-仲丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.26g，7.7mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30mL)中，于室温搅拌溶液2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液滴加三乙胺，通过过滤收集所产生的粉末。所获粉末用二氯甲烷洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(0.98g，54％)。
(实施例14)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物15)
(14-a)2-环戊基戊-4-烯酸乙酯
将氯化锂(3.60g，84.9mmol)和水(0.76mL，41.9mmol)加至烯丙基(环戊基)丙二酸二乙酯(10.10g，37.7mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液，于185℃搅拌混合物6小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为褐色油状物的目标化合物(6.10g，84％)。
(14-b)2-环戊基戊-4-烯-1-醇
在20分钟内向冷却至0℃的氢化锂铝(1.21g，31.9mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加2-环戊基戊-4-烯酸乙酯(6.10g，31.6mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，然后于0℃搅拌混合物1小时，然后于室温搅拌2小时。再将混合物冷却至0℃。向其加入乙酸乙酯(14.0mL)、水(11.3mL)、四氢呋喃(21.0mL)和氟化钠(13.4g)，搅拌混合物1小时。混合物通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。然后，浓缩溶液，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(3.50g，56％)。
(14-c)2-环戊基戊-4-烯醛
在15分钟内向冷却至-78℃的草酰氯(4.47g，35.2mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液滴加二甲基亚砜(4.82mL，67.9mmol)，然后于-78℃搅拌混合物30分钟。随后，在15分钟内向其滴加2-环戊基戊-4-烯-1-醇(3.50g，22.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，并于-78℃搅拌混合物45分钟。在5分钟内向其滴加三乙胺(16.11g，159.3mmol)，然后于室温搅拌混合物2小时。用1N盐酸(160mL)中和混合物。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得含目标化合物的黄色油状混合物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应。
(14-d)3-羟基-4-环戊基庚-6-烯酸甲酯
将在前述段落中获得的2-环戊基戊-4-烯醛和溴乙酸甲酯(4.22g，27.6mmol)制备成四氢呋喃(12mL)溶液。将约1/5量的等份试样加至锌粉(1.81g，27.6mmol)的硼酸三甲酯(12mL)悬浮液。将混合物加热至80℃。然后，在30分钟内向其加入余下的溶液，然后于80℃搅拌混合物2.5小时。使混合物冷却，然后向其加入甘油(6mL)、氯化铵饱和水溶液(6mL)和二乙醚。所获有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(4.00g，77％)。
(14-e)3-羟基-4-环戊基庚-6-烯酸
将3-羟基-4-环戊基庚-6-烯酸甲酯(4.00g，17.7mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(53mL)中，于室温搅拌溶液1.5小时。减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入水和二乙醚，并用2N盐酸中和水层。向其加入二乙醚。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为黄色油状物的目标化合物(4.00g(包括残余溶剂))。
(14-f)3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
将乙酸钾(4.16g，42.4mmol)加至3-羟基-4-环戊基庚-6-烯酸(4.00g，最大17.7mmol)的乙酸酐(20mL)溶液，混合物于室温搅拌1小时，然后于120℃搅拌3.5小时。用冰水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(2.30g，74％)。
(14-g)(±)-[(1S，5R)-3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E/Z混合物)
于0℃在15分钟内向氢化钠(0.59g，63％，15.7mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液滴加二甲基磷酰基乙酸叔丁酯(3.21g，14.4mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于0℃搅拌混合物25分钟。在10分钟内于0℃向该溶液滴加3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.30g，13.1mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于室温搅拌混合物16小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.30g，92％)。
(14-h)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R)-3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(3.30g，12.0mmol)溶解在硝基甲烷(30mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.20g，14.5mmol)，于60℃搅拌混合物5小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾饱和水溶液，之后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(3.50g，87％)。
(14-i)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.30g，9.8mmol)溶解在乙醇(60mL)中。向该溶液加入铁粉(4.47g，80.0mmol)，然后加入氯化铵(0.54g，10.0mmol)水溶液(20mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩该溶液，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(2.00g，67％)。
(14-j)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-环戊基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.00g，6.5mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30mL)中，溶液于室温搅拌2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末用二氯甲烷洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(0.70g，43％)。
(实施例15)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-烯丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物14)
(15-a)4-烯丙基庚-2，6-二烯酸
在冰冷却下将氢化锂铝(0.74g，20mmol)加至2-烯丙基戊-4-烯-乙酸乙酯(2.20g，13.1mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，在该状态下搅拌混合物1小时。向反应溶液加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，于室温搅拌混合物1小时，然后通过寅氏盐过滤。滤过液用饱和盐水和乙酸乙酯稀释，并分离为水层和有机层。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。在冷却至-78℃下向二甲基亚砜(2.7mL，19.5mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)滴加草酰氯(1.6mL，13.1mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。向反应溶液加入以上获得的残余物的二氯甲烷(10mL)溶液，于-78℃搅拌该混合物1小时。向反应溶液加入三乙胺(7.1mL，52.4mmol)，于室温搅拌混合物1小时。向其加入1N盐酸和饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。将所获残余物溶解在吡啶(2.3mL)中。向该溶液加入丙二酸(1.55g，14.95mmol)和吡咯烷(0.43mL)，混合物于室温过夜搅拌，并在加热至回流下再搅拌6小时。使混合物冷却，然后用2N氢氧化钠水溶液稀释，然后用二甲醚洗涤。在冰冷却下使用浓盐酸使水层变成酸性，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.49g，78％)。
(15-b)(±)-(1S，5R)-3-烯丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将4-烯丙基庚-2，6-二烯酸(2.00g，12.0mmol)溶解在苯(5mL)中。在冰冷却下向该溶液加入草酰氯(7.01g，55.2mmol)，在该状态下搅拌混合物1小时。于室温再搅拌混合物30分钟，然后加热至80℃，并搅拌1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入甲苯，并减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在甲苯(20mL)中。将该溶液滴加至预先加热至回流的三乙胺(4.41g，43.68mmol)的甲苯溶液(30mL)，再搅拌混合物2.5小时。使反应溶液冷却，然后用饱和盐水和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐(Xelite)过滤。将滤过液分离为水层和有机层。然后，有机层用1N盐酸和饱和盐水按该顺序洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后过滤。在冰冷却下将该滤过液加至预先制备的反应溶液，所述反应溶液通过将氢化钠(＞65％油性，457.1mg，12mmol)加至二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(3.03g，12mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)制备，搅拌混合物1小时。减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(0.63g，16％，E/Z混合物)。
(15-c)(±)-[(1S，5R，6R)-3-烯丙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-(1S，5R)-3-烯丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(0.63g，2mmol)溶解在硝基甲烷(5mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL，3mmol)，在搅拌下于50-60℃加热混合物7小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(367.0mg，60％)。
(15-d)(±)-[(1S，5R，6R)-3-烯丙基-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6R)-3-烯丙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(335.2mg，1.09mmol)溶解在乙醇(10mL)和水(5mL)中。向该溶液加入铁粉(611.0mg，10.9mmol)和氯化铵(57.8mg，1.09mmol)，在加热至回流下搅拌混合物2小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向该残余物加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)，于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向该悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(68.5mg，28％)。
(实施例16)(±)-[(1S，5R，6S)-6-氨基甲基-5-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物6)
(16-a)2-甲基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯
在冰冷却并搅拌下将2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(10mL，70.7mmol)滴加至氢化钠(2.83g，74.2mmol)的无水四氢呋喃悬浮液。在该浴槽中搅拌混合物15分钟。然后，向其滴加正丁基锂(1.59M己烷溶液，45.3mL，72.1mmol)，再搅拌混合物30分钟。然后，向其滴加烯丙基溴(6.73mL，77.7mmol)。在移除冰浴之后，搅拌混合物2小时，然后向反应溶液倾入稀盐酸终止反应。用乙酸乙酯对反应溶液进行萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(7.67g)。
(16-b)3-羟基-2-甲基庚-6-烯酸乙酯
在冰冷却并搅拌下将硼氢化钠(2.48g，65.7mmol)加至2-甲基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(12.1g，65.7mmol)的甲醇(200mL)溶液。在该浴槽中搅拌混合物30分钟，再于室温搅拌2小时，然后减压浓缩，以除去溶剂。残余物用稀盐酸稀释，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(6.11g)。
(16-c)3-羟基-2-甲基庚-6-烯酸
将3-羟基-2-甲基庚-6-烯酸乙酯(6.11g，32.8mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(100mL)中，于室温搅拌混合物2小时，然后放置过夜。减压蒸馏掉甲醇，残余物用水稀释，然后用二氯甲烷洗涤，然后用稀盐酸中和。用乙酸乙酯对水层进行萃取，萃取物用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(5.46g)。
(16-d)(±)-(1S，5R)-5-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
将3-羟基-2-甲基庚-6-烯酸(5.45g，34.5mmol)、乙酸钾(7.0g，71.3mmol)和乙酸酐(30mL)的混合溶液于室温搅拌1.5小时，然后在加热至回流的条件下搅拌3小时。放置反应溶液过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水、碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(810mg)。
(16-e)(±)-[(1S，5R)-5-甲基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
在冰冷却并搅拌下将(±)-(1S，5R)-5-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(800mg，6.55mmol)的无水四氢呋喃溶液(2mL)滴加至预先由二甲基磷酰基乙酸叔丁酯(1.28g，6.55mmol)和氢化钠(＞63％油性，245mg，6.55mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)制备的反应溶液，然后在该浴槽中搅拌混合物1小时，并于室温再搅拌2小时。反应溶液用柠檬酸水溶液稀释，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(389mg)。
(16-f)(±)-[(1S，5R，6S)-6-氰基-5-甲基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R)-5-甲基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(300mg，1.36mmol)和氰化钾(89mg，1.36mmol)于室温混合在无水二甲基亚砜(2mL)中，搅拌混合物2小时，然后放置过夜。混合物在油浴中于100℃再搅拌10小时，然后放置过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(128mg)。在该方法中，获得为无色油状物的副产物(±)-[(1S，5R，6R)-6-氰基-5-甲基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(45mg)。
(16-g)(±)-[(1S，5R，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-5-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
于室温在搅拌下以小份将硼氢化钠(134mg，3.54mmol)加至(±)-[(1S，5R，6S)-6-氰基-5-甲基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(125mg，0.51mmol)、氯化镍(II)六水合物(12mg，0.05mmol)和(Boc)2O(221mg，1.01mmol)的甲醇(5mL)溶液，然后于室温搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应溶液，并过滤，以除去不溶性物质。然后，有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(123mg)。
(16-h)(±)-[(1S，5R，6S)-6-氨基甲基-5-甲基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-5-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(120mg，0.34mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2mL)中，溶液于室温搅拌3小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(2mL)中。于室温向该溶液滴加三乙胺(0.048mL，0.34mmol)，搅拌混合物2小时。所产生的粉末通过过滤收集，并干燥，以获得为白色固体状的目标化合物(22mg)。
(实施例17)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-2-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物3)
(17-a)5-甲基-3-羟基-6-庚烯酸甲酯
使用3-甲基-4-戊烯醛(5g，59mmol)以和段落(10-a)相同的方式获得为油状物的标题化合物(3.4g，33％)。
(17-b)5-甲基-3-羟基-6-庚烯酸
使用5-甲基-3-羟基-6-庚烯酸甲酯(3.4g，19mmol)以和段落(10-b)相同的方式获得为油状物的标题化合物(2.23g，74％)。该化合物无需纯化即可用于下一步。
(17-c)(±)-(1S，5R)-[2-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
使用5-甲基-3-羟基-6-庚烯酸(2.23g，14mmol)以和段落(10-c)相同的方式获得为油状物的标题化合物(1.9g，61％)(主∶次＝3∶1，E/Z混合物)。
(17-d)(±)-[(1S，5R，6R)-2-甲基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-(1S，5R)-[2-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(1.9g，14mmol)以和段落(1-c)相同的方式获得为油状物的标题化合物(1.9g，80mmol)。
(17-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-2-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S，5R，6R)-2-甲基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.9g，6.75mmol)以和段落(3-a)相同的方式获得为油状物的标题化合物(2.3g，99％)。
(17-f)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-2-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
使用(±)-[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-2-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.3g，6.7mmol)以和段落(3-b)相同的方式获得为白色粉末状的标题化合物(主∶次＝3∶1，0.68g，52％)。
(实施例18)(±)-[(1R，5R，6R)-3-(乙酰氧基甲基)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物16)
(18-a)3-羟基-4-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}庚-6-烯酸乙酯
在搅拌下于-78℃将四氯化钛(0.97mL，8.88mmol)和[(1-乙氧基乙烯基)氧基](三甲基)甲硅烷(J.Am.Chem.Soc.2003，125，5644)的二氯甲烷溶液(10mL)加至2-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}戊-4-烯醛(Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，3223)(1.98g，8.46mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)，于该温度搅拌混合物1.5小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)终止反应，之后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物并减压浓缩。然后，通过硅胶柱色谱纯化所获粗产物，以获得为油状物的目标化合物(1.31g，48％)。
(18-b)3-羟基-4-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}庚-6-烯酸
以和段落(7-b)相同的方式由3-羟基-4-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}庚-6-烯酸乙基酯(1.31g，4.06mmol)获得为油状物的目标化合物(1.20g，＞99％)。
(18-c)(±)-[(1R，5R)-3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
以和段落(7-c)相同的方式由3-羟基-4-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}庚-6-烯酸(1.20g，4.06mmol)获得为油状物的目标化合物(1.00g，69％)。
(18-d)(±)-[(1R，5R，6R)-3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和段落(1-c)相同的方式由(±)-[(1R，5R)-3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(1.00g，2.80mmol)获得为油状物的目标化合物(1.02g，87％)。
(18-e)(±)-[(1R，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和段落(3-a)相同的方式由(±)-[(1R，5R，6R)-3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.02g，2.44mmol)获得为油状物的目标化合物(1.19g，＞99％)。
(18-f)(±)-[(1R，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-(羟基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
于0℃在搅拌下将水(1.4mL)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(831mg，3.66mmol)加至(±)-[(1R，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.19g，2.44mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)。混合物于该温度0℃搅拌1小时，并于室温再搅拌1小时。然后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，之后用二氯甲烷萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(571mg，64％)。
(18-g)(±)-[(1R，5R，6R)-3-(乙酰氧基甲基)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
以和段落(3-b)相同的方式由(±)-[(1R，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-(羟基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(275mg，0.75mmol)获得为白色固体的目标化合物(85.2mg，45％)。
(实施例19)(±)-[(1R，5R，6R)-6-氨基甲基-3-(甲氧基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物17)
(19-a)(2E)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)庚-2，6-二烯酸甲酯
在搅拌下于-78℃将二甲基亚砜(4.71mL，66.3mmol)加至草酰氯(2.84mL，33.2mmol)的二氯甲烷溶液(70mL)，于该温度搅拌混合物5分钟。然后，向其加入2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊-4-烯-1-醇(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1991，2073)(5.10g，22.1mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)。于该温度搅拌混合物15分钟。然后，向其加入三乙胺(12.3mL，88.4mmol)，将混合物加热至室温，并搅拌。通过加入0.1M盐酸将混合物分离为水层和有机层。有机层用0.1M盐酸、水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤残余物并减压浓缩，将所获残余物溶解在甲苯(50mL)中。向该溶液加入(甲氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(11.1g，33.2mmol)，混合物于室温搅拌4小时，并于60℃再搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，然后通过寅氏盐过滤，并再减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(5.69g，91％)。
(19-b)(2E)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)庚-2，6-二烯酸
将氢氧化锂一水合物(2.52g，60.0mmol)加至(2E)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)庚-2，6-二烯酸甲酯(5.69g，20.0mmol)的四氢呋喃∶甲醇∶水(3∶1∶1，100mL)混合溶液，混合物于室温搅拌6小时。反应溶液经减压浓缩。然后向残余物加入水，之后用二氯甲烷萃取。通过加入10％盐酸使水层变为酸性，之后再用二氯甲烷萃取。然后，合并的有机层经无水硫酸钠干燥。残余物经过滤并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(3.11g，57％)。
(19-c)(±)-[(1R，5R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
以和段落(1-b)相同的方式由(2E)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)庚-2，6-二烯酸(3.11g，11.5mmol)获得为油状物的目标化合物(2.03g，50％)。
(19-d)(±)-[(1R，5R)-3-(羟基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，8.69mL，8.69mmol)加至(±)-[(1R，5R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(2.03g，5.79mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)，混合物于室温搅拌2小时。向该反应溶液加入水，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。残余物经过滤并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(1.29g，94％)。
(19-e)(±)-[(1R，5R，6R)-3-(甲氧基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将甲基碘(2.03mL，32.6mmol)和氧化银(I)(1.62g，6.99mmol)加至(±)-[(1R，5R)-3-(羟基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(550mg，2.33mmol)的二氯甲烷溶液(6.0mL)，混合物于室温搅拌40小时。混合物通过寅氏盐过滤，并减压浓缩。然后，将残余物溶解在硝基甲烷(4.5mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.70mL，4.66mmol)，混合物于60℃搅拌7小时。向反应溶液加入磷酸二氢钾饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用磷酸二氢钾饱和水溶液和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。残余物经过滤并减压浓缩。然后，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(368mg，51％)。
(19-f)(±)-[(1R，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-(甲氧基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和段落(3-a)相同的方式由(±)-[(1R，5R，6R)-3-(甲氧基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(368mg，1.18mmol)获得为油状物的目标化合物(450mg，＞99％)。
(19-g)(±)-[(1R，5R，6R)-6-氨基甲基-3-(甲氧基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
以和段落(1-e)相同的方式由(±)-[(1R，5R，6R)-6-氨基甲基-3-(甲氧基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(450mg，1.18mmol)获得为白色固体的目标化合物(143mg，53％)。
(实施例20)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3，4-二甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐(示例性化合物19的对甲苯磺酸盐)(20-a)3-羟基-3，4-二甲基-6-庚烯酸甲酯
使用3-甲基-5-己烯-2-酮(17g，106mmol)以和段落(10-a)相同的方式获得为油状物(非对映体混合物)的目标化合物(11.7g，60％)。
(20-b)3-羟基-3，4-二甲基-6-庚烯酸
使用3-羟基-3，4-二甲基-6-庚烯酸甲酯(11.7g，63mmol)以和段落(10-b)相同的方式获得为油状物的目标化合物(10.1g)。该化合物不需提纯，即用于下一反应。
(20-c)(±)-(1S，5R)-[3，4-二甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
使用3-羟基-3，4-二甲基-6-庚烯酸(10.1g)以和段落(10-c)相同的方式获得为油状物(E/Z混合物)的目标化合物(4.2g，33％)。
(20-d)(±)-[(1S，5R，6R)-3，4-二甲基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-(1S，5R)-[3，4-二甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(4.2g，18mmol)以和段落(1-c)相同的方式获得为油状物的目标化合物(4.5g，85％)。
(20-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3，4-二甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S，5R，6R)-3，4-二甲基-6-硝基甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(4.5g，15mmol)以和段落(3-a)相同的方式获得为油状物的目标化合物(5.6g，99％)。
(20-f)(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3，4-二甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]
乙酸对甲苯磺酸盐
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3，4-二甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(4.0g，11mmol)和对甲苯磺酸一水合物(2.5g，13mmol)悬浮在甲苯(30mL)和苯甲硫醚(3.8mL)中，于80℃搅拌悬浮液2小时。浓缩反应溶液，所获油状物用乙酸乙酯和己烷处理，以获得为白色粉末的标题化合物(2.3g，55％)。
(实施例21)[(1S，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物8，实施例8的化合物的光学活性形式)
Figure GPA00001143598100741
(21-a)(±)-[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯的拆分
使用由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的Chiralpak IC(正己烷∶EtOH＝98∶2，1.0mL/分钟，40℃)拆分(±)-[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(230g，778mmol)，以分别获得115g峰1(保留时间：5.2分钟)和93.7g峰2(保留时间：6.3分钟)。
(21-b)([(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰1，7.0g，23.7mmol)溶解在乙醇(60mL)和水(21mL)中。向该溶液加入铁粉(13.27g，237mmol)和氯化铵(628.1mg，11.9mmol)，并在加热至回流下搅拌混合物5.5小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得浅黄色油状物(7.02g)。将该物质溶解在二氯甲烷(200mL)中。向该溶液加入(Boc)2O(5.25g，25mmol)和三乙胺(5.01g，50mmol)，并于室温过夜搅拌混合物。减压蒸馏掉溶剂，然后通过硅胶色谱纯化残余物，以获得为浅黄色油状物的标题目标化合物(8.82g，＜100％)。
(21-c)[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(100mL)加至(1R，5S，6S)-[6-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(9.82g，23.7mmol)，混合物于室温搅拌1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中。向该溶液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得4.02g白色粉末。该粉末用乙醇和乙酸乙酯洗涤，以获得为白色粉末的标题目标化合物(2.14g，43％)。
(实施例22)[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐(示例性化合物8，实施例21的化合物的对甲苯磺酸盐)
Figure GPA00001143598100751
将[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1152.23g，391.6mmol)溶解在苯(1.2L)中。然后向该溶液加入苯甲硫醚(145.57g，1173mmol)和对甲苯磺酸一水合物(89.39g)，在回流下搅拌混合物2小时。混合物于室温静置过夜，所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末的目标化合物(88.29g，59％)。
(实施例23)[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物8，实施例21的化合物的光学异构体)
Figure GPA00001143598100761
(23-a)[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰2，6.90g，23.36mmol)溶解在乙醇(80mL)和水(20mL)中。向该溶液加入铁粉(6.52g，116.8mmol)和氯化铵(1.25g，23.36mmol)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。向滤过液加入(Boc)2O(15.30g，70.08mmol)，然后使用2N氢氧化钠溶液使滤过液变为碱性(pH＞9)，并于室温搅拌2小时。浓缩溶液，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释液用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(8.51g，99％)。
(23-b)[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将[(1S，5R，6R)-6-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(8.54g，23.36mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(100mL)中，溶液于室温搅拌2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末用二氯甲烷洗涤，然后用异丙醇-乙酸乙酯洗涤，以获得为白色粉末的目标化合物(2.7g，55％)。
(实施例24)(±)-{(1R，5R，6R)-6-氨基甲基-3-[(甲基硫代)甲基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸(示例性化合物18)
(24-a)(±)-[(1R，5R，6R)-3-(羟基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和段落(1-c)相同的方式由在段落(19-d)中产生的(±)-[(1R，5R)-3-(羟基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(726mg，3.07mmol)获得为油状物的目标化合物。
(24-b)(±)-[(1R，5R，6R)-3-[(甲基硫代)甲基]-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将三苯基膦(1.85g，7.05mmol)和四氯化碳(0.78mL，8.14mmol)加至(±)-[(1R，5R，6R)-3-(羟基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(807mg，2.71mmol)的二甲基甲酰胺溶液(8.0mL)，混合物于室温搅拌1小时。向该反应溶液加入水，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。残余物经过滤并减压浓缩。然后，将所获的(±)-[(1R，5R，6R)-3-(氯甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯的粗产物溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中。在搅拌下于0℃向该溶液加入甲硫醇钠(570mg，8.14mmol)，于该温度搅拌混合物4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并分离为水层和有机层。有机层用1M氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。残余物经过滤并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(632mg，71％)。
(24-c)(±)-{(1R，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-[(甲基硫代)甲基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯
以和段落(3-a)相同的方式由(±)-[(1R，5R，6R)-3-[(甲基硫代)甲基]-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(632mg，1.93mmol)获得为油状物的目标化合物(755mg，98％)。
(24-d)(±)-{(1R，5R，6R)-6-氨基甲基-3-[(甲基硫代)甲基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸
以和段落(1-e)相同的方式由(±)-{(1R，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-[(甲基硫代)甲基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯(755mg，1.90mmol)获得为白色固体的目标化合物(342mg，75％)。
(实施例25)[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物4，实施例7的化合物的光学活性形式)
Figure GPA00001143598100781
(25-a)(±)-[(1R，5S，6S)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯的拆分
使用由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产的Chiralpak IC(正己烷∶EtOH＝98∶2，1.0mL/分钟，40℃)拆分(±)-[(1R，5S，6S)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(15g)，以分别获得5.5g峰1(保留时间：6.1分钟)和5.2g峰2(保留时间：7.7分钟)。
(25-b)[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1R，5S，6S)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰1，5.5g，19.5mmol)溶解在乙醇(40mL)中。向该溶液加入雷尼镍(1.2g)。在搅拌下向混合物加入一水合肼(3.9g，78.2mmol)，混合物于室温过夜搅拌。滤除催化剂，然后浓缩滤过液。残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。将残余物溶解在乙醇(50mL)中。向该溶液加入二碳酸二叔丁酯(8.53g，39.1mmol)，混合物于室温搅拌2小时。浓缩反应溶液，残余物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(100g)纯化，以获得为油状物的目标化合物(6.8g，99％)。
(25-c)[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸
将[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(6.8g，13.9mmol)和苯磺酸一水合物(3.79g，21mmol)加至苯(40mL)中，在搅拌下加热混合物2小时。所产生的固体通过过滤收集，以获得为白色固体的目标化合物(5.6g，81％)。
(25-d)[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将[(1R，5S，6S)-6-叔丁氧基羰基氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸(5.6g，15.8mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中。向悬浮液加入三乙胺(4.4ml，31.7mmol)，混合物于室温搅拌1小时。所产生的固体通过过滤收集，并用异丙醇洗涤，以获得为白色固体状的目标化合物(2.4g，77％)。
(实施例26)[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物4，实施例7的化合物的光学活性形式，与实施例25的化合物的差异在于生产方法)
(26-a)[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将[(1S，5R，6R)-3-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(峰2，5.2g，18.5mmol)溶解在乙醇(40mL)中。向该溶液加入雷尼镍(1.2g)。在搅拌下向混合物加入一水合肼(3.7g，74.1mmol)，混合物于室温过夜搅拌。滤除催化剂，然后浓缩滤过液。残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。将残余物溶解在乙醇(50mL)中。向该溶液加入二碳酸二叔丁酯(7.99g，36.6mmol)，混合物于室温搅拌2小时。浓缩反应溶液，残余物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(100g)纯化，以获得为油状物的目标化合物(6.4g，99％)。
(26-b)[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸
将[(1S，5R，6R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(6.4g，18.2mmol)和苯磺酸一水合物(3.53g，20mmol)加至苯(40mL)中，在搅拌下加热混合物2小时。所产生的固体通过过滤收集，以获得为白色固体的目标化合物(5.8g，90％)。
(26-c)[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将[(1S，5R，6R)-6-叔丁氧基羰基氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸(5.8g，16.4mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中。向悬浮液加入三乙胺(4.6ml，32.7mmol)，于室温搅拌混合物1小时。所产生的固体通过过滤收集，并用异丙醇洗涤，以获得为白色固体的目标化合物(2.0g，63％)。
(实施例27)(±)-[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3，4-二甲基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物19，实施例20的化合物的无盐形式)
(27-a)3，4-二甲基-3-羟基-6-庚烯酸甲酯
将3-甲基-5-庚烯-2-酮(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.19，1991，1399)(17g，106mmol)和溴乙酸甲酯(24.4g，159mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，在回流下向该溶液滴加四氢呋喃(50mL)(锌(10.4g，159mmol)和硼酸三甲酯(30mL))溶液。在回流3小时后，将混合物冷却至室温，向其加入甘油(30mL)和氯化铵的饱和水溶液(100mL)，之后用乙酸乙酯进行两次萃取。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(200g)纯化，以获得为油状物的目标化合物(11.7g，60％)。
(27-b)3，4-二甲基-3-羟基-6-庚烯酸
将3，4-二甲基-3-羟基-6-庚烯酸甲酯(11.7g，62.8mmol)溶解在2N氢氧化钾-甲醇溶液(44mL)中，溶液于室温过夜搅拌。浓缩反应溶液，然后溶解在水(30mL)中，并用乙醚洗涤。使用盐酸水溶液使水层变为酸性(＜pH＝2)，之后用乙酸乙酯进行两次萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩，以获得为油状物的目标化合物(10.1g，93％)。该化合物无需纯化即可用于下一步。
(27-c)(±)-(1R，5S)-3，4-二甲基-[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将3，4-二甲基-3-羟基-6-庚烯酸(10.1g，54.2mmol)和乙酸钾(12.8g，130mmol)溶解在乙酸酐(100mL)中，溶液于室温搅拌30分钟，然后在加热至回流下搅拌3小时。将反应溶液置于冰浴中，之后用乙醚-戊烷进行3次萃取。有机层用氢氧化钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后浓缩，以获得油状物。将该油状物溶解在四氢呋喃(70mL)中，并在冰冷却下将该溶液滴加至四氢呋喃(50mL)(氢化钠(2.17g，54.3mmol)和二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(12.2g，54.3mmol)溶液。将该反应溶液倾至氯化铵饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(200g)纯化，以获得为油状物的目标化合物(4.2g，33％)。
(27-d)(±)-[(1R，5S，6S)-3，4-二甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-(1R，5S)-3，4-二甲基-[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(4.2g，17.9mmol)溶解在硝基甲烷(20mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.9g，27mmol)，混合物于室温搅拌过夜。向其加入磷酸二氢钾饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(4.5g，85％)。
(27-e)[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3，4-二甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1R，5S，6S)-3，4-二甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(4.5g，15.2mmol)以和段落(3-a)相同的方式获得为油状物的目标化合物(5.5g，99％)。
(27-f)(±)-[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3，4-二甲基-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
使用[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3，4-二甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.7g，4.65mmol)以和段落(3-b)相同的方式获得为白色固体的目标化合物(440mg，45％)。
(实施例28)(±)-[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-(2-氟乙基)-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物30)
(28-a)(E)-4-(2-羟基乙基)-庚-2，6-二烯酸乙酯
将3-烯丙基-四氢呋喃-2-醇(18g，140mmol)和乙氧基羰基三苯基正膦(35g，104mmol)在甲苯(200mL)中过夜搅拌。浓缩反应溶液，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(15.8g，61.1％)。
(28-b)(E)-4-(2-氟乙基)-庚-2，6-二烯酸乙酯
将(E)-4-(2-羟基乙基)-庚-2，6-二烯酸乙酯(5g，27.1mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)中。在冰冷却下向该溶液加入DAST(4.8g，29.8mmol)，搅拌混合物1小时。将反应溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，然后干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(200g)纯化，以获得为油状物的目标化合物(2.2g，44％)。
(28-c)(±)-[(1R，5S，6S)-3-(2-氟乙基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(E)-4-(2-氟乙基)-庚-2，6-二烯酸乙酯(2.2g，11.9mmol)以和段落(4342-b、-c-和-d)相同的方式获得目标化合物(870mg，23％)。
(28-d)[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-(2-氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1R，5S，6S)-3-(2-氟乙基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(870mg，2.77mmol)以和段落(3-a)相同的方式获得为油状物的目标化合物(700mg，65.8％)。
(28-e)(±)-[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-(2-氟乙基)-双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
使用[(1R，5S，6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-3-(2-氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(700mg，1.83mmol)以和段落(3-b)相同的方式获得为白色固体的目标化合物(330mg，79％)。
(实施例29)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-4-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物5)
(29-a)3-羟基-3-甲基庚-6-烯酸
将硼酸三甲酯(15mL)、锌粉(预先用稀盐酸洗涤并干燥待用，4.24g)和溴乙酸叔丁酯(9.91mL，48.6mmol)按顺序加至己-5-烯-2-酮(5.29g，53.9mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)，使用油浴将混合物加热至30℃达30分钟，然后恢复至室温，并搅拌3小时。通过加入甘油、饱和氯化铵水溶液和饱和盐水将混合物分离为有机层和水层，然后用二乙醚对水层进行萃取。合并这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入2N氢氧化钾-甲醇溶液(50mL)，于室温搅拌混合物6小时。减压蒸馏掉溶剂。然后向残余物加入1N氢氧化钠水溶液，之后用二乙醚洗涤。在冰冷却下使用浓盐酸使水层变为酸性，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(5.24g，75％)。
(29-b)(±)-(1S，5R)-4-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
将3-羟基-3-甲基庚-6-烯酸(5.24g，36.4mmol)溶解在乙酸酐(40mL)中。向该溶液加入乙酸钾(12.52g，127mmol)，混合物于室温搅拌2小时。将反应溶液加热至回流，并搅拌4小时。然后向该反应溶液加入冰水和甲苯，该混合物于室温过夜搅拌。通过加入二乙醚和饱和盐水将混合物分离为水层和有机层。然后，用饱和盐水洗涤有机层，并经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.10g，17％，非对映体混合物)。
(29-c)(±)-(1S，5R)-4-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
在冰冷却下将(±)-(1S，5R)-4-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1.10g，9.0mmol)加至预先制备的反应溶液，该反应溶液通过将氢化钠(＞65％油性，342.8mg，9.0mmol)加至二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(2.08g，9.3mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)制备，再搅拌混合物2小时。通过加入氯化铵饱和水溶液和饱和盐水将反应溶液分离为水层和有机层。用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.59g，80％，E/Z混合物)。
(29-d)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-4-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
使用(±)-[(1S，5R)-4-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(1.59g，7.22mmol)以和实施例(8-d)相同的方式获得为无色油状物的目标化合物(2.02g，＜100％)。
(29-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-4-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
使用(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-4-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(1.00g，3.2mmol)以和实施例(8-e)相同的方式获得为白色粉末的目标化合物(125.1mg，20％)。
(实施例30)[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(示例性化合物20)
Figure GPA00001143598100851
将[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(7.0g，23.7mmol)溶解在乙醇(60mL)和水(21mL)中。向该溶液加入铁粉(13.27g，237mmol)和氯化铵(628.1mg，11.9mmol)，在加热至回流下搅拌混合物5.5小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。有机层用饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(7.02g，＜100％)。
(实施例31)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐(示例性化合物8，光学活性的苯磺酸盐)
Figure GPA00001143598100852
通过加热将(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(4.50g，20.6mmol)溶解在苯磺酸一水合物的1M水溶液(22.7mL)中，然后使溶液冷却至室温。所产生的固体通过过滤收集。所述固体用水(15mL)洗涤，然后使用真空泵干燥，以获得为无色固体状的目标化合物(6.45g，77％)。
(实施例32)(±)-{(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环丁]-3-烯-6-基}乙酸(示例性化合物39)
(32-a)环丁叉乙酸甲酯
在冰冷却下将氢化钠(＞65％油性，3.62g，95mmol)加至膦酰乙酸三甲酯(18.21g，100mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)，并搅拌混合物1小时。向反应溶液滴加环丁酮(5.00g，71.4mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，然后使混合物恢复至室温，并搅拌1.5小时。向反应溶液加入氯化铵饱和水溶液，之后用己烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(18.94g，＜100％)。
(32-b)环丁叉乙醇
在冰冷却下将氢化锂铝(1.89g，50mmol)加至环丁叉乙酸甲酯(18.92g，＜71.4mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)，在该状态下搅拌混合物2.5小时。向其加入甲醇(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(5mL)，于室温再搅拌混合物1小时，然后通过寅氏盐过滤。残余物用乙酸乙酯和饱和盐水洗涤。合并这些滤过液，并分离为水层和有机层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(22.14g，＜84％)。
(32-c)(1-乙烯基环丁基)乙醇
将环丁叉乙醇(22.14g，＜60mmol)溶解在原乙酸三乙酯(25mL)中。向该溶液加入苯酚(1.02g，11.6mmol)，在加热至回流下搅拌混合物1天。使混合物冷却，然后向其加入饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入2N氢氧化钾-甲醇溶液(80mL)，于室温过夜搅拌混合物。减压蒸馏掉溶剂，然后将残余物溶解在2N氢氧化钠水溶液中，并用二乙醚洗涤。在冰冷却下使用浓盐酸使水层变为酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在四氢呋喃(70mL)中。然后在冰冷却下向该溶液加入氢化锂铝(948.8mg，25mmol)。使混合物恢复至室温，然后在加热至回流下搅拌7小时。在冰冷却下向其加入甲醇(1.5mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，于室温再搅拌混合物1小时，然后通过寅氏盐过滤。残余物用二氯甲烷和饱和盐水洗涤。合并这些滤过液，并分离为水层和有机层。有机层用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉溶剂，以获得为无色油状物的目标化合物(1.94g，25％)。
(32-d)3-羟基-4-(1-乙烯基环丁基)丁酸甲酯
将草酰氯(1.88mL，22.5mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)冷却至-78℃，向其滴加二甲基亚砜(3.0mL，43.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。于-78℃搅拌混合物10分钟。然后，向其滴加(1-乙烯基环丁基)乙醇(1.94g，15mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，于-78℃再搅拌混合物3小时。向其加入三乙胺(8mL，60mmol)，使混合物逐渐恢复至室温，然后搅拌1小时。向其加入1N盐酸和饱和盐水，之后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在四氢呋喃(40mL)中。向该溶液加入硼酸三甲酯(6.2mL)和锌粉(4.46g)，然后向其滴加溴乙酸甲酯(4.2mL，44.1mmol)。在于室温搅拌30分钟后，将反应溶液加热至40℃，并搅拌20分钟。再使混合物恢复至室温，并搅拌1小时，然后向其加入甘油、水和饱和盐水，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(1.22g，40％)。
(32-e)3-羟基-4-(1-乙烯基环丁基)丁酸
使用3-羟基-4-(1-乙烯基环丁基)丁酸甲酯(1.22g，6.16mmol)以和实施例(8-b)相同的方式获得为无色油状物的目标化合物(1.16g，＜100％)。
(32-f)(±)-(1S，5R)-螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环丁]-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
将3-羟基-4-(1-乙烯基环丁基)丁酸(1.16g，6.16mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(12mL)和乙酸酐(1.5mL)中。向该溶液加入乙酸钾(664.9mg，6.77mmol)，于140℃搅拌混合物4小时。向该反应溶液加入冰水和饱和盐水，并搅拌混合物2小时，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水按该顺序洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶解在四氢呋喃(30mL)中，并将该溶液加至预先由二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯(1.82g，10mmol)和氢化钠(63％油性，342.9mg，9mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)制备的反应溶液中。于室温搅拌混合物1小时，然后通过加入氯化铵饱和水溶液和饱和盐水将反应溶液分离为水层和有机层。用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并这些有机层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.07g，70％，E/Z混合物)。
(32-g)(±)-{(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环丁]-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯
将(±)-(1S，5R)-螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环丁]-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯溶解在硝基甲烷(8mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.97mL，6.51mmol)，在搅拌下于50-60℃加热混合物5.5小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(1.08g，81％)。
(32-h)(±)-{(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环丁]-3-烯-6-基}乙酸
将(±)-{(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环丁]-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯(1.08g，3.52mmol)溶解在乙醇(15mL)和水(6mL)中。向该溶液加入铁粉(0.99g，17.6mmol)和氯化铵(93.3mg，1.76mmol)中，在加热至回流下搅拌混合物4小时。使混合物冷却，然后用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，并通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。将滤过液分离为有机层和水层。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏掉溶剂。向残余物加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)，于室温搅拌混合物1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中。向悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集，然后用二氯甲烷洗涤，然后干燥，以获得为白色粉末的目标化合物(439.2mg，57％)。
(实施例33)(±)-{(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环戊]-3-烯-6-基}乙酸
(33-a)环戊叉乙酸甲酯
使用环戊酮(8.42g，100mmol)以和实施例(32-a)相同的方式获得为浅黄色油状物的目标化合物(14.31g，＜100％)。
(33-b)环戊叉乙醇
使用环戊叉乙酸甲酯(7.16g，50mmol)以和实施例(32-b)相同的方式获得为浅黄色油状物的目标化合物(8.90g，包括乙酸乙酯)。
(33-c)(1-乙烯基环戊基)乙醇
使用环戊叉乙醇(8.90g，＜50mmol)以和实施例(32-c)相同的方式获得为无色油状物的目标化合物(0.47g，7％)。
(33-d)3-羟基-4-(1-乙烯基环戊基)丁酸甲酯
使用(1-乙烯基环戊基)乙醇(0.47g，3.36mmol)以和实施例(32-d)相同的方式获得为无色油状物的目标化合物(417.3mg，48％)。
(33-e)3-羟基-4-(1-乙烯基环戊基)丁酸
使用3-羟基-4-(1-乙烯基环戊基)丁酸甲酯(417.3mg，1.97mmol)以和实施例(32-e)相同的方式获得为浅棕色油状物的目标化合物(残留部分溶剂；504.1mg，＜100％)。
(33-f)(±)-(1S，5R)-螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环戊]-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯
使用3-羟基-4-(1-乙烯基环戊基)丁酸(504.1mg，＜1.9mmol)以和实施例(32-f)相同的方式获得为浅黄色油状物的目标化合物(232.3mg，47％，E/Z混合物)。
(33-g)(±)-{(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环戊]-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯
使用(±)-(1S，5R)-螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环戊]-3-烯-6-叉乙酸叔丁酯(232.3mg，0.89mmol)以和实施例(32-g)相同的方式获得为无色油状物的目标化合物(250.2mg，88％)。
(33-h)(±)-{(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环戊]-3-烯-6-基}乙酸
使用(±)-{(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)螺[双环[3.2.0]庚-2，1′-环戊]-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯(249.0mg，0.77mmol)以和实施例(32-h)相同的方式获得为白色粉末的目标化合物(124.4mg，72％)。
(实施例34)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(34-a)(±)-2-环丁基戊-4-烯酸乙酯
在10分钟内向冷却至-78℃的2-环丁基乙酸乙酯(2.32g，16.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加1.9M四甲基二硅氮烷钠-四氢呋喃溶液(9.44mL，18.0mmol)，然后于-78℃搅拌混合物10分钟。随后，在10分钟内向其滴加烯丙基溴(7.90g，65.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，于室温搅拌混合物17小时。用水处理混合物，然后减压除去挥发性部分。向所获液体加入乙酸乙酯和水，所获有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为黄色油状物的目标化合物(1.80g，61％)。
(34-b)(±)-4-环丁基戊-2，6-二烯酸乙酯
在40分钟内向冷却至-78℃的(±)-2-环丁基戊-4-烯酸乙酯(1.80g，9.9mmol)的甲苯(20mL)溶液滴加1M二异丁基氢化铝/甲苯溶液(9.88mL，9.9mmol)，然后于-78℃搅拌混合物2小时。在5分钟内向其滴加30％乙酸水溶液(9.4mL)。然后，有机层经硫酸镁干燥。在过滤除去不溶性物质后，将(三苯基磷叉)乙酸乙酯(3.78g，10.9mmol)加至液体，于室温搅拌混合物18小时。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过柱色谱纯化，以获得为含目标化合物的无色油状混合物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应。
(34-c)(±)-4-环丁基戊-2，6-二烯酸
将5N氢氧化钠水溶液(15mL)加至在前述段落中获得的(±)-4-环丁基戊-2，6-二烯酸乙酯的乙醇(20mL)溶液，混合物于室温搅拌1.5小时，随后于60℃搅拌2小时。使混合物冷却，然后减压蒸馏掉溶剂。将残余物溶于水。水层用二氯甲烷洗涤，然后用2N盐酸水溶液(100mL)中和，之后用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，以获得为含目标化合物的黄色油状混合物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应。
(34-d)(±)-[(1S，5R)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E/Z混合物)
将乙酸钾(1.05g，10.7mmol)加至在前述段落中获得的(±)-4-环丁基戊-2，6-二烯酸的二甲基乙酰胺(20mL)溶液和乙酸酐(1.09g，10.7mmol)，于室温搅拌混合物1小时，然后于120℃搅拌2小时。用冰水和2N氢氧化钠水溶液处理混合物，之后用己烷和二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得浅黄色油状物。将此处获得的物质加至预先搅拌1小时的二甲基膦酰乙酸叔丁酯(0.84g，3.7mmol)、氯化锂(0.16g，3.7mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59g，3.7mmol)的乙腈(20mL)溶液，再搅拌混合物12小时。用水处理混合物，然后减压蒸馏掉挥发物部分，之后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(0.36g，24％)(相对于(00-b)4-环丁基戊-2，6-二烯酸乙酯的得率)。
(34-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(0.36g，1.4mmol)溶解在硝基甲烷(20mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26g，1.7mmol)，于60℃搅拌混合物3小时。再向其加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26g，1.7mmol)，于60℃搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾饱和水溶液，之后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(0.40g，90％)。
(34-f)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(0.40g，1.2mmol)溶解在乙醇(20mL)中。向该溶液加入铁粉(0.56g，10.0mmol)，然后加入氯化铵(0.07g，1.2mmol)水溶液(7mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(0.30g，83％)。
(34-g)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-环丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(0.30g，1.0mmol)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)中，于室温搅拌溶液1.5小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向该悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末减压干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(0.17g，67％)。
(实施例35)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物34)
(35-a)3-乙基庚-2，6-二烯酸甲酯(E/Z混合物)
在1小时内于0℃向氢化钠(1.04g，63％，27.4mmol)的四氢呋喃(25mL)悬浮液滴加膦酰乙酸三甲酯(4.67g，25.1mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。再向该混合物加入四氢呋喃(25mL)，然后于0℃搅拌混合物1小时。在20分钟内于0℃向该溶液滴加6-庚烯-3-酮(2.56g，22.8mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，于室温搅拌混合物2.5小时，随后于65℃搅拌3小时。混合物用水处理，然后减压蒸馏掉挥发物部分，之后用己烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(3.04g，79％)。
(35-b)3-乙基庚-2，6-二烯酸(E/Z混合物)
将5N氢氧化钠水溶液(14.5mL)加至3-乙基庚-2，6-二烯酸甲酯(3.04g，18.1mmol)的乙醇(40mL)溶液，于室温搅拌混合物17小时。用5N盐酸水溶液(15mL)中和混合物，之后用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，以获得为浅黄色油状物的目标化合物(2.01g，71％)。
(35-c)(±)-[(1S，5R)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E/Z混合物)
将乙酸钾(2.56g，26.1mmol)加至3-乙基庚-2，6-二烯酸(2.01g，13.0mmol)和乙酸酐(2.66g，26.1mmol)的二甲基乙酰胺(25mL)溶液，混合物于室温搅拌1小时，然后于120℃搅拌3小时。混合物用冰水溶液处理，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，将残余物上样至柱色谱，以获得浅黄色油状物。将此处获得的物质加至预先搅拌1小时的二甲基膦酰乙酸叔丁酯(2.60g，16.6mmol)、氯化锂(0.70g，16.6mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.60g，16.6mmol)的乙腈(40mL)溶液，再搅拌混合物3.5小时。用水处理混合物，然后减压蒸馏掉挥发物部分，之后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(2.20g，68％)。
(35-d)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(2.20g，9.4mmol)溶解于硝基甲烷(30mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.77g，11.3mmol)，于室温搅拌混合物63小时。向其加入磷酸二氢钾的饱和水溶液，之后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为含起始物质的混合物的目标化合物(2.38g)。
(35-e)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯和(±)-[(1S，5R)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯的混合物(2.38g)溶解于乙醇(30mL)中。向该溶液加入铁粉(2.25g，40.1mmol)，然后加入氯化铵(0.43g，8.1mmol)水溶液(10mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释残余物。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(1.00g，40％：两步的收率)。
(35-f)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-4-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(1.00g，3.8mmol)溶解于4N盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)中，混合物于室温搅拌1小时。然后，所产生的固体通过过滤收集。通过加入二氯甲烷悬浮所述固体。然后向悬浮液滴加三乙胺。再通过过滤收集所产生的粉末，并减压干燥，以获得为白色粉末状的目标化合物(0.51g，65％)。
(实施例36)(±)-[(1S，5R，6R)-3-乙基-6-(羟基氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐酸盐
将甲酸铵(1.10g，16.9mmol)加至(±)-[(1S，5R，6R)-3-乙基-6-[(羟基氨基)甲基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(0.50g，1.7mmol)和硫酸钡-支持的钯(0.05g)的乙醇(10mL)悬浮液，混合物于室温搅拌19小时。向其加入水(20mL)，混合物然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得无色液体(0.34g)。将所述液体溶解于4N盐酸-乙酸乙酯溶液(15mL)中，溶液于室温搅拌1小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物，然后通过过滤收集所产生的粉末。所获粉末用二氯甲烷和己烷洗涤，以获得为白色粉末的目标化合物(0.10g，23％)。
(实施例37)[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将对甲苯磺酸(13.14g，69.1mmol)加至[(1R，5S)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(10.20g，34.5mmol)和铁粉(9.64g，172.7mmol)的乙醇(150mL)/水(50mL)悬浮液，混合物于80℃搅拌2.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，残余物用乙酸乙酯稀释。稀释液用水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，所获固体用己烷洗涤，以获得白色固体(14.62g)。将该化合物溶解于苯(100mL)中。向该溶液加入对甲苯磺酸(1.27g，6.7mmol)，混合物于80℃搅拌2.5小时。使混合物冷却，然后过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，并将所获固体(2.32g)溶解于氯仿(50mL)中。向该溶液加入三乙胺(1.4mL)，所产生的固体通过过滤收集，并悬浮在乙酸乙酯(25mL)中。向悬浮液加入对甲苯磺酸(0.44g)。超声辐射混合物1小时，所获固体用甲醇洗涤，以获得为白色固体的目标化合物(0.06g，1％)。
(实施例38)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(示例性化合物2)
(38-a)(±)-[(1S，5R)-1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(E/Z混合物)
在5分钟内于0℃向氢化钠(0.59g，63％，15.5mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液滴加二甲基膦酰乙酸叔丁酯(3.29g，14.7mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，混合物于0℃搅拌15分钟。在10分钟内于0℃向该溶液滴加1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1.60g，13.1mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，混合物于室温搅拌4小时。用水处理混合物，之后用二乙醚萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(1.80g，62％)。
(38-b)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R)-1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(1.80g，8.2mmol)溶解于硝基甲烷(30mL)中。向该溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.52g，10.0mmol)，于60℃搅拌混合物11小时。使混合物冷却，然后向其加入磷酸二氢钾饱和水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，以获得为黄色油状物的目标化合物(1.80，78％)。
(38-c)(±)-[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)-1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
将(±)-[(1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(1.80g，6.4mmol)溶解于乙醇(45mL)中。向该溶液加入铁粉(6.52g，51.1mmol)，然后加入氯化铵(0.34g，6.4mmol)水溶液(15mL)，在加热至回流下搅拌混合物4.5小时。使混合物冷却，然后通过寅氏盐过滤，以除去不溶性物质。浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释残余物。稀释液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为无色油状物的目标化合物(0.90g，56％)。
(38-d)(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)-[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)-1-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(0.90g，3.6mmol)溶解于4N盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)中，并于室温搅拌溶液2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂。通过加入二氯甲烷悬浮残余物。然后向悬浮液滴加三乙胺，所产生的粉末通过过滤收集。所获粉末用二氯甲烷洗涤，以获得为白色粉末状的目标化合物(0.33g，47％)。
(实施例39)(±){(1R，5R)-6-(氨基甲基)-7-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸(示例性化合物7)
(39-a)(±){(1R，5R)-7-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉}乙酸叔丁酯
以和实施例(11-e)相同的方式由(±)(1R，5R)-7-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(J.Org.Chem.，1988，53，5320)(6.16g，50.4mmol)获得为油状物的目标化合物(5.88g，53％)。目标化合物为主要由两种非对映体组成的非对映体混合物。
(39-b)(±){(1R，5R)-7-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯
以和实施例(1-c)相同的方式由(±){(1R，5R)-7-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉}乙酸叔丁酯(5.74g，26.1mmol)获得为油状物的目标化合物(4.07g，56％)。目标化合物为主要由三种非对映体组成的非对映体混合物。
(39-c)(±){(1R，5R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-7-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯
以和实施例(3-a)相同的方式由(±){(1R，5R)-7-甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯(1.00g，3.55mmol)获得为油状物的目标化合物(1.11g，89％)。目标化合物为主要由两种非对映体组成的非对映体混合物。
(39-d)(±){(1R，5R)-6-(氨基甲基)-7-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸
以和实施例(1-e)相同的方式由(±){(1R，5R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-7-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸叔丁酯(1.11g，3.16mmol)获得为白色固体的目标化合物(281mg，46％)。目标化合物为主要由两种非对映体组成的非对映体混合物。
(实施例40){(1S，5R，6R)-3-乙基-6-[(甲基氨基)甲基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸盐酸盐(示例性化合物44)
Figure GPA00001143598100991
(40-a)[(1S，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐(2.48g，6.50mmol)溶解于水(6.5mL)、1M氢氧化钠水溶液(10mL)和1，4-二噁烷(13mL)的混合溶液中。在搅拌下于室温向该溶液加入二碳酸二叔丁酯(2.84g，13.0mmol)。于该温度过夜搅拌混合物，然后通过加入1M柠檬酸使反应溶液变为酸性，之后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物，并减压浓缩，以获得为油状物的目标化合物(2.01g，＞99％)。
(40-b)[(1S，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
在搅拌下于室温将氢化钠(63％，2.48g，65.0mmol)以小份加至[(1S，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(2.01g，6.50mmol)和甲基碘(4.05mL，65.0mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)。于该温度搅拌混合物6小时，然后向其加入水(50mL)，同时在冰上冷却反应溶液，之后用二乙醚洗涤。使用1M柠檬酸使水层变为酸性，之后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥。残余物经过滤并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(2.00g，95％)。
(40-c){(1S，5R，6R)-3-乙基-6-[(甲基氨基)甲基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸盐酸盐
将4N盐酸-乙酸乙酯(13mL)加至[(1S，5R，6R)-6-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(0.90g，2.78mmol)，于室温搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物，所获残余物由己烷-异丙醇重结晶，以获得为白色固体的目标化合物(0.34g，47％)。
(实施例41)(±)[(1S，5R，6S)-6-(氨基甲基)-2-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(41-a)叔丁基[(2-乙基丁-3-烯-1-基)氧基]二甲基甲硅烷
将(甲基三苯基溴化磷(59.1g，165mmol)悬浮在四氢呋喃(330mL)中。在搅拌下于0℃向悬浮液逐渐加入正丁基锂(1.57M己烷溶液，97.3mL，153mmol)。于该温度搅拌混合物1小时，然后向其逐渐加入2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)正丁醛(Tetrahedron 2004，60，9307)(27.6g，127mmol)的四氢呋喃溶液(110mL)。混合物于0℃搅拌2小时，然后通过加入氯化铵的饱和水溶液和水终止反应，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用氯化铵的饱和水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤残余物，并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(19.9g，73％)。
(41-b)(2E)-5-乙基庚-2，6-二烯酸乙酯
在搅拌下于室温将四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，99.3mL，99.3mmol)加至叔丁基[(2-乙基丁-3-烯-1-基)氧基]二甲基甲硅烷(19.9g，93mmol)的二乙醚溶液(80mL)。过夜搅拌混合物，然后通过加入水将反应溶液分离为水层和有机层，之后用二乙醚萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤残余物，并减压浓缩，然后将残余物溶解于二氯甲烷(180mL)中。在搅拌下于0℃向该溶液加入三乙胺(25.7mL，186mmol)和甲磺酰氯(10.8mL，139mmol)。混合物于0℃过夜搅拌，然后通过加入1M盐酸(200mL)将反应溶液分离为水层和有机层，之后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物，并减压浓缩，然后将残余物溶解于二甲基亚砜(240mL)和水(12mL)中。向该溶液加入氰化钾(15.1g，232mmol)。混合物于60℃过夜搅拌，然后向其逐渐加入水(400mL)，同时在冰上冷却反应溶液，之后用二乙醚萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠洗涤。过滤残余物，并减压浓缩，然后将残余物溶解于甲苯(150mL)中。在搅拌下于-78℃向该溶液滴加二异丁基氢化铝(0.99M甲苯溶液，169mL，167mmol)。于该温度搅拌混合物1小时，然后向其逐渐加入30％乙酸水溶液(167mL)，同时逐渐加热反应溶液。在搅拌下于0℃向该反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液(130mL)，然后将混合物分离为水层和有机层，之后用甲苯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在过滤后，将(三苯基磷叉)乙酸乙酯(33.9g，97.4mmol)加至滤过液，于室温过夜搅拌混合物。浓缩反应溶液，然后通过硅胶柱色谱纯化所获粗产物，以获得为油状物的目标化合物(9.52g，56％)。
(41-c)(2E)-5-乙基庚-2，6-二烯酸
将氢氧化锂一水合物(4.39g，104mmol)加至(2E)-5-乙基庚-2，6-二烯酸乙酯(9.52g，52.2mmol)的四氢呋喃∶甲醇∶水(3∶3∶1，100mL)混合溶液中，于室温过夜搅拌混合物。减压浓缩反应溶液。然后向残余物加入水，之后用二乙醚洗涤。通过加入5M盐酸使水层变为酸性，之后用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物，并减压浓缩，以获得为油状物的目标化合物(8.00g，＞99％)。
(41-d)(±)[(1S，5R)-2-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
以和实施例(7-c)相同的方式由(2E)-5-乙基庚-2，6-二烯酸(4.50g，29.4mmol)获得为油状物的目标化合物(3.00g，44％，主/次＝3/1)。
(41-e)(±)[(1S，5R，6S)-2-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和实施例(1-c)相同的方式由(±)[(1S，5R)-2-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(3.00g，12.8mmol)获得为油状物的目标化合物(3.52g，93％，主/次＝3/1)。
(41-f)(±)[(1S，5R，6S)-6-(氨基甲基)-2-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和实施例(4-a)相同的方式由(±)[(1S，5R，6S)-2-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(3.52g，11.9mmol)获得为油状物的目标化合物(2.75g，87％，主/次＝3/1)。
(41-g)(±)[(1S，5R，6S)-6-(氨基甲基)-2-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐
将对甲苯磺酸一水合物(2.17g，11.4mmol)加至(±)[(1S，5R，6S)-6-(氨基甲基)-2-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2.75g，10.4mmol)的苯溶液(20mL)，回流混合物1小时。使混合物冷却，然后用二氯甲烷洗涤沉积的固体，以获得为灰色固体的目标化合物(3.17g，80％，主/次＝3/1)。
(41-h)(±)[(1S，5R，6S)-6-(氨基甲基)-2-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
将(±)[(1S，5R，6S)-6-(氨基甲基)-2-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐(3.17g，8.31mmol)悬浮在二氯甲烷(35mL)中。在搅拌下于室温向悬浮液加入三乙胺(1.27mL，9.14mmol)。于该温度搅拌混合物3小时，然后通过过滤收集沉积的固体，并用二氯甲烷洗涤，以获得为白色固体的目标化合物(1.58g，91％，主/次＝3/1)。
(实施例42)(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(42-a)(±)-(1R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮
在搅拌下于0℃将(±)-(1′R，2′R，4′S，6′R)-螺[1，3-二氧戊环-2，7′-[3]氧杂三环[4.2.0.02，4]辛烷](J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1980，852)(20.0g，119mmol)的四氢呋喃溶液(120mL)逐渐滴加至氢化锂铝(6.77g，178mmol)的四氢呋喃悬浮液(480mL)中。于室温过夜搅拌混合物，然后向其加入四氢呋喃(200mL)、水(6.8mL)、15％氢氧化钠水溶液(6.8mL)和水(20.4mL)，同时在冰上冷却反应溶液。混合物于室温搅拌3小时。混合物通过寅氏盐过滤，并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱(就羟基而言与位置异构体分离)纯化，以获得为油状物的(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-醇(7.78g，38％)。在搅拌下于-78℃将二甲基亚砜(9.11mL，128mmol)加至草酰氯(5.50mL，64.2mmol)的二氯甲烷溶液(110mL)，于该温度搅拌混合物5分钟。然后，向其加入以上获得的醇(7.28g，42.8mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)。于该温度搅拌混合物15分钟。然后，向其加入三乙胺(23.7mL，171mmol)，将混合物加热至室温并搅拌。通过加入0.1M盐酸将混合物分离为水层和有机层。有机层用0.1M盐酸、水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤残余物并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(6.61g，92％)。
(42-b)(±)-(1R，5S)-螺[双环[3.2.0]庚-3-烯-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基三氟甲磺酸酯
将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.5M四氢呋喃溶液，96.8mL，48.4mmol)加至四氢呋喃(180mL)，并在搅拌下于-78℃向其逐渐滴加(±)-(1R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮(6.11g，36.3mmol)的四氢呋喃溶液(85mL)。于该温度搅拌混合物2小时，然后逐渐向其滴加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(17.3g，48.4mmol)的四氢呋喃溶液(95mL)。将混合物加热至室温并搅拌过夜。然后，通过加入饱和氯化铵水溶液和水终止反应，并将混合物分离为水层和有机层，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱(就烯烃而言与位置异构体分离)纯化，以获得为油状物的目标化合物(4.74g，43％)。
(42-c)(±)-(1R，5S)-3-乙烯基螺[双环[3.2.0]庚-3-烯-6，2′-[1，3]二氧戊环]
将氯化锂(1.97g，46.4mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.36g，0.31mmol)和三丁基(乙烯基)锡(2.47mL，8.50mmol)加至(±)-(1R，5S)-螺[双环[3.2.0]庚-3-烯-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基三氟甲磺酸酯(2.32g，7.73mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)。将混合物加热至回流2小时，然后将水加至反应溶液，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(990mg，72％)。
(42-d)(±)[(1R，5S)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯
将(±)-(1R，5S)-3-乙烯基螺[双环[3.2.0]庚-3-烯-6，2′-[1，3]二氧戊环](990mg，5.55mmol)溶解于乙腈(16mL)和水(7mL)的混合溶剂中。在搅拌下于室温向该溶液加入2M硫酸(2.60mL)。于室温搅拌混合物7小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应溶液，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物并减压浓缩。然后，以和实施例(11-e)相同的方式由所获的(1R，5S)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮获得为油状物的目标化合物(710mg，55％，主/次＝2/1)。
(42-e)(±)[(1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和实施例(1-c)相同的方式由(±)[(1R，5S)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉]乙酸叔丁酯(710mg，3.06mmol)获得为油状物的目标化合物(670mg，75％)。
(42-f)(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和实施例(4-a)相同的方式由(±)[(1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(670mg，2.28mmol)获得为油状物的目标化合物(527mg，88％)。
(42-g)(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐
以和实施例(41-g)相同的方式由(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(527mg，2.00mmol)获得为浅灰色固体的目标化合物(590mg，78％)。
(42-h)(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
以和实施例(41-h)相同的方式由(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐(590mg，1.55mmol)获得为浅褐色固体的目标化合物(286mg，89％)。
(实施例43)(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(43-a)(±)-三甲基[(1R，5S)-螺[双环[3.2.0]庚-3-烯-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基乙炔基]甲硅烷
将双(三苯膦)氯化钯(II)(98％，0.29g，0.40mmol)、2，6-二甲基吡啶(1.41mL，12.1mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.45mL，10.5mmol)和碘化铜(I)(0.15g，0.81mmol)加至在实施例(42-b)中获得的(±)-(1R，5S)-螺[双环[3.2.0]庚-3-烯-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基三氟甲磺酸酯(2.42g，8.06mmol)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)。在搅拌下于50℃加热混合物2小时，然后将氯化铵的饱和水溶液加至反应溶液，之后用二乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤残余物并减压浓缩。然后，所获粗产物通过硅胶柱色谱纯化，以获得为油状物的目标化合物(1.78g，89％)。
(43-b)(±)-{(1S，5S)-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉}乙酸叔丁酯
以和实施例(42-d)相同的方式由(±)-三甲基[(1R，5S)-螺[双环[3.2.0]庚-3-烯-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基乙炔基]甲硅烷(1.78g，7.17mmol)获得为油状物的目标化合物(1.50g，69％，主/次＝2/1)。
(43-c)(±)-[(1R，5S，6S)-3-乙炔基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和实施例(1-c)相同的方式由(±)-{(1S，5S)-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]双环[3.2.0]庚-3-烯-6-叉}乙酸叔丁酯(1.50g，4.98mmol)获得为油状物的目标化合物(870mg，60％)。
(43-d)(±)-[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯
以和实施例(4-a)相同的方式由(±)-[(1R，5S，6S)-3-乙炔基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(870mg，2.99mmol)获得为油状物的目标化合物(630mg，81％)。
(43-e)(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐
以和实施例(41-g)相同的方式由(±)-[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(630mg，2.41mmol)获得为浅黄色固体的目标化合物(821mg，90％)。
(43-f)(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
以和实施例(41-h)相同的方式由(±)[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐(821mg，2.17mmol)获得为浅褐色固体的目标化合物(371mg，83％)。
以下显示了实施例中所述化合物的物理分析数据。
[表2]
  实施例   分析数据
  1(1-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：2.21-2.26(2H，m)，2.32-2.37(2H，m)，5.01-5.08(2H，m)，5.75-6.87(2H，m)，7.03-7.11(1H，m).
  1(1-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：主要异构体1.45(9H，S)，2.29-2.35(1H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.89-2.98(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.92(1H，宽峰)，5.47-5.49(1H，m)，5.80-5.87(2H，m).次要异构体1.49(9H，s)，2.42-2.48(1H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，4.34-4.36(1H，m)，5.37-5.38(1H，m)，5.61-5.64(2H，m).
  1(1-c)   MS(FAB)：m/z：268(M+H)+，290(M+Na)+1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.45(9H，s)，1.53(1H，dd，J＝7.5，12.9Hz)，2.17(1H，d，J＝15.2Hz)，2.31(1H，ddd，J＝2.4，8.6，12.1Hz)，2.47(2H，s)，2.52-2.58(1H，m)，2.87(1H，五峰，J＝7.5Hz)，3.25-2.66(1H，m)，4.78(1H，d，J＝11.4Hz)，4.87(1H，d，J＝11.4Hz)，5.65-5.67(1H，m)，5.95(1H，dd，J＝1.6，5.9Hz).
  1(1-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.39-1.49(1H，m)，1.44(9H，s)，1.97(1H，ddd，J＝2.8，9.0，11.7Hz)，2.14(1H，dd，J＝2.3，16.8Hz)，2.25(1H，d，J＝13.7Hz)，2.32(1H，d，J＝13.7Hz)，2.47-2.55(1H，m)，2.75(1H，五峰，J＝7.4Hz)，2.88(2H，s)，2.98-2.99(1H，m)，5.77-5.79(1H，m)，5.87-5.89(1H，m).
  实施例   分析数据
  1(1-e)   Mp：176-178℃.1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，2.06(1H，ddd，J＝2.6，7.6，12.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝2.6，16.8Hz)，2.49(2H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.86(1H，五峰，J＝7.6Hz)，3.15-3.16(1H，m)，3.18(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，5.75-5.78(1H，m)，5.91-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2953，2896，2840，1635，1573，1504，1395，1174，724.MS(EI)：m/z：181(M)+.C10H15NO2的理论分析值：C，66.27；H，8.34；N，7.73；实测值C，65.13；H，8.31；N，7.64.
  2(2-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.39-1.49(1H，m)，1.44(9H，s)，1.97(1H，ddd，J＝2.8，9.0，11.7Hz)，2.14(1H，dd，J＝2.3，16.8Hz)，2.25(1H，d，J＝13.7Hz)，2.32(1H，d，J＝13.7Hz)，2.47-2.55(1H，m)，2.75(1H，五峰，J＝7.4Hz)，2.88(2H，s)，2.98-2.99(1H，m)，5.77-5.79(1H，m)，5.87-5.89(1H，m).
  实施例   分析数据
  2(2-c)   Mp.190-191℃.[a]25D-159.3°(c＝1.06，H2O).1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，2.06(1H，ddd，J＝2.6，7.6，12.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝2.6，16.8Hz)，2.49(2H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.86(1H，五峰，J＝7.6Hz)，3.15-3.17(1H，m)，3.18(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，5.75-5.78(1H，m)，5.91-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-l：2953，2896，2840，1635，1573，1504，1395，1174，724.MS(EI)：m/z：181(M)+.C10H15NO2的理论分析值：C，66.27；H，8.34；N，7.73；实测值C，63.81；H，8.31；N，7.75.
  3(3-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.38-1.49(1H，m)，1.44(18H，s)，2.04(1H，ddd，J＝2.7，8.6，11.3Hz)，2.08-2.12，2.12-2.16(total 1H，dd，each s)，2.21(1H，d，J＝14.0Hz)，2.28(1H，d，J＝14.5Hz)，2.46-2.55(1H，m)，2.80-2.91(1H，m)，3.02-3.08(1H，m)，3.36(1H，dd，J＝6.2，14.1Hz)，3.45(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，5.72-5.76(1H，m)，5.85-5.89(1H，m).
  实施例   分析数据
  3(3-b)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，2.06(1H，ddd，J＝2.6，7.6，12.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝2.6，16.8Hz)，2.49(2H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.86(1H，dt，J＝16.8，7.6Hz)，3.16(1H，宽峰)，3.18(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，5.75-5.78(1H，m)，5.91-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2900，1572，1523，1383MS(EI)：m/z：181(M)+.C10H15NO2的理论分析值：C，66.27；H，8.34；N，7.73；实测值C，66.15；H，8.33；N，7.75.[a]D：-155°(H2O，c＝1.0)Mp.192-193℃.
  4(4-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.39-1.49(1H，m)，1.44(9H，s)，1.97(1H，ddd，J＝2.8，9.0，11.7Hz)，2.14(1H，dd，J＝2.3，16.8Hz)，2.25(1H，d，J＝13.7Hz)，2.32(1H，d，J＝13.7Hz)，2.47-2.55(1H，m)，2.75(1H，dt，J＝7.4，16.8Hz)，2.88(2H，s)，2.99(1H，宽峰)，5.77-5.79(1H，m)，5.87-5.89(1H，m).
[表3]
  4(4-b)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，2.06(1H，ddd，J＝2.6，7.6，12.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝2.6，16.8Hz)，2.49(2H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.86(1H，dt，J＝7.6，16.8Hz)，3.16(1H，broad)，3.18(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，5.75-5.78(1H，m)，5.91-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2901，1571，1524，1383MS(EI)：m/z：181(M)+.Anal.calcd for C10H15NO2：C，66.27；H，8.34；N，7.73；Found C，65.34；H，8.43；N，7.75.[a]D：+156°(H2O，c＝1.0)Mp.198-199℃.
  5(5-a)   Mp.185-186℃1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.51(1H，dd，J＝7.6，12.7Hz)，2.16(1H，ddd，J＝2.8，7.6，15.6Hz)，2.19(1H，dd，J＝2.2，16.8Hz)，2.51(2H，s)，2.53-2.59(1H，m)，2.89(1H，quint，J＝7.6Hz)，3.18-3.19(1H，m)，3.33(1H，d，J＝13.3Hz)，3.37(1H，d，J＝13.3Hz)，5.70-5.73(1H，m)，5.97-6.00(1H，m).IR(KBr)：cm-1：3128，2914，1702，1498，1236.MS(FAB)：m/z：182(free+H)+.Anal.calcd for C10H16NO2Cl：C，55.17；H，7.41；N，6.43；Cl，16.29；Found C，54.71；H，7.43；N，6.38，Cl：18.10.
  4(4-b)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，2.06(1H，ddd，J＝2.6，7.6，12.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝2.6，16.8Hz)，2.49(2H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.86(1H，dt，J＝7.6，16.8Hz)，3.16(1H，broad)，3.18(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，5.75-5.78(1H，m)，5.91-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2901，1571，1524，1383MS(EI)：m/z：181(M)+.Anal.calcd for C10H15NO2：C，66.27；H，8.34；N，7.73；Found C，65.34；H，8.43；N，7.75.[a]D：+156°(H2O，c＝1.0)Mp.198-199℃.
  6   Mp.161-162℃.1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.51(1H，dd，J＝7.4，12.7Hz)，2.12-2,21(2H，m)，2.51(2H，s)，2.51-2.59(1H，m)，2.89(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.17-3.18(1H，m)，3.32(1H，d，J＝13.3Hz)，3.36(1H，d，J＝13.3Hz)，5.69-5.71(1H，m)，5.97-6.00(1H，m)，7.40-7.46(3H，m)，7.80-7.84(2H，m).IR(KBr)：cm-1：3094，3053，1704，1514，1445，1236，1163，1034，730.MS(FAB+)：m/z：181(free+H)+.Anal.calcd for C16H21NO5S：C，55，16；H，6.36；N，4.02；S，9.20；Found C，56.42；H，6.21；N，4.04；S，9.51.
  7(7-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.89-0.94(3H，m)，1.58-1.75(1H，m)，1.91-2.03(1H，m)，2.21-2.33(1H，m)，2.43-2.56(2H，m)，3.72(3H，s)，3.84-4.00(1H，m)，5.01-5.07(2H，m)，5.74-5.84(1H，m).MS(FAB)：m/z：173(M+H)+.
  4(4-b)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，2.06(1H，ddd，J＝2.6，7.6，12.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝2.6，16.8Hz)，2.49(2H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.86(1H，dt，J＝7.6，16.8Hz)，3.16(1H，broad)，3.18(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，5.75-5.78(1H，m)，5.91-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2901，1571，1524，1383MS(EI)：m/z：181(M)+.Anal.calcd for C10H15NO2：C，66.27；H，8.34；N，7.73；Found C，65.34；H，8.43；N，7.75.[a]D：+156°(H2O，c＝1.0)Mp.198-199℃.
  7(7-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.90-0.94(3H，m)，1.64-1.74(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.45-2.61(2H，m)，3.87-4.03(1H，m)，5.03-5.08(2H，m)，5.75-5.83(1H，m).MS(FAB)：m/z：159(M+H)+，181(M+Na)+.
  7(7-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer 1.45(9H，s)，2.11-2.22(4H，m)，2.59-2.71(2H，m)，2.87-2.97(1H，m)，3.26-3.34(1H，m)，3.87(1H，broad)，5.22-5.23(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).Minor isomer 1.49(9H，s)，2.11-2.21(4H，m)，2.43-2.46(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.75-2.83(1H，m)，2.87-2.97(1H，m)，4.29(1H，broad)，5.36(1H，s)，5.59(1H，s).MS(EI)：m/z：220(M)+.
  4(4-b)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，2.06(1H，ddd，J＝2.6，7.6，12.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝2.6，16.8Hz)，2.49(2H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.86(1H，dt，J＝7.6，16.8Hz)，3.16(1H，broad)，3.18(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，5.75-5.78(1H，m)，5.91-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2901，1571，1524，1383MS(EI)：m/z：181(M)+.Anal.calcd for C10H15NO2：C，66.27；H，8.34；N，7.73；Found C，65.34；H，8.43；N，7.75.[a]D：+156°(H2O，c＝1.0)Mp.198-199℃.
  7(7-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.45(9H，s)，1.53(1H，dd，J＝7.6，12.9Hz)，1.80(3H，s)，2.04(1H，d，J＝16.4Hz)，2.29(1H，ddd，J＝2.8，7.6，12.9Hz)，2.47(2H，s)，2.49(1H，dd，H＝7.6，16.4Hz)，2.86(1H，quint，J＝7.6Hz)，3.21-3.22(1H，m)，4.74(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，J＝11.7Hz)，5.25(1H，s).
  7(7-e)   Mp.188-190℃.1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.40(1H，dd，J＝7.6，12.3Hz)，1.79(3H，s)，2.02-2.08(2H，m)，2.43-2.50(1H，m)，2.45(1H，d，J＝16.2Hz)，2.51(1H，d，J＝16.2Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.6Hz)，3.05-3.12(1H，m)，3.13(1H，d，J＝13.0Hz)，3.17(1H，d，J＝13.0Hz)，5.36(1H，t，J＝1.6Hz).IR(KBr)：cm-1：2946，2927，2905，2832，1564，1525，1396，1384.MS(FAB)：m/z：196(M+H)+，218(M+Na)+.Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17；Found C，C，66.84；H，8.78；N，7.21.
  4(4-b)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，2.06(1H，ddd，J＝2.6，7.6，12.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝2.6，16.8Hz)，2.49(2H，s)，2.48-2.56(1H，m)，2.86(1H，dt，J＝7.6，16.8Hz)，3.16(1H，broad)，3.18(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，5.75-5.78(1H，m)，5.91-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2901，1571，1524，1383MS(EI)：m/z：181(M)+.Anal.calcd for C10H15NO2：C，66.27；H，8.34；N，7.73；Found C，65.34；H，8.43；N，7.75.[a]D：+156°(H2O，c＝1.0)Mp.198-199℃.
  8(8-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43-1.55(2H，m).1.98-2.28(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，2.88-2.93(1H，m)，4.07-4.10(1H，m)，4.10-4.20(2H，m)，5.01-5.09(2H，m)，5.75-5.86(1H，m).MS(FAB)：m/z：201(M+H)+.
  8(8-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.91-0.96(3H，m)，1.39-1.52(3H，m)，2.01-2.28(2H，m)，2.52-2.55(2H，m)，4.05-4.15(2H，m)，5.03-5.10(2H，m)，5.74-5.86(1H，m).MS(FAB)：m/z：173(M+H)+，195(M+Na)+.
[表4]
  8(8-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer 1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45(9H，s)，2.07-2.22(3H，m)，2.59-2.70(2H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.30(1H，ddt，J＝8.6，18.4，2.7Hz)，3.86-3.88(1H，m)，5.22-5.23(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).Minor isomer 1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(9H，s)，2.07-2.21(3H，m)，2.43-2.47(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.87-2.96(1H，m)，4.28-4.31(1H，m)，5.35-5.38(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).MS(FAB)：m/z：235(M+H)+，257(M+Na)+.
  8(8-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46(9H，s)，1.52(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，2.06(1H，d，16.6Hz)，2.14(2H，q，J＝7.4Hz)，2.30(1H，ddd，J＝2.4，7.6，13.2Hz)，2.47(2H，s)，2.49(1H，dd，J＝7.6，16.6Hz)，2.86(1H，quint，J＝7.6Hz)，3.21-3.22(1H，m)，4.75(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，d，J＝11.7Hz)，5.27(1H，s).MS(FAB)：m/z：296(M+H)+，318(M+Na)+.
  8(8-e)   Mp.175-176℃.1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，2.03-2.08(2H，m)，2.14(2H，q，J＝7.4Hz)，2.46(1H，d，J＝16.2Hz)，2.46-2.53(1H，m)，2.51(1H，d，J＝16.2Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.5Hz)，3.09-3.10(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.0Hz)，3.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.38(1H，dd，J＝1.7，3.7Hz).IR(KBr)：cm-1：2962，2928，2897，2877，1559，1527，1403.MS(FAB)：m/z：210(M+H)+，232(M+Na)+.Anal.calcd for C12H19NO2：C，68.87；H，9.15；N，6.69；Found C，C，67.64；H，9.18；N，6.61.
  8(8-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer 1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45(9H，s)，2.07-2.22(3H，m)，2.59-2.70(2H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.30(1H，ddt，J＝8.6，18.4，2.7Hz)，3.86-3.88(1H，m)，5.22-5.23(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).Minor isomer 1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(9H，s)，2.07-2.21(3H，m)，2.43-2.47(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.87-2.96(1H，m)，4.28-4.31(1H，m)，5.35-5.38(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).MS(FAB)：m/z：235(M+H)+，257(M+Na)+.
  9(9-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.18-1.-1.55(4H，m)，1.95-2.30(2H，m).2.42-2.53(2H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.72(3H，s)，4.01-4.11(1H，m)，5.01-5.09(2H，m)，5.74-5.86(1H，m).
  9(9-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31-1.-1.43(3H，m)，1.54-1.58(1H，m).2.00-2.29(3H，m)，2.47-2.59(2H，m)，4.04-4.11(2H，m)，5.03-5.10(2H，m)，5.77-5.89(1H，m).
  9(9-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer 0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45(9H，s)，1.48-1.50(3H，m)，2.06-2.19(2H，m)，2.57-2.70(2H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.30(1H，ddt，J＝8.6，18.4，2.7Hz)，3.86(1H，broad)，5.22-5.23(1H，m)，5.45-5.46(1H，m).Minor isomer 0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(9H，s)，1.48-1.50(3H，m)，2.06-2.47(2H，m)，2.57-2.70(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，4.29(1H，broad)，5.34-5.35(1H，m)，5.45-5.46(1H，m).
  8(8-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer 1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45(9H，s)，2.07-2.22(3H，m)，2.59-2.70(2H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.30(1H，ddt，J＝8.6，18.4，2.7Hz)，3.86-3.88(1H，m)，5.22-5.23(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).Minor isomer 1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(9H，s)，2.07-2.21(3H，m)，2.43-2.47(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.87-2.96(1H，m)，4.28-4.31(1H，m)，5.35-5.38(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).MS(FAB)：m/z：235(M+H)+，257(M+Na)+.
  9(9-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27-1.32(2H，m)，1.46(9H，s)，1.45-1.58(3H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.27-2.29(1H，m)，2.46-2.51(2H，m)，2.84-2.92(1H，m)，3.22(1H，broad)，4.75(1H，d，J＝11.7Hz)，4.85(1H，d，J＝11.7Hz)，5.27(1H，s).
  9(9-e)   Mp：174-175℃.1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45-1.58(3H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.14(2H，t，J＝8.0Hz)，2.46-2.50(1H，m)，2.48(1H，d，J＝12.0Hz)，2.52(1H，d，J＝12.0Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.10-3.12(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.1Hz)，3.18(1H，d，J＝13.1Hz)，5.38(1H，d，J＝1.7Hz).IR(KBr)：cm-1：2957，2928，2905，2834，2629，1540，1397，1380，1285.MS(FAB)：m/z：224(M+H)+，246(M+Na)+.Anal.calcd for C13H21NO2：C，69.92；H，9.48；N，6.27；Found C，C，69.13；H，9.51；N，6.21.
  8(8-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer 1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45(9H，s)，2.07-2.22(3H，m)，2.59-2.70(2H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.30(1H，ddt，J＝8.6，18.4，2.7Hz)，3.86-3.88(1H，m)，5.22-5.23(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).Minor isomer 1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(9H，s)，2.07-2.21(3H，m)，2.43-2.47(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.87-2.96(1H，m)，4.28-4.31(1H，m)，5.35-5.38(1H，m)，5.45-5.47(1H，m).MS(FAB)：m/z：235(M+H)+，257(M+Na)+.
  10(10-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.20-1.40(6H，m)，1.50-1.56(1H，m)，1.95-2.27(3H，m)，2.46-2.49(2H，m)，2.74(1H，d，J＝4Hz)，3.72(3H，s)，4.01-4.10(1H，m)，5.00-5.10(2H，m)，5.74-5.85(1H，m).
  10(10-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.87-0.93(3H，m)，1.25-1.45(4H，m)，1.46(1.49)(9H，s，1.98-2.20(3H，m)，2.40-2.95(4H，m)，3.86-3.88(4.29-4.40)(1H，m)，5.23(5.05)(1H，br.s)，5.45(5.35)(1H，br.s.).
  10(10d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.25-1.38(4H，m)，1.45(9H，s)，1.96-2.15(4H，m)，2.25-2.33(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.47(2H，s)，2.81-2.88(1H，m)，3.18-3.23(1H，m)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.84(1H，d，J＝12Hz)，5.26(1H，s).
  10(10-e)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.91(3H，t，J＝7)，1.25-1.49(5H，m)，1.44(18H，s)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，dd，J＝14，21Hz)，2.40-2.50(1H，m)，2.75-2.90(1H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.30-3.45(2H，m)，4.99(1H，br.s)，5.33(1H，br.s).
[表5]
  10(10-f)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.53(5H，m)，1.97-2.17(4H，m)，2.48-2.51(1H，m)，2.46(1H，d，J＝16Hz)，2.50(1H，d，J＝16Hz)，2.82-2.91(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13Hz)，3.18(1H，d，J＝13Hz)，5.38(1H，br.s).IR(KBr)：cm-1：2957，2926，1564，1525，1397MS(EI)：m/z：238(M)+.Anal.calcd for C14H23NO2；0.2H2O：C，69.79；H，9.79；N，5.81；Found C，69.94；H，9.74；N，5.91.Mp.150℃(decomp.)
  11(11-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.92(isomerA3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(isomerB3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(isomerB3H，d，J＝7.0Hz)，0.98(isomerA3H，，d，J＝7.0Hz)，1.28-1.33(isomerA1H，m)，1.41-1.46(isomerB1H，m)，1.84(isomerA1H，d-sept，J＝4.7，7.0Hz)，1.95-2.07(isomerB1H，m)，2.11-2.29(2H，m)，2.44(isomerB1H，dd，J＝3.1，13.3Hz)，2.48(isomerA1H，dd，J＝3.1，13.3Hz)，2.51-2.62(1H，m)，2.66(isomerA1H，d，J＝3.9Hz)，2.82(isomerB1H，，d，J＝3.9Hz)，3.72(3H，s)，4.04-4.09(isomerB1H，m)，4.18-4.22(isomerA1H，m)，4.98-5.09(2H，m)，5.81(isomerB1H，ddt，J＝10.2，17.2，7.0Hz)，5.89(isomerA1H，ddt，J＝10.2，17.2，7.0Hz).
  11(11-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.92(isomerA3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(isomerB3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(isomerB3H，d，J＝7.0Hz)，0.98(isomerA3H，d，J＝7.0Hz)，1.32-1.37(isomerA1H，m)，1.43-1.49(isomerB1H，m)，1.85(isomerA1H，d-sept，J＝5.5，7.0Hz)，1.98(isomerB1H，d-sept，J＝4.3，7.0Hz)，2.04-2.25(2H，m)，2.49-2.68(2H，m)，4.10(isomerB1H，dt，J＝6.3，3.1Hz)，4.22(isomerA1H，ddd，J＝2.7，4.3，9.4Hz)，5.01(1H，m)，5.08(isomerB1H，ddd，J＝1.6，3.2，18.0Hz)，5.10(isomerA1H，ddd，J＝1.8，3.3，17.0Hz)，5.81(isomerB1H，m)，5.90(isomerA1H，ddd，J＝7.0，9.8，17.0Hz).
  10(10-f)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.53(5H，m)，1.97-2.17(4H，m)，2.48-2.51(1H，m)，2.46(1H，d，J＝16Hz)，2.50(1H，d，J＝16Hz)，2.82-2.91(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13Hz)，3.18(1H，d，J＝13Hz)，5.38(1H，br.s).IR(KBr)：cm-1：2957，2926，1564，1525，1397MS(EI)：m/z：238(M)+.Anal.calcd for C14H23NO2；0.2H2O：C，69.79；H，9.79；N，5.81；Found C，69.94；H，9.74；N，5.91.Mp.150℃(decomp.)
  11(11-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.07(6H，d，J＝6.7Hz)，2.35(1H，m)，2.40(1H，sept，J＝6.7Hz)，2.75-2.85(3H，m)，3.20(1H，m)，4.19(1H，br)，5.22(1H，br).
  11(11-e)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.05(isomerA3H，d，J＝6.6Hz)，1.06(isomerB3H，d，J＝6.6Hz)，1.06(isomerA3H，d，J＝6.6Hz)，1.06(isomerB3H，d，J＝6.6Hz)，1.46(isomerA9H，s)，1.49(isomerB9H，s)，2.18-2.25(1H，m)，2.36(1H，sept，J＝6.6Hz)，2.41-2.68(2H，m)，2.87-2.95(isomerB1H+1H，m)，3.29(isomerA1H，ddt，J＝8.6，18.0，2.7Hz)，3.83-3.88(isomerA1H，m)，4.26-4.31(isomerB1H，m)，5.21-5.23(isomerA1H，m)，5.34-5.35(isomerB1H，m)，5.43-5.45(isomerB1H，m)，5.45-5.47(isomerA1H，m).
  11(11-f)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.08(3H，d，J＝6.8Hz)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，1.45-1.52(1H，m)，2.09(1H，d，J＝16.4Hz)，2.30(1H，m)，2.41(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.47(2H，s)，2.52(1H，dd，J＝7.8，16.4Hz)，2.86(1H，quint，J＝7.8Hz)，3.20(1H，br)，4.75(1H，d，J＝11.5Hz)，4.85(1H，d，J＝11.5Hz)，5.26(1H，s).
  10(10-f)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.53(5H，m)，1.97-2.17(4H，m)，2.48-2.51(1H，m)，2.46(1H，d，J＝16Hz)，2.50(1H，d，J＝16Hz)，2.82-2.91(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13Hz)，3.18(1H，d，J＝13Hz)，5.38(1H，br.s).IR(KBr)：cm-1：2957，2926，1564，1525，1397MS(EI)：m/z：238(M)+.Anal.calcd for C14H23NO2；0.2H2O：C，69.79；H，9.79；N，5.81；Found C，69.94；H，9.74；N，5.91.Mp.150℃(decomp.)
  11(11-g)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，1.40(1H，m)，1.44(9H，s)，1.95(1H，ddd，J＝2.3，8.6，12.1Hz)，2.04(1H，m)，2.24(1H，d，J＝13.7Hz)，2.31(1H，d，J＝13.7Hz)，2.40(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.48(1H，m)，2.73(1H，quint，J＝7.8Hz)，2.85(2H，s)，2.93(1H，br)，5.37(1H，s).
  11(11-h)   Mp.161-163℃(decompose)；1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.09(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，J＝6.7Hz)，1.46(1H，dd，J＝7.4，12.1Hz)，2.02-2.11(2H，m)，2.42(1H，sept，J＝6.7Hz)，2.48(2H，br)，2.52(1H，d，J＝7.4Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.10(1H，br)，3.15(1H，d，J＝13.0Hz)，3.20(1H，d，J＝13.0Hz)，5.37(1H，s).IR(KCl)vmax 1616.1，1506.1，1396.2cm-1MS(ESI+)m/z：278(M+Na+MeOH)+，268(M+2Na-H)+，246(M+Na)+，224(M+H)+HRMS(ESI+)calcd for(M+Na)+：246.14700.Found 246.14815(1.15mmu).
  10(10-f)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.53(5H，m)，1.97-2.17(4H，m)，2.48-2.51(1H，m)，2.46(1H，d，J＝16Hz)，2.50(1H，d，J＝16Hz)，2.82-2.91(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13Hz)，3.18(1H，d，J＝13Hz)，5.38(1H，br.s).IR(KBr)：cm-1：2957，2926，1564，1525，1397MS(EI)：m/z：238(M)+.Anal.calcd for C14H23NO2；0.2H2O：C，69.79；H，9.79；N，5.81；Found C，69.94；H，9.74；N，5.91.Mp.150℃(decomp.)
  12(12-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.89(6H，d，J＝7Hz)，1.1-1.3(3H，m)，1.55-1.75(2H，m)，2.10-2.14(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.57(1H，dd，J＝6，11Hz)，5.01-5.11(2H，m)，5.73-5.87(1H，m).
  12(12-c)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.86-0.92(6H，m)，1.16-1.24(2H，m)，1.60-1.73(2H，m)，1.96-2.29(2H，m)，2.40-2.53(2H，m)，2.73-2.78(1H，m)，3.27(3H，s)，4.0-4.15(1H，m)，5.01-5.11(1H，m)，5.77-5.85(1H，m).
  12(12-e)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.86-0.89(6H，m)，1.45(1.49)(9H，m)，1.74-2.01(4H，m)，2.50-2.95(4H，m)，3.25-3.90(1H，m)，5.20-5.24(4.98-5.02)(1H，m)，5.43-5.48(5.30-5.36)(1H，m).
  12(12-l)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.92((3H，d，J＝6Hz)，1.46(9H，s)，1.50-1.55(1H，m)，1.76-1.83(1H，m)，2.02-2.07(4H，m)，2.25-2.34(1H，m)，2.43-2.52(1H，m)，2.49(2H，br.s)，2.84-2.91(1H，m)，3.21-3.74(1H，m)，4.76(1H，d J＝11Hz)，4.85(1H，d J＝11Hz)，5.27(1H，s).
  10(10-f)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.53(5H，m)，1.97-2.17(4H，m)，2.48-2.51(1H，m)，2.46(1H，d，J＝16Hz)，2.50(1H，d，J＝16Hz)，2.82-2.91(1H，m)，3.05-3.11(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13Hz)，3.18(1H，d，J＝13Hz)，5.38(1H，br.s).IR(KBr)：cm-1：2957，2926，1564，1525，1397MS(EI)：m/z：238(M)+.Anal.calcd for C14H23NO2；0.2H2O：C，69.79；H，9.79；N，5.81；Found C，69.94；H，9.74；N，5.91.Mp.150℃(decomp.)
  12(12-g)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.92((3H，d，J＝6Hz)，1.40-1.50(2H，m)，1.44(18H，s)，1.75-1.81(1H，m)，1.95-2.05(5H，m)，2.25(2H，dd，J＝14，22Hz)，2.35-2.46(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.30-3.41(2H，m)，4.98-5.04(1H，m)，5.33(1H，s).
[表6]
  12(12-h)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.92((3H，d，J＝6Hz)，1.48(1H，dd，J＝7，13Hz)，1.81(1H，sep，J＝6Hz)，2.02-2.08(4H，m)，2.43-2.51(3H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.16(2H，dd，J＝13，23Hz)，5.37(1H，s).Anal.calcd for C14H23NO20.25H2O：C，69.58；H，9.79；N，5.80；Found C，69.31；H，10.01；N，6.08.IR(KBr)：cm-1：2951，2905，1541，1461，1398MS(EI)：m/z：237(M)+.Mp.171-174℃.
  13(13-b)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.85-0.92(6H，m)，1.13-1.33(2H，m)，1.37-1.65(3H，m)，2.12-2.16(1H，m)，3.63-3.69(2H，m)，4.99-5.10(2H，m)，5.90(1H，m).
  13(13-d)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.86-0.96(6H，m)，1.10-2.05(4H，m)，2.07-2.31(2H，m)，2.40-2.84(3H，m)，3.72(3H，s)，4.03-4.28(1H，m)，4.97-5.09(2H，m)，5.74-5.96(1H，m).
  13(13-e)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.86-0.97(6H，m)，1.13-1.79(4H，m)，1.97-2.31(2H，m)，2.47-2.69(2H，m)，4.06-4.26(1H，m)，4.99-5.12(2H，m)，5.74-5.97(1H，m).
  13(13-f)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.83(isomerX3H，d，J＝7.0Hz)，0.84(isomerX3H，d，J＝7.0Hz)，1.04(isomerX3H，d，J＝7.0Hz)，1.04(isomerX3H，d，J＝7.0Hz)，1.33-1.52(2H，m)，2.22-2.37(2H，m)，2.85-2.88(3H，m)，3.16-3.24(1H，m)，4.17-4.22(1H，m)，5.24(1H，br).
  12(12-h)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.92((3H，d，J＝6Hz)，1.48(1H，dd，J＝7，13Hz)，1.81(1H，sep，J＝6Hz)，2.02-2.08(4H，m)，2.43-2.51(3H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.16(2H，dd，J＝13，23Hz)，5.37(1H，s).Anal.calcd for C14H23NO20.25H2O：C，69.58；H，9.79；N，5.80；Found C，69.31；H，10.01；N，6.08.IR(KBr)：cm-1：2951，2905，1541，1461，1398MS(EI)：m/z：237(M)+.Mp.171-174℃.
  13(13-g)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 0.84(3H，t，J＝7.0Hz)，1.02-1.04(3H，m)，1.29-1.48(2H，m)，1.45(isomerA9H，s)，1.49(isomerB9H，s)，2.10-2.25(2H，m)，2.40-2.68(2H，m)，2.86-2.96(isomerB1H+1H，m)，3.29(isomerA1H，m)，3.85(isomerA1H，br)，4.29(isomerB1H，br)，5.24(isomerA1H，br)，5.34(isomerB1H，m)，5.46(isomerA1H+isomerB1H，m).
  13(13-h)   1H-NMR(500MHz，CDCl3)：d ppm：0.86(isomerX3H，t，J＝7.3Hz)，0.87(isomerX3H，t，J＝7.3Hz)，1.05(isomerX3H，d，J＝7.3Hz)，1.06(isomerX3H，d，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，1.33-1.57(3H，m)，2.03(isomerX1H，d，J＝16.1Hz)，2.08(isomerX1H，d，J＝16.1Hz)，2.24-2.32(2H，m)，2.48(2H，m)，2.43-2.52(1H，m)，2.88(1H，sep，J＝7.3Hz)，3.21(1H，br)，4.75(1H，d，J＝11.7Hz)，4.86(1H，d，J＝11.7Hz)，5.28(1H，s).
  12(12-h)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.92((3H，d，J＝6Hz)，1.48(1H，dd，J＝7，13Hz)，1.81(1H，sep，J＝6Hz)，2.02-2.08(4H，m)，2.43-2.51(3H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.16(2H，dd，J＝13，23Hz)，5.37(1H，s).Anal.calcd for C14H23NO20.25H2O：C，69.58；H，9.79；N，5.80；Found C，69.31；H，10.01；N，6.08.IR(KBr)：cm-1：2951，2905，1541，1461，1398MS(EI)：m/z：237(M)+.Mp.171-174℃.
  13(13-i)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.86(isomerX3H，t，J＝7.4Hz)，0.87(isomerX3H，t，J＝7.4Hz)，1.04(isomerX3H，d，J＝7.0Hz)，1.06(isomerX3H，d，J＝7.0Hz)，1.33-1.51(3H，m)，1.44(9H，s)，1.92-1.99(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.22-2.29(1H，m)，2.25(1H，dd，J＝2.7，13.7Hz)，2.32(1H，dd，J＝2.0，13.7Hz)，2.38-2.48(1H，m)，2.72(1H，sep，J＝7.8Hz)，2.85(2H，s)，2.94(1H，br)，5.38(1H，m).
  13(13-j)   Mp.151-154℃；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：0.87(isomerX3H，t，J＝7.4Hz)，0.90(isomerX3H，t，J＝7.4Hz)，1.06(isomerX3H，d，J＝7.0Hz)，1.08(isomerX3H，d，J＝7.0Hz)，1.39(1H，m)，1.44-1.53(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.28(1H，sep，J＝6.6Hz)，2.46(1H，m)，2.49(1H，d，J＝2.0Hz)，2.85(1H，sep，J＝7.4Hz)，3.11(1H，br)，3.14(1H，d，J＝12.9Hz)，3.20(1H，d，J＝12.9Hz)，5.40(1H，d，J＝2.0Hz).MS(ESI+)m/z：292(M+Na+MeOH)+，282(M+2Na-H)+，260(M+Na)+，238(M+H)+HRMS(ESI+)calcd for(M+Na)+：260.16265.Found 260.16353(0.88mmu).
  12(12-h)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.92((3H，d，J＝6Hz)，1.48(1H，dd，J＝7，13Hz)，1.81(1H，sep，J＝6Hz)，2.02-2.08(4H，m)，2.43-2.51(3H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.16(2H，dd，J＝13，23Hz)，5.37(1H，s).Anal.calcd for C14H23NO20.25H2O：C，69.58；H，9.79；N，5.80；Found C，69.31；H，10.01；N，6.08.IR(KBr)：cm-1：2951，2905，1541，1461，1398MS(EI)：m/z：237(M)+.Mp.171-174℃.
  14(14-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.11-1.21(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48-1.73(5H，m)，1.80-1.87(1H，m)，1.94-2.05(1H，m)，2.21-2.35(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.98(1H，ddd，J＝1.2，2.0，10.2Hz)，5.05(1H，dd，J＝1.2，17.2Hz)，5.75(1H，ddt，J＝10.2，17.2，7.0Hz).
  14(14-b)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.09-1.20(2H，m)，1.30(1H，dd，J＝5.9，6.3Hz)，1.40-1.67(5H，m)，1.71-1.85(3H，m)，2.13(1H，ddt，J＝7.8，14.1，1.2Hz)，2.30(1H，dddt，J＝4.3，6.6，14.1，1.6Hz)，3.58(1H，dt，J＝10.6，5.9Hz)，3.69(1H，ddd，J＝4.3，6.3，10.6Hz)，5.02(1H，dtt，J＝10.2，1.2，1.6Hz)，5.09(1H，ddt，J＝1.2，17.2，1.6Hz)，5.87(1H，dddd，J＝6.6，7.8，10.2，17.2Hz).
  14(14-d)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.11-1.26(2H，m)，1.33-1.68(5H，m)，1.70-2.01(3H，m)，2.41-2.73(2H，m)，3.72(3H，s)，4.11-4.24(1h，m)，5.06(isomerA1H，ddd，J＝1.6，3.5，15.6Hz)，5.08(isomerB1H，ddd，J＝1.6，3.5，15.6Hz)，5.84-5.97(1H，m).
  14(14-e)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.12-1.26(2H，m)，1.40-1.67(5H，m)，1.71-2.01(3H，m)，2.19-2.27(2H，m)，2.46-2.71(2H，m)，4.18-4.25(1H，m)，5.00-5.03(1H，m)，5.06-5.10(isomerA1H，m)，5.07-5.12(isomerB1H，m)，5.84-5.97(1H，m).
  12(12-h)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.92((3H，d，J＝6Hz)，1.48(1H，dd，J＝7，13Hz)，1.81(1H，sep，J＝6Hz)，2.02-2.08(4H，m)，2.43-2.51(3H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.16(2H，dd，J＝13，23Hz)，5.37(1H，s).Anal.calcd for C14H23NO20.25H2O：C，69.58；H，9.79；N，5.80；Found C，69.31；H，10.01；N，6.08.IR(KBr)：cm-1：2951，2905，1541，1461，1398MS(EI)：m/z：237(M)+.Mp.171-174℃.
  14(14-f)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.36-1.45(2H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.62-1.69(2H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.30-2.38(1H，m)，2.54(1H，quint，J＝8.2Hz)，2.76-2.83(3H，m)，3.14-3.24(1H，m)，4.16-4.21(1H，m)，5.23(1H，m).
  14(14-g)   1H-NMR(500MHz，CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.39-1.59(13H，m)，1.62-1.69(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，2.18-2.23(1H，m)，2.51(1H，quint，J＝7.8Hz)，2.60-2.68(2H，m)，2.85-2.94(isomerB1H+1H，m)，3.29(isomerA1H，ddd，J＝2.9，5.9，12.5Hz)，3.85(isomerA1H，br)，4.28(isomerB1H，br)，5.23(isomerA1H，s)，5.34(isomerB1H，m)，5.45(1H，m).
  14(14-h)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.38-1.52(12H，m)，1.56-1.72(4H，m)，1.82(2H，m)，2.08(1H，d，J＝16.4Hz)，2.29(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.9Hz)，2.46(2H，s)，2.49-2.59(2H，m)，2.86(1H，quint，J＝7.8Hz)，3.20(1H，br)，4.74(1H，d，J＝11.7Hz)，4.85(1H，d，J＝11.7Hz)，5.26(1H，s).
[表7]
  14(14-i)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.37-1.49(12H，m)，1.55-1.71(4H，m)，1.82(2H，m)，1.95(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.5Hz)，2.04(1H，m)，2.23(1H，d，J＝14.1Hz)，2.31(1H，d，J＝14.1Hz)，2.48(1H，m)，2.55(1H，quint，J＝8.6Hz)，2.73(1H，quint，J＝7.4Hz)，2.85(2H，s)，2.94(1H，br)，5.83(1H，s).
  14(14-j)   Mp.168℃(decompse)；1H-NMR(500MHz，CD3OD)：d ppm：1.44-1.52(3H，m)，1.56-1.73(4H，m)，1.80-1.87(2H，m)，2.05(1H，ddd，J＝2.9，8.8，11.7Hz)，2.07-2.10(1H，m)，2.48-2.53(3H，m)，2.58(1H，quint，J＝8.3Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.8Hz)，3.09(1H，m)，3.13(1H，d，J＝13.2Hz)，3.18(1H，d，J＝13.2Hz)，5.39(1H，s)；IR(KCl)vmax 1616.1，1505.2，1395.2cm-1；MS(ESI+)m/z：272(M+Na)+，250(M+H)+；HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：250.18070.Found 250.18174(1.04mmu).
  15(15-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：2.11-2.29(4H，m)，2.35-2.44(1H，m)，5.05(4H，d，J＝12.9Hz)，5.66-5.82(3H，m)，6.93(1H，ddd，J＝1.2，8.6，15.8H z).
  15(15-b)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：Major isomer 1.45(9H，s)，2.18-2.22(1H，m)，2.58-2.71(2H，m)，2.84-2.97(3H，m)，3.26-3.34(1H，m)，3.87-3.88(1H，m)，5.02-5.09(2H，m)，5.28-5.50(2H，m)，5.80-5.90(1H，m).Minor isomer 1.47(9H，s)，2.18-2.22(1H，m)，2.58-2.71(2H，m)，2.84-2.97(3H，m)，3.26-3.34(1H，m)，4.31-4.32(1H，m)，5.02-5.09(2H，m)，5.28-5.50(2H，m)，5.80-5.90(1H，m).
  14(14-i)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.37-1.49(12H，m)，1.55-1.71(4H，m)，1.82(2H，m)，1.95(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.5Hz)，2.04(1H，m)，2.23(1H，d，J＝14.1Hz)，2.31(1H，d，J＝14.1Hz)，2.48(1H，m)，2.55(1H，quint，J＝8.6Hz)，2.73(1H，quint，J＝7.4Hz)，2.85(2H，s)，2.94(1H，br)，5.83(1H，s).
  15(15-c)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d  ppm：1.45(9H，s)，1.52(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，2.05-2.10(1H，m)，2.30(1H，ddd，J＝2.4，7.6，13.2Hz)，2.47(2H，s)，2.51(1H，dd，J＝8.6，16.4Hz)，2.86(1H，quint，J＝7.6Hz)，2.88(2H，d，6.7Hz)，3.22-3.23(1H，m)，4.75(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，d，J＝11.7Hz)，5.05-5.11(2H，m)，5.32(1H，s)，5.81-5.91(1H，m).
  15(15-d)   Mp.175-176℃1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.49(1H，dd，J＝7.5，12.2Hz)，2.03-2.09(2H，m)，2.46(1H，d，J＝16.2Hz)，2.49(1H，dd，J＝8.7，15.5Hz)，2.51(1H，d，J＝16.2Hz)，2.86(1H，quint，J＝7.5Hz)，2.89(2H，d，J＝5.0Hz)，3.10-3.12(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.1Hz)，3.19(1H，d，J＝13.1Hz)，5.10-5.01(2H，m)，5.42(1H，d，J＝1.7H z)，5.94-5.84(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2948，2900，2835，1563，1542，1525，1397，1383，910，663.MS(EI)：m/z：221(M)+.Anal.calcd for C13H19NO2：C，70.56；H，8.65；N，6.33；Found C，C，69.69；H，8.73；N，6.31.
  16(16-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，2.31-2.38(2H，m)，2.56-2.74(2H，m)，3.52(1H，q，J＝7.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.98，5.00，5.02，and5.05(total 2H，each dd，J＝1.5，3.1Hz，1.6，3.1Hz，1.6，3.2Hz and 1.6，3.2Hz)，5.75-5.85(1H，m).
  14(14-i)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.37-1.49(12H，m)，1.55-1.71(4H，m)，1.82(2H，m)，1.95(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.5Hz)，2.04(1H，m)，2.23(1H，d，J＝14.1Hz)，2.31(1H，d，J＝14.1Hz)，2.48(1H，m)，2.55(1H，quint，J＝8.6Hz)，2.73(1H，quint，J＝7.4Hz)，2.85(2H，s)，2.94(1H，br)，5.83(1H，s).
  16(16-b)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.20and 1.23(total 3H，each d，J＝7.0and 7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43-1.66(2H，m)，2.09-2.34(2H，m)，2.47-2.57(1H，m)，3.63-3.73and3.88-3.95(total 1H，each m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，4.97，5.00，5.04，and 5.08(total 2H，eachm)，5.77-5.89(1H，m).
  16(16-c)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.23and 1.27(total 3H，each d，J＝7.4and 7.1Hz)，1.47-1.73(2H，m)，2.10-2.33(2H，m)，2.53-2.67(1H，m)，3.69-3.76and 3.93-4.02(total 1H，each m)，4.99，5.02，5.05，and 5.09(total 2H，each m)，5.79-5.89(1H，m).
  16(16-d)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.29(3H，s)，2.44and 2.48(1H，d，J＝18.0Hz)，2.59-2.65(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝5.9，18.1Hz)，2.90(1H，dd，J＝7.8，17.6Hz)，3.18(1H，dd，J＝8.8，18.1Hz)，5.45-5.48(1H，m)，5.82-5.86(1H，m).
  16(16-e)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.26(3H，s)，1.46(9H，s)，2.30(1H，d，J＝16.9Hz)，2.47-2.60(2H，m)，2.68-2.75(1H，m)，3.30(1H，ddd，J＝2.4，9.7，17.9Hz)，5.44-5.47(1H，m)，5.48-5.49(1H，m)，5.71-5.74(1H，m).
  14(14-i)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.37-1.49(12H，m)，1.55-1.71(4H，m)，1.82(2H，m)，1.95(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.5Hz)，2.04(1H，m)，2.23(1H，d，J＝14.1Hz)，2.31(1H，d，J＝14.1Hz)，2.48(1H，m)，2.55(1H，quint，J＝8.6Hz)，2.73(1H，quint，J＝7.4Hz)，2.85(2H，s)，2.94(1H，br)，5.83(1H，s).
  16(16-f)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.41(3H，s)，1.48(9H，s)，1.60(1H，dd，J＝5.4，11.2Hz)，2.10-2.16(1H，m)，2.55(2H，s)，2.57-2.68(3H，m)，5.52-5.55(1H，m)，5.87-5.90(1H，m).byproduct：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.10(3H，s)，1.48(9H，s)，2.09(1H，d，J＝7.8，12.7Hz)，2.18-2.20and 2.21-2.22(total 1H，each m)，2.30(1H，dd，J＝8.8，12.7Hz)，2.51(1H，dd，J＝7.3，7.9Hz)，2.60-2.66(1H，m)，2.72(2H，dd，J＝16.1，24.4Hz)，5.82-5.86(1H，m)，5.87-5.91(1H，m).
  16(16-g)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.45，1.46 and 1.48(total 18H，each s)，1.54-1.62(4H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.55(2H，s)，2，55-2.69(2H，m)，3.28(1H，dd，J＝5.4，13.7Hz)，3.62(1H，dd，J＝6.9，13.2Hz)，5.52-5.55(1H，m)，5.88-5，91(1H，m).
  16(16-h)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.12(3H，s)，1.37(1H，dd，J＝7.3，12.2Hz)，2.02(1H，dd，8.8，12.2Hz)，2.08-2.10and 2.11-2.13(total 1H，each m)，2.44(1H，dd，J＝7.3，15.2Hz)，2.52(2H，s)，2.52-2.59(1H，m)，3.19(1H，d，J＝13.2Hz)，3.32(1H，d，J＝13.2Hz)，5.74-5.80(2H，m).IR(KBr)：cm-1：2904，1568，1516，1395，1381MS(FAB)：m/z：196(M+H)+，234(M+K)+Mp.145-148℃.
[表8]
  17(17-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.03(1.04)(3H，d，J＝3Hz)，1.31-1.40(1H，m)，1.51-1.66(1H，m)，2.34-2.54(3H，m)，2.79(2.86)(1H，d，J＝4Hz)，3.71(3.72)(3H，s)，4.01-4.11(1H，m)，4.93-5.08(2H，m)，5.60-5.80(1H，m).
  17(17-c)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：major 0.95(3H，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，2.43-2.70(2H，m)，2.85-23.20(2H，m)，3.94(1H，br.s)，5.49(1H，br.s)，5.56-5.58(1H，m)，5.77-5.79(1H，m).
  17(17-d)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.91(3h，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，1.45-1.50(1H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，3.30-3.35(1H，m)，4.78(1H，d，J＝12H z)，4.86(1H，d，J＝12Hz)，5.58-5.62(1H，m)，5.70-5.77(1H，m)，5.90-5.93(1H，m).
  17(17-e)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.89(3h，d，J＝7Hz)，1.53(18H，s)，2.01(1H，m)，2.19(1H，d，J＝12Hz)，2.25(1H，d，J＝12Hz)，2.42-2.46(1H，m)，2.85-3.20(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，5.0(1H，br.s)，5.65-5.70(1H，m)，5.82-5.89(1H，m).
  17(17-f)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.47-1.53(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.42-2.55(3H，m)，3.15-3.30(3H，m)，5.70-5.76(1H，m)，5.90-5.93(1H，m).IR(KBr)：cm-1：2952，1618，1560，1514，1394MS(EI)：m/z：196(M)+.Anal.calcd for C14H23NO2；0.2H2O：C，66.50；H，8.82；N，7.05；Found C，66.55；H，8.60；N，7.17.Mp.148-152℃
  17(17-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.03(1.04)(3H，d，J＝3Hz)，1.31-1.40(1H，m)，1.51-1.66(1H，m)，2.34-2.54(3H，m)，2.79(2.86)(1H，d，J＝4Hz)，3.71(3.72)(3H，s)，4.01-4.11(1H，m)，4.93-5.08(2H，m)，5.60-5.80(1H，m).
  18(18-a)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，1.74-1.87(1H，m)，2.11-2.32(2H，m)，2.43-2.58(2H，m)，3.32(1H of minor，d，J＝4.3Hz)，3.40(1H of major，d，J＝5.5Hz)，3.49-3.64(2H，m)，3.81(3H，s)，4.10-4.26(3H，m)，4.38-4.45(2H，m)，5.00-5.09(2H，m)，5.70-5.81(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.26(2H，m).
  18(18-b)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.77-1.84(1H of m ajo r，m)，1.89-1.96(1H of mino r，m)，2.11-2.31(2H，m)，2.46-2.60(2H，m)，3.47-3.70(2H，m)，3.82(3H，s)，4.08-4.15(1H of majo r，m)，4.21-4.25(1H of minor，m)，4.39-4.48(2H，m)，5.03-5.09(2H，m)，5.68-5.79(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz).
  18(18-c)   1H-NMR(CDCl3，500MHz)：Major isomer：d 1.45(9H，s)，2.27-2.31(1H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.81(3H，s)，3.93(1H，br s)，4.06(2H，s)，4.44(2H，s)，5.47(1H，br s)，5.56(1H，br s)，6.87-6.90(2H，m)，7.26-7.31(2H，m).Minor isomer(detectable peaks)：d 1.48(9H，s)，2.45-2.52(1H，m)，3.29-3.36(2H，m)，4.08(2H，s)，4.35(1H，br s)，5.37(1H，brs)，5.77(1H，br s).
  18(18-d)   1H-NMR(CDCl3，500MHz)：d 1.45(9H，s)，1.55-1.60(1H，m)，2.16(1H，br d，J＝16.6H z)，2.30-2.35(1H，m)，2.49(2H，s)，2.58(1H，dd，J＝7.8，16.6Hz)，2.89-2.96(1H，m)，3.29(1H，brs)，3.81(3H，s)，4.10(2H，s)，4.46(2H，s)，4.78(1H，d，J＝11.2Hz)，4.84(1H，d，J＝11.2Hz)，5.59(1H，br s)，6.89(2H，d，J＝9.8Hz)，7.27(2H，d，J＝9.8Hz).
  17(17-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.03(1.04)(3H，d，J＝3Hz)，1.31-1.40(1H，m)，1.51-1.66(1H，m)，2.34-2.54(3H，m)，2.79(2.86)(1H，d，J＝4Hz)，3.71(3.72)(3H，s)，4.01-4.11(1H，m)，4.93-5.08(2H，m)，5.60-5.80(1H，m).
  18(18-e)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.42-1.46(1H，m)，1.44(9H，s)，1.45(9H，s)，2.03-2.13(2H，m)，2.23(1H，d，J＝14.1H z)，2.29(1H，d，J＝14.1Hz)，2.50-2.57(1H，m)，2.85-2.94(1H，m)，3.06(1H，br s)，3.35(1H，dd，J＝6.3，13.9Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.7，13.9H z)，3.81(3H，s)，4.10(2H，s)，4.45(2H，s)，4.99(1H，br s)，5.67(1H，br s)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz).
  18(18-f)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.43-1.47(1H，m)，1.45(18H，s)，2.04-2.13(2H，m)，2.23(1H，d，J＝14.1H z)，2.29(1H，d，J＝14.1Hz)，2.48-2.58(1H，m)，2.82-2.96(1H，m)，3.07(1H，br s)，3.35(1H，dd，J ＝6.3，14.1Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.3，14.1Hz)，4.25(2H，br s)，4.99(1H，br s)，5.65(1H，br s).
  18(18-g)   1H-NMR(CD3OD，400MHz)：d 1.54(1H，dd，J＝7.8，12.5Hz)，2.06(3H，s)，2.06-2.17(2H，m)，2.48(2H，s)，2.55(1H，br dd，J＝7.8，16.4Hz)，2.88-2.96(1H，m)，3.15(1H，d，J＝12.9Hz)，3.15-3.20(1H，m)，3.22(1H，d，J＝12.9Hz)，4.69(2H，s)，5.71(1H，br s).MS(FAB)：m/z：254(M+1)+.Anal.Calcd for C13H19NO4：C 61.64；H 7.56；N 5.53；Found：C 60.66；H 7.32；N 5.62.IR(KBr)：cm-1：2904，1742，1567，1524，1381，1242.Mp.175-176℃
  17(17-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.03(1.04)(3H，d，J＝3Hz)，1.31-1.40(1H，m)，1.51-1.66(1H，m)，2.34-2.54(3H，m)，2.79(2.86)(1H，d，J＝4Hz)，3.71(3.72)(3H，s)，4.01-4.11(1H，m)，4.93-5.08(2H，m)，5.60-5.80(1H，m).
  19(19-a)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.03(6H，s)，0.88(9H，s)，2.10-2.17(1H，m)，2.29-2.36(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)，3.59(2H，d，J＝5.9Hz)，3.73(3H，s)，5.00-5.08(2H，m)，5.67-5.78(1H，m)，5.85(1H，d，J＝16.3Hz)，6.86(1H，dd J＝8.2，16.3Hz).
  19(19-b)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.04(6H，s)，0.88(9H，s)，2.12-2.19(1H，m)，2.28-2.36(1H，m)，2.43-2.52(1H，m)，3.59(1H，dd，J＝5.9，9.8Hz)，3.63(1H，dd，J＝5.9，9.8Hz)，5.02-5.09(2H，m)，5.73(1H，dddd，J＝7.0，7.0，10.2，17.2Hz)，5.86(1H，dd，J＝1.2，15.6Hz)，6.97(1H，dd J＝8.2，15.6Hz).
[表9]
  19(19-c)   1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：Major isomer：d 0.07(6H，s)，0.91(9H，s)，1.45(9H，s)，2.18-2.25(1H，m)，2.59-2.73(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.31(1H，ddt，J＝2.7，8.6，18.4Hz)，3.88-3.94(1H，m)，4.21(2H，br s)，5.46-5.50(2H，m).Minor isomer(detectable peaks)：d 1.48(9H，s)，4.30-4.35(1H，m)，4.23(2H，br s)，5.35-5.36(1H，m)，5.69-5.71(1H，m).
  19(19-d)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：Major isomer：d 1.45(9H，s)，2.28(1H，br d，J ＝16.4Hz)，2.64-2.74(2H，m)，2.93-3.04(1H，m)，3.33(1H，ddt，J＝2.7，8.6，18.4Hz)，3.91-3.96(1H，m)，4.23(2H，br d，J＝4.3Hz)，5.47-5.49(1H，m)，5.52-5.55(1H，m).Minor isomer(detectable peaks)：d 1.49(9H，s)，2.45-2.54(1H，m)，4.33-4.38(1H，m)，5.37-5.39(1H，m)，5.74-5.77(1H，m).
  19(19-e)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.45(9H，s)，1.56-1.62(1H，m)，2.12-2.19(1H，m)，2.33(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.9Hz)，2.49(2H，s)，2.51-2.59(1H，m)，2.88-2.97(1H，m)，3.27-3.31(1H，m)，3.37(3H，s)，4.03(2H，s)，4.78(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，d，J＝11.7Hz)，5.56-5.59(1H，m).
  19(19-f)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.43-1.46(1H，m)，1.44(18H，s)，2.03-2.12(2H，m)，2.23(1H，d，J＝14.1Hz)，2.29(1H，d，J＝14.1Hz)，2.47-2.55(1H，m)，2.82-2.94(1H，m)，3.04-3.09(1H，m)，3.35(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝6.3，13.7Hz)，3.42(1H，dd，J ＝6.3，13.7Hz)，4.02(2H，s)，4.99(1H，br s)，5.64(1H，br s).
  19(19-c)   1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：Major isomer：d 0.07(6H，s)，0.91(9H，s)，1.45(9H，s)，2.18-2.25(1H，m)，2.59-2.73(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.31(1H，ddt，J＝2.7，8.6，18.4Hz)，3.88-3.94(1H，m)，4.21(2H，br s)，5.46-5.50(2H，m).Minor isomer(detectable peaks)：d 1.48(9H，s)，4.30-4.35(1H，m)，4.23(2H，br s)，5.35-5.36(1H，m)，5.69-5.71(1H，m).
  19(19-g)   1H-NMR(CD3OD，400MHz)：d 1.53(1H，dd，J＝7.4，12.5Hz)，2.09(1H，ddd，J＝2.7，8.6，12.5Hz)，2.10-2.16(1H，m)，2.48-2.56(1H，m)，2.50(2H，s)，2.87-2.95(1H，m)，3.16(1H，d，J＝13.3Hz)，3.16-3.20(1H，m)，3.22(1H，d，J＝13.3Hz)，3.33(3H，s)，4.04(2H，s)，5.68(1H，br s).MS(FAB)：m/z：226(M+1)+.Anal.Calcd for C12H19NO3：C 63.98；H 8.50；N 6.22；Found：C 62.83；H 8.37；N 6.21.IR(KBr)：cm-1：2903，1565，1525，1397，1382，1103.Mp.160-162℃
  20(20-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：0.87(1.5H，d，J ＝7Hz)，0.92(1.5H，d，J＝1.5Hz)，1.16(1.5H，s)，1.20(1.5H，s)，1.60-1.72(2H，m)，2.38-2.60(3H，m)，3.51(0.5H，s)，3.54(0.5H，s)，3.73(3H，s)，4.98-5.05(2H，m)，5.73-5.82(1H，m).
  20(20-c)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.46(9H，s)，1.60(3H，br.s)，1.64(3H，br.s)，2.59-2.84(4H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，5.38-5.40(0.1H，m)，5.45-5.50(0.9H，m).
  19(19-c)   1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：Major isomer：d 0.07(6H，s)，0.91(9H，s)，1.45(9H，s)，2.18-2.25(1H，m)，2.59-2.73(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.31(1H，ddt，J＝2.7，8.6，18.4Hz)，3.88-3.94(1H，m)，4.21(2H，br s)，5.46-5.50(2H，m).Minor isomer(detectable peaks)：d 1.48(9H，s)，4.30-4.35(1H，m)，4.23(2H，br s)，5.35-5.36(1H，m)，5.69-5.71(1H，m).
  20(20-d)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.44(9H，s)，1.58(3H，br.s)，1.54-1.60(2H，m)，1.68(3H，br.s)，2.05-2.21(2H，m)，2.44(1H，d，J＝17Hz)，2.52(1H，d，J＝17Hz)，2.65-2.74(1H，m)，3.16-3.23(1H，m)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.88(1H，d，J＝12Hz).
  20(20-e)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.52-1.56(1H，m)，1.53(9H，s)，1.56(9H，s)，1.61(3H，br.s)，1.66(3H，br.s)，2.15-2.30(2H，m)，2.40-2.70(2H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.26-3.51(2H，m)，4.94-5.05 81H，br.s).
  20(20-f)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.45-1.55(1H，m)，1.62(3H，br.s)，1.70(3H，br.s)，2.05-2.20(2H，m)，2.35(3H，br.s)，2.50-2.57(3H，m)，2.68-2.74(1H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.32-3.36(2H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.68-7.72(2H，m).Anal.calcd for C19H27NO5S：C，59.58；H，7.19；N，3.75；S，8.59；Found C，59.82；H，7.13；N，3.67；S，8.41.IR(KBr)：cm-1：1725，1516，1235，1162，1120.MS(EI)：m/z：210(M)+.Mp.186-189℃.
  19(19-c)   1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：Major isomer：d 0.07(6H，s)，0.91(9H，s)，1.45(9H，s)，2.18-2.25(1H，m)，2.59-2.73(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.31(1H，ddt，J＝2.7，8.6，18.4Hz)，3.88-3.94(1H，m)，4.21(2H，br s)，5.46-5.50(2H，m).Minor isomer(detectable peaks)：d 1.48(9H，s)，4.30-4.35(1H，m)，4.23(2H，br s)，5.35-5.36(1H，m)，5.69-5.71(1H，m).
  21(21-b)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.39(1H，dd，J＝7.6，12.1H z)，1.44(18H，s)，1.98-2.02(2H，m)，2.12(2H，q，J＝7.6Hz)，2.22(1H，d，J＝14.5Hz)，2.27(1H，d，J＝14，5Hz)，2.46-2.50(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，2.99-3.00(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝6.2，13.7Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.2，13.7H z)，5.00(1H，broad)，5.33(1H，d，J＝1.6Hz).[a]25D-90.6°(c＝1.37，CHCl3).
  21(21-c)   Mp.182-183℃[a]25D-110.3°(c＝0.85，MeOH).1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，2.03-2.08(2H，m)，2.14(2H，q，J＝7.4Hz)，2.46(1H，d，J＝16.2Hz)，2.46-2.53(1H，m)，2.51(1H，d，J＝16.2Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.5Hz)，3.09-3.10(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.0Hz)，3.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.38(1H，dd，J＝1.7，3.7Hz).IR(KBr)：cm-1：2962，2928，2897，2877，1559，1527，1403.MS(FAB)：m/z：210(M+H)+，232(M+Na)+.Anal.calcd for C12H19NO2：C，68.87；H，9.15；N，6.69；Found C，C，65.55；H，9.16；N，6.45.
[表10]
  22   Mp.171-172℃[a]25D-59.6°(c＝1.02，MeOH)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(1H，dd，7.4，12.7Hz)，2.06-2,20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，2.51(2H，s)，2.87(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.28(1H，d，J＝13.5Hz)，3.33(1H，d，J＝13.5Hz)，5.31-5.32(1H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.69-7.72(2H，m).IR(KBr)：cm-1：3155，2963，1707，1497，1410，1236，1163，1037，812，687，567.MS(FAB+)：m/z：210(free+H)+；(FAB-)：m/z：208(free-H)-，171(TsOH-H)-.Anal.calcd for C19H27NO5S：C，59.82；H，7.21；N，3.67；S，8.41；Found C，59.16；H，7.21；N，4.10；S，8.53.
  23(23-a)   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：d ppm：1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.39(1H，dd，J＝7.6，12.1Hz)，1.44(18H，s)，1.98-2.02(2H，m)，2.12(2H，q，J＝7.6Hz)，2.22(1H，d，J＝14.5Hz)，2.27(1H，d，J＝14，5Hz)，2.46-2.50(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，2.99-3.00(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝6.2，13.7Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.2，13.7Hz)，5.00(1H，broad)，5.33(1H，d，J＝1.6Hz).[a]21D+68.1°(c＝1.37，CHCl3)
  22   Mp.171-172℃[a]25D-59.6°(c＝1.02，MeOH)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(1H，dd，7.4，12.7Hz)，2.06-2,20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，2.51(2H，s)，2.87(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.28(1H，d，J＝13.5Hz)，3.33(1H，d，J＝13.5Hz)，5.31-5.32(1H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.69-7.72(2H，m).IR(KBr)：cm-1：3155，2963，1707，1497，1410，1236，1163，1037，812，687，567.MS(FAB+)：m/z：210(free+H)+；(FAB-)：m/z：208(free-H)-，171(TsOH-H)-.Anal.calcd for C19H27NO5S：C，59.82；H，7.21；N，3.67；S，8.41；Found C，59.16；H，7.21；N，4.10；S，8.53.
  23(23-b)   1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.10(3H，t，J＝7.4Hz，Et)，1.48(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，2.03-2.08(2H，m)，2.14(2H，q，J＝7.4Hz，Et)，2.46(1H，d，J＝16.2Hz)，2.46-2.53(1H，m)，2.51(1H，d，J＝16.2Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.5Hz)，3.09-3.10(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.0Hz)，3.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.38(1H，dd，J＝1.7，3.7Hz).Mp.163-166℃IR(KBr)：cm-1：2963，2926，2877，1560，1527，1402MS(FAB)：m/z：210(M+H)+，232(M+Na)+.Anal.calcd for C12H19NO20.7H2O：C，64.95；H，9.30；N，6.30；Found C，64.97；H，9.08；N，6.41.[a]21D+96.2°(c＝1.0，MeOH)
  22   Mp.171-172℃[a]25D-59.6°(c＝1.02，MeOH)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(1H，dd，7.4，12.7Hz)，2.06-2,20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，2.51(2H，s)，2.87(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.28(1H，d，J＝13.5Hz)，3.33(1H，d，J＝13.5Hz)，5.31-5.32(1H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.69-7.72(2H，m).IR(KBr)：cm-1：3155，2963，1707，1497，1410，1236，1163，1037，812，687，567.MS(FAB+)：m/z：210(free+H)+；(FAB-)：m/z：208(free-H)-，171(TsOH-H)-.Anal.calcd for C19H27NO5S：C，59.82；H，7.21；N，3.67；S，8.41；Found C，59.16；H，7.21；N，4.10；S，8.53.
  24(24-a)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.45(9H，s)，1.56-1.61(1H，m)，2.15(1H，br d，J＝17.2Hz)，2.34(1H，ddd，J＝2.7，8.6，12.5Hz)，2.49(2H，s)，2.58(1H，brdd，J＝7.8，17.2Hz)，2.90-2.99(1H，m)，3.28(1H，br s)，4.28(2H，s)，4.78(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，d，J＝11.7Hz)，5.58(1H，brs).
  24(24-b)   1H-NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.45(9H，s)，1.55-1.60(1H，m)，2.04(3H，s)，2.20(1H，brd，J＝16.4Hz)，2.34(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.9Hz)，2.49(2H，s)，2.64(1H，br dd，J＝7.8，16.4Hz)，2.89-2.98(1H，m)，3.24(2H，s)，3.28(1H，br s)，4.77(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，d，J＝11.7Hz)，5.48(1H，br s).
  22   Mp.171-172℃[a]25D-59.6°(c＝1.02，MeOH)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(1H，dd，7.4，12.7Hz)，2.06-2,20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，2.51(2H，s)，2.87(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.28(1H，d，J＝13.5Hz)，3.33(1H，d，J＝13.5Hz)，5.31-5.32(1H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.69-7.72(2H，m).IR(KBr)：cm-1：3155，2963，1707，1497，1410，1236，1163，1037，812，687，567.MS(FAB+)：m/z：210(free+H)+；(FAB-)：m/z：208(free-H)-，171(TsOH-H)-.Anal.calcd for C19H27NO5S：C，59.82；H，7.21；N，3.67；S，8.41；Found C，59.16；H，7.21；N，4.10；S，8.53.
  24(24-c)   1H-NMR(CDCl3，500MHz)：d 1.41-1.48(1H，m)，1.44(18H，s)，2.03(3H，s)，2.05-2.09(1H，m)，2.17(1H，brd，J＝16.1Hz)，2.24(1H，d，J＝14.2Hz)，2.28(1H，d，J＝14.2Hz)，2.57(1H，brdd，J＝8.8，16.1Hz)，2.86-2.95(1H，m)，3.07(1H，br s)，3.22(1H，d，J＝13.7Hz)，3.26(1H，d，J＝13.7Hz)，3.34(1H，dd，J＝5.9，13.7Hz)，3.42(1H，dd，J＝5.9，13.7Hz)，5.00(1H，br s)，5.55(1H，br s).
  22   Mp.171-172℃[a]25D-59.6°(c＝1.02，MeOH)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(1H，dd，7.4，12.7Hz)，2.06-2,20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，2.51(2H，s)，2.87(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.28(1H，d，J＝13.5Hz)，3.33(1H，d，J＝13.5Hz)，5.31-5.32(1H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.69-7.72(2H，m).IR(KBr)：cm-1：3155，2963，1707，1497，1410，1236，1163，1037，812，687，567.MS(FAB+)：m/z：210(free+H)+；(FAB-)：m/z：208(free-H)-，171(TsOH-H)-.Anal.calcd for C19H27NO5S：C，59.82；H，7.21；N，3.67；S，8.41；Found C，59.16；H，7.21；N，4.10；S，8.53.
  24(24-d)   Mp.165-167℃.1H-NMR(CD3OD，500MHz)：d 1.51(1H，dd，J＝7.3，12.2H z)，2.02(3H，s)，2.09(1H，ddd，J＝2.4，8.8，12.2Hz)，2.21(1H，br d，J＝16.6Hz)，2.51(2H，s)，2.58(1H，br dd，J＝7.8，16.6Hz)，2.87-2.94(1H，m)，3.15(1H，d，J ＝13.2Hz)，3.15-3.19(1H，m)，3.21(1H，d，J＝13.2Hz)，3.23(1H，d，J＝13.7Hz)，3.27(1H，d，J＝13.7Hz)，5.58(1H，br s).MS(FAB)：m/z：242(M+1)+.Anal.Calcd for C12H19NO2S：C 59.72；H 7.93；N 5.80；S 13.29；Found：C 58.72；H 8.03；N5.71；S 13.12.IR(KBr)：cm-1：2906，2632，1542，1398，1283.
  25(25-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.40-1.50(1H，m)，1.43(9H，s)，1.51(9H，s)，1.81(3H，s)，1.96-2.08(2H，m)，2.27(2H，dd，J＝23Hz，14Hz)，2.43-2.52(1H，m)，2.81-2.91(1H，m)，3.0(1H，s)，3.31-3.46(2H，m)，5.0(1H，br.s)，5.34(1H，m)
  22   Mp.171-172℃[a]25D-59.6°(c＝1.02，MeOH)1H-NMR(400MHz，CD3OD)：d ppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(1H，dd，7.4，12.7Hz)，2.06-2,20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，2.51(2H，s)，2.87(1H，quint，J＝7.4Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.28(1H，d，J＝13.5Hz)，3.33(1H，d，J＝13.5Hz)，5.31-5.32(1H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.69-7.72(2H，m).IR(KBr)：cm-1：3155，2963，1707，1497，1410，1236，1163，1037，812，687，567.MS(FAB+)：m/z：210(free+H)+；(FAB-)：m/z：208(free-H)-，171(TsOH-H)-.Anal.calcd for C19H27NO5S：C，59.82；H，7.21；N，3.67；S，8.41；Found C，59.16；H，7.21；N，4.10；S，8.53.
  25(25-c)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.46-1.53(1H，m)，1.80(3H，s)，2.1-2.17(2H，m)，2.42-2.54(3H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.07-3.15(1H，m)，5.25-5.30(1H，m)，7.37-7.44(3H，m)，7.78-7.84(2H，m)
  25(25-d)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.40(1H，dd，J＝7.6，12.3Hz)，1.79(3H，s)，2.02-2.08(2H，m)，2.43-2.50(1H，m)，2.45(1H，d，J＝16.2Hz)，2.51(1H，d，J＝16.2Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.6Hz)，3.05-3.12(1H，m)，3.13(1H，d，J＝13.0Hz)，3.17(1H，d，J＝13.0Hz)，5.36(1H，t，J＝1.6Hz).IR(KBr)：cm-1：2946，2927，2905，2832，1564，1525，1396，1384.MS(FAB)：m/z：196(M+H)+，218(M+Na)+.Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17；Found：C，67.53；H，8.90；N，7.28.[a]21D-140.4°(c＝1.23，MeOH)
[表11]
  26(26-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.40-1.50(1H，m)，1.43(9H，s)，1.51(9H，s)，1.81(3H，s)，1.96-2.08(2H，m)，2.27(2H，dd，J＝23Hz，14Hz)，2.43-2.52(1H，m)，2.81-2.91(1H，m)，3.0(1H，s)，3.31-3.46(2H，m)，5.0(1H，br.s)，5.34(1H，m)
  26(26-b)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.46-1.53(1H，m)，1.80(3H，s)，2.1-2.17(2H，m)，2.42-2.54(3H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.07-3.15(1H，m)，5.25-5.30(1H，m)，7.37-7.44(3H，m)，7.78-7.84(2H，m)
  26(26-c)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.40(1H，dd，J＝7.6，12.3Hz)，1.79(3H，s)，2.02-2.08(2H，m)，2.43-2.50(1H，m)，2.45(1H，d，J＝16.2Hz)，2.51(1H，d，J＝16.2Hz)，2.85(1H，quint，J＝7.6Hz)，3.05-3.12(1H，m)，3.13(1H，d，J＝13.0Hz)，3.17(1H，d，J＝13.0Hz)，5.36(1H，t，J＝1.6Hz).IR(KBr)：cm-1：2946，2927，2905，2832，1564，1525，1396，1384.MS(FAB)：m/z：196(M+H)+，218(M+Na)+.Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17；Found：C，67.46；H，8.89；N，7.25.[a]21D+130.71°(c＝1.41，MeOH)
  27(27-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：0.90(1.5H，d，J＝6.4Hz)，0.95(1.5H，d，J＝6.4Hz)，1.18(1.5H，s)，1.23(1.5H，s)，1.63-1.78(1H，m)，2.39-2.64(4H，m)，4.98-5.08(2H，m)，5.72-5.86(1H，m)
  26(26-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.40-1.50(1H，m)，1.43(9H，s)，1.51(9H，s)，1.81(3H，s)，1.96-2.08(2H，m)，2.27(2H，dd，J＝23Hz，14Hz)，2.43-2.52(1H，m)，2.81-2.91(1H，m)，3.0(1H，s)，3.31-3.46(2H，m)，5.0(1H，br.s)，5.34(1H，m)
  27(27-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer1.42(9H，s)，1.56(3H，s)，1.60(3H，s)，2.07-2.20(1H，m)，2.51-2.67(2H，m)，2.69-2.83(1H，m)，3.17-3.31(1H，m)，3.59-3.70(1H，m)
  27(27-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.47(9H，s)，1.61(3H，s)，1.71(3H，s)，2.04-2.27(2H，m)，2.51-2.78(2H，m)，2.51(2H，dd，J＝16.6，43.5Hz)，2.65-2.79(2H，m)，4.87(2H，dd，J＝11.7，39.6Hz)
  27(27-e)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.46(9H，s)，1.56(9H，s)，1.58(3H，s)，1.68(3H，s)，2.00-2.35(3H，m)，2.46-2.56(1H，m)，2.62-2.78(1H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.46-3.57(1H，m)，4.96-5.08(1H，m)
  27(27-f)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.47(1H，dd，J＝7.2，12.3hz)，1.64(3H，s)，1.68(3H，s)，2.06-2.1(1H，m)，2.1-2.18(1，m)，2.46-2.55(1H，m)，2.48(2H，dd，J＝16.3，39.5Hz)，2.66-2.77(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，3.18(2H，dd，12.7，32.9Hz)MS(FAB)：m/z：210(M+H)+.
  26(26-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.40-1.50(1H，m)，1.43(9H，s)，1.51(9H，s)，1.81(3H，s)，1.96-2.08(2H，m)，2.27(2H，dd，J＝23Hz，14Hz)，2.43-2.52(1H，m)，2.81-2.91(1H，m)，3.0(1H，s)，3.31-3.46(2H，m)，5.0(1H，br.s)，5.34(1H，m)
  28(28-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.63(1H，m)，1.72-1.83(1H，m)，2.11-2.25(2H，m)，2.42-2.51(1H，m)，3.54-3.73(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.99-5.07(2H，m)，5.64-5.77(1H，m)，5.81(1H，d，J＝15.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝6.77，15.6Hz).
  28(28-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.76(1H，m)，1.86-2.03(1H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.44-2.57(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.00-5.11(2H，m)，5.64-5.77(1H，m)，5.85(1H，d，J＝15.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝6.77，15.6Hz).
  28(28-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.45(9H，s)，2.08-2.17(1H，m)，2.26-2.37(1H，m)，2.42-2.63(4H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.17-3.29(1H，m)，4.52(1H，t，J＝6.3Hz)，4.64(1H，t，J＝6.1Hz)，4.76(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，d，J＝11.7Hz)，5.4-5.44(1H，m).
  28(28-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.44(18H，s)，1.50-1.60(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.21(1H，d，J＝14.1Hz)，2.27(1H，d，J＝14.7Hz)，2.45-2.60(3H，m)，2.78-2.92(1H，m)，3.00-3.07(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝6.1，13.9Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.4，13.9Hz)，4.52(1H，t，J＝6.3Hz)，4.63(1H，t，J＝6.3Hz)，4.92-5.03(1H，m).
  26(26-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.40-1.50(1H，m)，1.43(9H，s)，1.51(9H，s)，1.81(3H，s)，1.96-2.08(2H，m)，2.27(2H，dd，J＝23Hz，14Hz)，2.43-2.52(1H，m)，2.81-2.91(1H，m)，3.0(1H，s)，3.31-3.46(2H，m)，5.0(1H，br.s)，5.34(1H，m)
  28(28-e)   1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.50(1H，dd，J＝7.4，12.1Hz)，2.03-2.16(2H，m)，2.44-2.61(5H，m)，2.81-2.92(1H，m)，3.15(1H，d，J＝12.9Hz)，3.20(1H，d，J＝12.9Hz)，3.10-3.17(1H，m)，4.50(1H，t，J＝6.3Hz)，4.64(1H，t，J＝6.3Hz)，5.46-5.53(1H，m).IR(KBr)：cm-1：1627，1564，1524，1398，1382.MS(FAB)：m/z：228(M+H)+.Anal.calcd for C12H18NFO2：C，63.42；H，7.98；N，6.16；F，8.36；Found：C，62.85；H，8.04；N，6.22；F，8.39.
[表12]
  29(29-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.30(3H，s)，1.63-1.71(1H，m)，2.06-2.20(2H，m)，2.52(1H，d，J＝15.9Hz)，2.59(1H，d，J＝15.9Hz)，3.50(1H，q，J＝7.4Hz)，4.97(1H，d，J＝10.3Hz)，5.50(1H，d，J＝17.1Hz)，5.79-5.87(1H，m).
  29(29-b)   MS(FAB)：m/z：155(M+H)+.1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.76(3H，s)，2.35-2.41(2H，m)，2.76-2.84(3H，m)，4.02(1H，s)，5.46(1H，s).
  29(29-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer 1.46(9H，s)，1.71(3H，s)，2.22-2.27(1H，m)，2.59-2.72(2H，m)，2.88-2.97(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.65-3.68(1H，m)，5.39(1H，s)，5.49-5.50(1H，m)：Minor isomer 1.49(9H，s)，1.77(3H，s)，2.18-2.27(1H，m)，2.47-2.97(2H，m)，2.78-2.85(1H，m)，2.88-2.97(1H，m)，4.31-4.32(1H，m)，5.41-5.42(1H，m)，5.49-5.50(1H，m).
  29(29-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.44(9H，s)，1.65(1H，dd，J＝7.4，12.9Hz)，1.70(3H，s)，2.12(1H，dd，J＝1.6，17.2Hz)，2.20-2.25(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.49(1H，d，J＝17.2Hz)，2.55(1H，d，J＝17.2H z)，2.85(1H，quint，J＝7.8Hz)，3.15-3.17(1H，m)，4.82(1H，d，J＝12.1Hz)，4.90(1H，d，J＝12.1Hz)，5.56(1H，s).
  29(29-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.30(3H，s)，1.63-1.71(1H，m)，2.06-2.20(2H，m)，2.52(1H，d，J＝15.9Hz)，2.59(1H，d，J＝15.9Hz)，3.50(1H，q，J＝7.4Hz)，4.97(1H，d，J＝10.3Hz)，5.50(1H，d，J＝17.1Hz)，5.79-5.87(1H，m).
  29(29-e)   Mp.160℃(decompose).1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.53(1H，dd，J＝6.9，12.9Hz)，1.75(3H，d，J＝1.8Hz)，2.08-2.17(2H，m)，2.46(1H，d，J＝16.2Hz)，2.47-2.54(1H，m)，2.56(1H，d，J＝16.2Hz)，2.84(1H，quint，J＝6.9Hz)，2.86-2.88(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝1.2，13.2Hz)，3.23(1H，dd，J＝1.2，13.2Hz)，5.54(1H，s).IR(KBr)：cm-1：3029，2950，2937，2910，1889，2842，1631，1589，1500，1396，1188，1024，680，603.MS(FAB)：m/z：196(M+H)+，218(M+Na)+.Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17；Found C，C，66.43；H，8.77；N，7.11.
  30   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.09(3H，t，J＝7.8Hz)，1.44(9H，s)，1.44-1.46(1H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.13(2H，q，J＝7.8Hz)，2.28(1H，d，J＝14.1Hz)，2.35(1H，d，J＝14.1Hz)，2.43-2.51(1H，m)，2.76(1H，quint.J＝7.6Hz)，2.92(2H，s)，2.98-2.99(1H，m)，5.35-5.35(1H，m).MS(FAB+)：m/z：296(M+H)+，334(M+K)+.
  29(29-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.30(3H，s)，1.63-1.71(1H，m)，2.06-2.20(2H，m)，2.52(1H，d，J＝15.9Hz)，2.59(1H，d，J＝15.9Hz)，3.50(1H，q，J＝7.4Hz)，4.97(1H，d，J＝10.3Hz)，5.50(1H，d，J＝17.1Hz)，5.79-5.87(1H，m).
  31   Mp.172-173℃.[a]20D-68.1°(c 0.98，MeOH).1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50(1H，dd，J＝7.5，12.6Hz)，2.08(1H，d，16.5Hz)，2.10-2.20(3H，m)，2.46-2.56(3H，m)，2.87(1H，quint.J＝7.5Hz)，3.12-3.13(1H，m)，3.28(1H，d，J＝13.4Hz)，3.33(1H，d，J＝13.4Hz)，5.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39-7.45(3H，m)，7.80-7.85(2H，m).IR(KBr)：cm-1：3197，3149，3054，2964，2927，2878，2831，1714，1495，1445，1410，1220，1164，1123，1019，730.MS(FAB+)：m/z：210(free+H)+，(FAB-)：m/z：157(bensensulfonic acid-H)-.Anal.calcd for C18H25NO5S：C，58.83；H，6.86；N，3.81；S，8.73；Found C，58.69；H，6.94；N，3.99；S，8.73.
  32(32-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：2.06-2.31(2H，m)，2.82-2.87(2H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.68(3H，s)，5.59-5.61(1H，m).
  32(32-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.94-2.03(2H，m)，2.65-2.75(4H，m)，4.00-4.02(2H，m)，5.31-5.35(1H，m).
  32(32-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.81-2.05(6H，m)，3.59(2H，t，J＝7.1H z)，3.73-3.77(3H，m)，5.03-5.07(2H，m)，5.88-5.95(1H，m).
  29(29-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.30(3H，s)，1.63-1.71(1H，m)，2.06-2.20(2H，m)，2.52(1H，d，J＝15.9Hz)，2.59(1H，d，J＝15.9Hz)，3.50(1H，q，J＝7.4Hz)，4.97(1H，d，J＝10.3Hz)，5.50(1H，d，J＝17.1Hz)，5.79-5.87(1H，m).
  32(32-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.66(1H，dd，J＝4.2，14.0Hz)，1.82-1.88(4H，m)，1.94-2.08(3H，m)，2.42-2.44(2H，m)，2.67(1H，d，J＝3.9Hz)，3.70(3H，s)，4.02-4.07(1H，m)，5.11-5.14(2H，m)，5.94(1H，dd，J＝10.3，17.6Hz).MS(FAB)：m/z：199(M+H)+.
  32(32-e)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.70(1H，dd，J＝3.9，14.8Hz)，1.83-2.11(7H，m)，2.48-2.50(2H，m)，4.04-4.10(1H，m)，5.13-5.17(2H，m)，5.95(1H，dd，J＝10.2，17.6Hz).MS (FAB)：m/z：185(M+H)+，207(M+Na)+.
  32(32-f)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer 1.45(9H，s)，1.79-2.19(7H，m)，2.68-2.76(1H，m)，2.78-2.89(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.85-3.87(1H，m)，5.36-5.91(3H，m)：Minor isomer 1.47(9H，s)，1.79-2.19(7H，m)，2.49-2.54(1H，m)，2.68-2.76(2H，m)，4.28-4.10(1H，m)，5.36-5.91(3H，m).MS(FAB)：m/z：247(M+H)+，285(M+K)+.
  32(32-g)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.45(9H，s)，1.57(1H，dd，J＝7.6，12.9Hz)，1.76-2.05(6H，m)，2.15(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.9Hz)，2.42(2H，s)，2.80(1H，q，J＝7.8Hz)，3.25(1H，d，7.8H z)，4.75(1H，d，J＝11.5Hz)，4.85(1H，d，J＝11.5Hz)，5.52(1H，dd，J＝2.4，5.5Hz)，6.01(1H，d，J＝5.5Hz).MS(FAB)：m/z：308(M+H)+，346(M+K)+.
[表13]
  32(32-h)   Mp.180-190℃1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.53(1H，dd，J＝7.7，12.4Hz)，1.75-2.07(7H，m)，2.40(1H，d，J＝16.1Hz)，2.45(1H，d，J＝16.1Hz)，2.80(1H，quint.J＝7.5Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.19(1H，d，J＝13.2Hz)，5.63(1H，dd，J＝2.3，5.7Hz)，6.00(1H，dd，J＝0.6，5.7Hz).IR(KBr)：cm-1：3029，2969，2943，2925，1740，1617，1510，1394，748.MS(FAB)：m/z：222(M+H)+.Anal.calcd for C13H19NO2：C，70.56；H，8.65；N，6.33；Found C，69.82；H，8.80；N，6.34.
  33(33-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.63-1.70(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，2.42-2.46(2H，m)，2.76-2.79(2H，m)，3.69(3H，s)，5.80-5.82(1H，m).
  33(33-b)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.59-1.72(4H，m)，2.24-2.32(4H，m)，4.11-4.15(2H，m)，5.49-5.54(1H，m).
  33(33-c)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.40-1.45(2H，m)，1.59-1.74(8H，m)，3.65(2H，t，J＝7.2Hz)，4.96-5.02(2H，m)，5.10(1H，s)，5.10(1H，dd，J＝10.6，17.2Hz).
  33(33-d)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.40-1.74(10H，m)，2.44-2.26(2H，m)，2.71(1H，d，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，4.10-4.15(1H，m)，5.03(1H，d，J＝17.2H z)，5.07(1H，d，J＝10.7Hz)，5.86(1H，dd，J＝10.7，17.2Hz).MS(FAB)：m/z：212(M+H)+.
  33(33-e)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.40-1.79(10H，m)，2.49-2.51(2H，m)，4.11-4.17(1H，m)，5.06(1H，d，J＝17.6Hz)，5.10(1H，d，J＝10.8Hz)，5.88(1H，dd，J＝10.8，17.6Hz).MS(FAB)：m/z：199(M+H)+，221(M+Na)+.
  32(32-h)   Mp.180-190℃1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.53(1H，dd，J＝7.7，12.4Hz)，1.75-2.07(7H，m)，2.40(1H，d，J＝16.1Hz)，2.45(1H，d，J＝16.1Hz)，2.80(1H，quint.J＝7.5Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.19(1H，d，J＝13.2Hz)，5.63(1H，dd，J＝2.3，5.7Hz)，6.00(1H，dd，J＝0.6，5.7Hz).IR(KBr)：cm-1：3029，2969，2943，2925，1740，1617，1510，1394，748.MS(FAB)：m/z：222(M+H)+.Anal.calcd for C13H19NO2：C，70.56；H，8.65；N，6.33；Found C，69.82；H，8.80；N，6.34.
  33(33-f)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：Major isomer：1.46(9H，s)，1.43-1.76(7H，m)，2.70-2.58(2H，m)，2.90-2.93(1H，m)，3.04-3.08(1H，m)，3.87-3.88(1H，m)，5.49-5.52(2H，m)，5.62-5.52(1H，m)：Minor isomer：1.48(9H，s)，1.43-1.76(7H，m)，2.70-2.58(2H，m)，2.85-2.88(1H，m)，3.09-3.12(1H，m)，5.37-5.38(1H，m)，5.62-5.65(1H，m)，5.69-5.71(1H，m).MS(FAB)：m/z：261(M+H)+.
  33(33-g)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.37-1.66(8H，m)，1.45(9H，s)，1.75(1H，dd，J＝8.0，12.9Hz)，2.07(1H，ddd，J＝3.1，8.6，12.5Hz)，2.46(2H，s)，2.54-2.60(1H，m)，3.27-3.28(1H，m)，4.75(1H，d，J＝11.3Hz)，4.85(1H，d，J＝11.3Hz)，5.52(1H，dd，J＝2.4，5.5Hz)，5.75(1H，d，J＝5.5Hz).
  32(32-h)   Mp.180-190℃1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.53(1H，dd，J＝7.7，12.4Hz)，1.75-2.07(7H，m)，2.40(1H，d，J＝16.1Hz)，2.45(1H，d，J＝16.1Hz)，2.80(1H，quint.J＝7.5Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.19(1H，d，J＝13.2Hz)，5.63(1H，dd，J＝2.3，5.7Hz)，6.00(1H，dd，J＝0.6，5.7Hz).IR(KBr)：cm-1：3029，2969，2943，2925，1740，1617，1510，1394，748.MS(FAB)：m/z：222(M+H)+.Anal.calcd for C13H19NO2：C，70.56；H，8.65；N，6.33；Found C，69.82；H，8.80；N，6.34.
  33(33-h)   Mp.178-180℃1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.37-1.46(2H，m)，1.53-1.87(9H，m)，2.44(1H，d，J＝16.3Hz)，2.49(1H，d，J＝16.3Hz)，2.57(1H，dd，J＝8.1，14.5Hz)，2.85(1H，quint.J＝7.5Hz)，3.14(1H，d，J＝13.1Hz)，3.20(1H，d，J＝13.1Hz)，5.62-5.64(1H，m)，5.72-5.74(1H，m).IR(KBr)：cm-1：3504，3448，3020，2940，2864，1557，1511，1405，1291，1260，757.MS(FAB)：m/z：236(M+H)+.Ahal.calcd for C14H21NO2：C，71.46；H，8.99；N，5.95；Found C，68.84；H，9.81；N，5.80.
  34(34-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.68-1.92(4H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.17-2.29(2H，m)，2.43(1H，ddd，J＝4.9，6.8，11.7Hz)，2.47-2.54(1H，m)，4.14(2H，dq，J＝2.9，7.3Hz)，5.01(1H，d-quint，J＝9.8，1.0Hz)，5.07(1H，dt，J＝17.1，1.5H z)，5.76(1H，ddt，J＝9.8，17.1，7.3Hz).
  32(32-h)   Mp.180-190℃1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.53(1H，dd，J＝7.7，12.4Hz)，1.75-2.07(7H，m)，2.40(1H，d，J＝16.1Hz)，2.45(1H，d，J＝16.1Hz)，2.80(1H，quint.J＝7.5Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.19(1H，d，J＝13.2Hz)，5.63(1H，dd，J＝2.3，5.7Hz)，6.00(1H，dd，J＝0.6，5.7Hz).IR(KBr)：cm-1：3029，2969，2943，2925，1740，1617，1510，1394，748.MS(FAB)：m/z：222(M+H)+.Anal.calcd for C13H19NO2：C，70.56；H，8.65；N，6.33；Found C，69.82；H，8.80；N，6.34.
  34(34-d)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.48(isomerA9H，s)，1.52(isomerB9H，s)，1.77-1.83(1H，m)，1.90-2.23(6H，m)，2.45-2.72(2H，m)，2.91-2.99(isomerB1H+1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，3.33(isomerA1H，ddt，J＝8.8，19.0，2.9Hz)，3.90(isomerA1H，br)，4.33(isomerB1H，br)，5.24(isomerA1H，br)，5.38(isomerB1H，br)，5.45-5.48(isomerB1H，m)，5.48-5.51(isomerA1H，m).
  34(34-e)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：1.49(9H，s)，1.79-1.89(1H，m)，1.92-2.23(6H，m)，2.33(1H，ddd，J＝2.9，8.8，12.7Hz)，2.46-2.54(3H，m)，2.90(1H，quint，J＝7.3Hz)，3.01-3.09(1H，m)，3.25(1H，br)，4.78(1H，d，J＝12.2Hz)，4.88(1H，d，J＝12.2Hz)，5.28(1H，br).
  34(34-f)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：1.33-1.42(10H，m)，1.73-1.80(1H，m)，1.85-1.99(5H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.21(1H，d，J＝13.7Hz)，2.28(1H，d，J＝13.7Hz)，2.40(1H，ddd，J＝1.2，7.8，16.4Hz)，2.70(1H，quint，J＝7.8Hz)，2.81(2H，s)，2.91(1H，br)，2.95-3.03(1H，m)，5.32(1H，br).
  32(32-h)   Mp.180-190℃1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.53(1H，dd，J＝7.7，12.4Hz)，1.75-2.07(7H，m)，2.40(1H，d，J＝16.1Hz)，2.45(1H，d，J＝16.1Hz)，2.80(1H，quint.J＝7.5Hz)，3.12-3.14(1H，m)，3.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.19(1H，d，J＝13.2Hz)，5.63(1H，dd，J＝2.3，5.7Hz)，6.00(1H，dd，J＝0.6，5.7Hz).IR(KBr)：cm-1：3029，2969，2943，2925，1740，1617，1510，1394，748.MS(FAB)：m/z：222(M+H)+.Anal.calcd for C13H19NO2：C，70.56；H，8.65；N，6.33；Found C，69.82；H，8.80；N，6.34.
  34(34-g)   Mp.157-159℃；1H-NMR(500MHz、CD3OD)：d ppm：1.50(1H，dd，J＝7.8，12.2Hz)，1.83-2.20(8H，m)，2.45-2.50(1H，m)，2.52(2H，d，J＝4.9Hz)，2.89(1H，quint，J＝7.8Hz)，3.08(1H，quint，J＝8.3Hz)，3.14(1H，br)，3.17(1H，d，J＝12.7Hz)，3.21(1H，d，J＝12.7Hz)，5.40(1H，br).IR(KCl)：cm-1：1616，1503，1395.MS(ESI+)：m/z：274(M+K)+，258(M+Na)+，236(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for (M+H)+：258.14700.Found 258.14669(-0.31mmu).
  35(35-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.02-1.09(3H，m)，2.14-2.26(4H，m)，2.61(isomerA2.H，q，J＝7.4Hz)，2.68(isomerB2H，dd，J＝7.4，8.2Hz)，3.67(3H，s)，4.92-5.07(2H，m)，5.61(isomerA1H，s)，5.64(isomerB1H，s)，5.73-5.89(1H，m).
[表14]
  35(35-b)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.11(3H，t，J＝7.8Hz)，2.22-2.33(4H，m)，2.66(isomerA2H，q，J＝7.8Hz)，2.74(isomerB2H，t，J＝7.8Hz)，4.98-5.13(2H，m)，5.67(isomerA1H，s)，5.71(isomerB1H，s)，5.79-5.91(1H，m).
  35(35-c)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，1.95-2.03(1H，m)，2.13-2.21(1H，m)，2.26-2.33(1H，m)，3.63-2.73(2H，m)，2.96(1H，quint，J＝7.3Hz)，3.34(1H，ddt，J＝8.3，18.1，2.4Hz)，3.78(1H，br)，5.42(1H，br)，5.51(1H，ddd，J＝1.5，2.0，3.4Hz).
  35(35-d)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，1.68(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，1.87-1.96(1H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.24(1H，ddd，J＝2.4，8.8，12.7Hz)，2.50(1H，d，J＝17.1Hz)，2.53-2.60(1H，m)，2.87(1H，quint，J＝7.8Hz)，3.28-3.32(1H，m)，4.83(1H，d，J＝12.2Hz)，4.95(1H，d，J＝12.2Hz)，5.60(1H，br).
  35(35-e)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45(9H，s)，1.70(1H，dd，J＝6.8，12.2Hz)，1.87-1.95(1H，m)，1.96(1H，ddd，J＝2.4，9.3，12.2Hz)，2.09-2.19(2H，m)，2.29(1H，d，J＝13.7Hz)，2.35(1H，d，J＝13.7Hz)，2.49-2.58(1H，m)，2.75(1H，quint，J-7.8Hz)，2.90(2H，s)，2.93-2.97(1H，br)，5.54(1H，s).
  35(35-b)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.11(3H，t，J＝7.8Hz)，2.22-2.33(4H，m)，2.66(isomerA2H，q，J＝7.8Hz)，2.74(isomerB2H，t，J＝7.8Hz)，4.98-5.13(2H，m)，5.67(isomerA1H，s)，5.71(isomerB1H，s)，5.79-5.91(1H，m).
  35(35-l)   Mp.152-155℃；1H-NMR(500MHz、CD3OD)：d ppm：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，1.68(1H，m)，2.15-2.28(3H，m)，2.47(1H，d，J＝16.1Hz)，2.54(1H，ddt，J＝2.0，2.9，8.3Hz)，2.57(1H，d，J＝16.1Hz)，2.86(1H，quint，J＝7.8Hz)，2.97-3.01(1H，m)，3.19(1H，d，J＝13.2Hz)，3.26(1H，d，J＝13.2Hz)，5.61(1H，s).IR(KCl)：cm-1：1624，1499，1394，1296，1197，1025.MS(ESI+)：m/z：254(M+2Na-H)+，232(M+Na)+，210(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：210.14940.Found 210.14898(-0.42mmu).Anal.calcd for C12H19NO2：C，68.87；H，9.15；N，6.69；O，15.29.Found C，68.22；H，9.04；N，6.88；O，16.05.
  35(35-b)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.11(3H，t，J＝7.8Hz)，2.22-2.33(4H，m)，2.66(isomerA2H，q，J＝7.8Hz)，2.74(isomerB2H，t，J＝7.8Hz)，4.98-5.13(2H，m)，5.67(isomerA1H，s)，5.71(isomerB1H，s)，5.79-5.91(1H，m).
  36   Mp.98-99℃；1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55(1H，dd，J＝7.8，12.7Hz)，2.12(1H，d，J＝16.6Hz)，2.20(2H，q，J＝7.3Hz)，2.26(1H，ddd，J ＝3.4，7.8，12.7Hz)，2.55(1H，dd，J＝7.8，16.6Hz)，2.60(2H，d，J＝3.4Hz)，2.94(1H，quint，J＝7.8Hz)，3.24(1H，br)，3.63(1H，d，J＝13.2Hz)，3.68(1H，d，J＝13.2Hz)，5.32(1H，s).IR(KCl)：cm-1：1700，1443，1246.MS(ESI+)：m/z：226(M+H)+.HRMS(ESI+)：calcd for(M+H)+：226.14432.Found 226.14259(-1.72mmu).Anal.calcd for C12H20NO3Cl：C，55.06；H，7.70；N，5.35；O，18.34；Cl，13.54.Found C，53.67；H，7.71；N，5.36；O，18.09；Cl，13.50.
  37   Mp.167-169℃；1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(1H，dd，J＝7.3，11.7Hz)，2.06-2.14(2H，m)，2.20(1H，q，J＝7.3Hz)，2.54(1H，dd，J＝7.3，17.1Hz)，2.71(1H，d，J＝15.6Hz)，2.81(1H，d，J＝15.6Hz)，2.95(2H，s)，2.96(1H，m)，3.04(1H，br)，5.42(1H，s).MS(ESI+)：m/z：254(M+2Na-H)+，232(M+Na)+，210(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for (M+H)+：210.14940.Found 210.14842(-0.98mmu).Anal.calcd for C12H19NO2：C，68.87；H，9.15；N，6.69；O，15.29.Found C，67.32；H，9.05；N，6.53；O，16.30.
  35(35-b)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.11(3H，t，J＝7.8Hz)，2.22-2.33(4H，m)，2.66(isomerA2H，q，J＝7.8Hz)，2.74(isomerB2H，t，J＝7.8Hz)，4.98-5.13(2H，m)，5.67(isomerA1H，s)，5.71(isomerB1H，s)，5.79-5.91(1H，m).
  38(38-a)   1H-NMR(400MHz、CDCl3)：d ppm：E/Z mixture 1.31(isomerB3H，s)，1.31(isomerA3H，s)，1.46(isomerA9H，d，J＝1.2Hz)，1.49(isomerB9H，d，J＝0.8Hz)，2.34-2.50(2H，m)，2.54(isomerB1H，dt，J＝17.6，2.7Hz)，2.67(isomerB1H，dt，J＝17.6，2.7Hz)，2.91(isomerA1H，dt，J＝18.0，2.3Hz)，2.93(isomerA1H，dt，J＝18.0，2.3Hz)，3.45(isomerA1H，br)，3.87(ismerB1H，br)，5.53-5.55(isomerB1H，m)，5.57-5.61(isomerA1H，m)，5.57-5.60(isomerB2H，m)，5.74-5.82(isomerA2H，m).
  38(38-b)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：1.31(isomerB3H，s)，1.35(isomerA3H，s)，1.45(isomerA9H，s)，1.46(isomerB9H，s)，1.73(isomerB1H，d，J＝13.2Hz)，1.86(isomerA1H，d，J＝13.2Hz)，1.94(isomerA1H，dd，J＝2.0，13.2Hz)，2.10(isomerB1H，dd，J＝2.4，13.2Hz)，2.24-2.38(2H，m)，2.47(isomerA2H，8)，2.75(isomerB2H，s)，2.86(isomerB1H，br)，2.89(isomerA1H，br)，4.55(isomerA1H，d，J＝12.7Hz)，4.62(isomerA1H，d，J＝12.7Hz)，4.81(isomerB1H，d，J＝11.7Hz)，4.94(isomerB1H，d，J＝11.7Hz)，5.06(isomerA1H，dt，J＝7.8，2.4Hz)，5.72(isomerB1H，dt，J＝7.8，2.4Hz)，5.90(isomerA1H，dq，J＝7.8，2.0Hz)，5.92(isomerB1H，dq，J＝7.8，2.0Hz).
  38(38-c)   1H-NMR(500MHz、CDCl3)：d ppm：1.29(isomerA3H，s)，1.31(isomerB3H，s)，1.44(isomerA9H，s)，1.46(isomerB9H，s)，1.57(isomerB1H，d，J＝12.2Hz)，1.67(isomerA1H，d，J＝12.2Hz)，1.76(isomerA1H，d，J＝12.2Hz)，1.90(isomerB1H，d，J＝12.2Hz)，2.19-2.35(2H+isomerA2H，m)，2.55-2.77(1H+isomerB4H，m)，2.92(isomerA1H，d，J＝13.2Hz)，2.94(isomerA1H，d，J＝13.2Hz)，5.70(1H，br)，5.82-5.83(1H，m).
[表15]
  38(38-d)   Mp.177-178℃；1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.33(isomerA3H，s)，1.36(isomerB3H，s)，1.71(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，1.76(isomerB1H，d，J＝12.5Hz)，1.89(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，2.21-2.23(isomerB1H，m)，2.25-2.28(isomerA1H，m)，2.33-2.37(isomerA1H，m)，2.38-2.41(isomerB1H，m)，2.48(isomerB2H，s)，2.70(isomerB1H，br)，2.76(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.79(isomerA1H，br)，2.85(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.92(isomerB2H，s)，3.18(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，3.27(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，5.68-5.74(1H，m)，5.88(isomerA1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz)，5.93(isomerB1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz).IR(KCl)：cm-1：1632，1508，1397，711.MS(ESI+)：m/z：250(M+Na+MeOH)+，240(M+2Na-H)+，218(M+Na)+，196(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：196.13375.Found 196.13106(-2.69mmu).Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17.Found C，67.31；H，8.97；N，7.16.
  39(39-a)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：Two isomers：d 1.16(1.5H，d，J＝7.4Hz)and 1.34(1.5H，d，J＝7.0Hz)，1.46(4.5H，s)and 1.49(4.5H，s)，1.61-1.72(1H，m)，2.30-2.38(1H，m)，2.43-2.51(1H，m)，2.62-2.73(1H，m)，3.85-3.93(0.5H，m)and 4.30-4.34(0.5H，m)，5.38-5.39(0.5H，m)and 5.44-5.46(0.5H，m)，5.59-5.65(0.5H，m)and5.77-5.89(1.5H，m).
  38(38-d)   Mp.177-178℃；1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.33(isomerA3H，s)，1.36(isomerB3H，s)，1.71(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，1.76(isomerB1H，d，J＝12.5Hz)，1.89(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，2.21-2.23(isomerB1H，m)，2.25-2.28(isomerA1H，m)，2.33-2.37(isomerA1H，m)，2.38-2.41(isomerB1H，m)，2.48(isomerB2H，s)，2.70(isomerB1H，br)，2.76(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.79(isomerA1H，br)，2.85(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.92(isomerB2H，s)，3.18(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，3.27(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，5.68-5.74(1H，m)，5.88(isomerA1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz)，5.93(isomerB1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz).IR(KCl)：cm-1：1632，1508，1397，711.MS(ESI+)：m/z：250(M+Na+MeOH)+，240(M+2Na-H)+，218(M+Na)+，196(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：196.13375.Found 196.13106(-2.69mmu).Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17.Found C，67.31；H，8.97；N，7.16.
  39(39-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：Three isomers：d 0.93(0.9H，d，J＝7.8Hz)and 0.97(1.2H，d，J＝7.0Hz)and 1.04(0.9H，d，J＝7.4Hz)，1.44(2.7H，s)and 1.46(2.7H，s)and 1.47(3.6H，s)，2.02-2.22(1H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.44-2.49(2H，m)，2.52-2.59(1H，m)，2.65-2.67(1H，m)，3.05-3.12(0.3H，m)and 3.18-3.22(0.4H，m)and3.33-3.37(0.3H，m)，4.61(0.4H，d，J＝12.1Hz)and 4.71(0.3H，d，J＝12.1Hz)and 4.81(0.3H，d，J＝11.7Hz)，4.76(0.4H，d，J＝12.1Hz)and 4.92(0.3H，d，J＝11.7Hz)and 4.98(0.3H，d，J＝12.1Hz)，5.65-5.69(0.6H)and 5.71-5.74(0.4H)，5.90-5.96(1H，m).
  38(38-d)   Mp.177-178℃；1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.33(isomerA3H，s)，1.36(isomerB3H，s)，1.71(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，1.76(isomerB1H，d，J＝12.5Hz)，1.89(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，2.21-2.23(isomerB1H，m)，2.25-2.28(isomerA1H，m)，2.33-2.37(isomerA1H，m)，2.38-2.41(isomerB1H，m)，2.48(isomerB2H，s)，2.70(isomerB1H，br)，2.76(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.79(isomerA1H，br)，2.85(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.92(isomerB2H，s)，3.18(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，3.27(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，5.68-5.74(1H，m)，5.88(isomerA1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz)，5.93(isomerB1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz).IR(KCl)：cm-1：1632，1508，1397，711.MS(ESI+)：m/z：250(M+Na+MeOH)+，240(M+2Na-H)+，218(M+Na)+，196(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：196.13375.Found 196.13106(-2.69mmu).Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17.Found C，67.31；H，8.97；N，7.16.
  39(39-c)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：Two major isomers：d 0.89(1.8H，d，J＝7.8Hz)and 0.99(1.2H，d，J＝7.4Hz)，1.42-1.47(19H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.26-2.36(2H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.18-3.22(0.4H，m)and 3.31(0.6H，dt，J＝11.3，13.7Hz)，3.40-3.54(1H，m)，4.89(0.4H，br s)and 5.01(0.6H，br s)，5.71-5.86(2H，m).
  38(38-d)   Mp.177-178℃；1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.33(isomerA3H，s)，1.36(isomerB3H，s)，1.71(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，1.76(isomerB1H，d，J＝12.5Hz)，1.89(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，2.21-2.23(isomerB1H，m)，2.25-2.28(isomerA1H，m)，2.33-2.37(isomerA1H，m)，2.38-2.41(isomerB1H，m)，2.48(isomerB2H，s)，2.70(isomerB1H，br)，2.76(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.79(isomerA1H，br)，2.85(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.92(isomerB2H，s)，3.18(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，3.27(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，5.68-5.74(1H，m)，5.88(isomerA1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz)，5.93(isomerB1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz).IR(KCl)：cm-1：1632，1508，1397，711.MS(ESI+)：m/z：250(M+Na+MeOH)+，240(M+2Na-H)+，218(M+Na)+，196(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：196.13375.Found 196.13106(-2.69mmu).Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17.Found C，67.31；H，8.97；N，7.16.
  39(39-d)   1H NMR(CD3OD，400MHz)：Two major isomers：d 0.99(1.5H，d，J＝7.8Hz)and 1.03(1.5H，d，J＝7.0Hz)，1.81-1.92(0.5H，m)and 2.13-2.20(0.5H，m)，2.26-2.51(4H，m)，2.64-2.75(1H，m)，2.94-2.99(1H，m)，3.08-3.24(2H，m)，5.77-5.81(1H，m)，5.88-5.95(1H，m).MS(EI)：m/z：195(M+).Anal.Calcd for C11H17NO2：C 67.66；H 8.78；N 7.17；Found：C 67.00；H 8.83；N 7.18.IR(KBr)：cm-1：2951，2651，1628，1540，1399，652.
  38(38-d)   Mp.177-178℃；1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.33(isomerA3H，s)，1.36(isomerB3H，s)，1.71(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，1.76(isomerB1H，d，J＝12.5Hz)，1.89(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，2.21-2.23(isomerB1H，m)，2.25-2.28(isomerA1H，m)，2.33-2.37(isomerA1H，m)，2.38-2.41(isomerB1H，m)，2.48(isomerB2H，s)，2.70(isomerB1H，br)，2.76(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.79(isomerA1H，br)，2.85(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.92(isomerB2H，s)，3.18(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，3.27(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，5.68-5.74(1H，m)，5.88(isomerA1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz)，5.93(isomerB1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz).IR(KCl)：cm-1：1632，1508，1397，711.MS(ESI+)：m/z：250(M+Na+MeOH)+，240(M+2Na-H)+，218(M+Na)+，196(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：196.13375.Found 196.13106(-2.69mmu).Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17.Found C，67.31；H，8.97；N，7.16.
  40(40-a)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46(9H，s)，1.51-1.58(1H，m)，1.92-2.04(2H，m)，2.13(2H，q，J＝7.4Hz)，2.31(1H，d，J＝14.1Hz)，2.39(1H，d，J＝14.1H z)，2.47(1H，dd，J＝7.8，16.4Hz)，2.76-2.84(1H，m)，2.98-3.03(1H，m)，3.32(1H，dd，J ＝6.3，14.5Hz)，3.47(1H，dd，J＝6.3，14.5Hz)，2.72(1H，br s)，5.31-5.33(1H，m).
  40(40-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46-1.47(1H，m)，1.47(9H，s)，1.98-2.00(1H，m)，2.02-2.04(1H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.79-2.83(1H，m)，3.02(3H，s)，3.18-3.20(1H，m)，3.35-3.44(1H，m)，3.64-3.72(1H，m)，5.32-5.34(1H，m).
  38(38-d)   Mp.177-178℃；1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.33(isomerA3H，s)，1.36(isomerB3H，s)，1.71(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，1.76(isomerB1H，d，J＝12.5Hz)，1.89(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，2.21-2.23(isomerB1H，m)，2.25-2.28(isomerA1H，m)，2.33-2.37(isomerA1H，m)，2.38-2.41(isomerB1H，m)，2.48(isomerB2H，s)，2.70(isomerB1H，br)，2.76(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.79(isomerA1H，br)，2.85(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.92(isomerB2H，s)，3.18(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，3.27(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，5.68-5.74(1H，m)，5.88(isomerA1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz)，5.93(isomerB1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz).IR(KCl)：cm-1：1632，1508，1397，711.MS(ESI+)：m/z：250(M+Na+MeOH)+，240(M+2Na-H)+，218(M+Na)+，196(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：196.13375.Found 196.13106(-2.69mmu).Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17.Found C，67.31；H，8.97；N，7.16.
  40(40-c)   Mp.177-179℃.1H NMR(CD3OD，400MHz)：d 1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(1H，dd，J＝7.4，12.5Hz)，2.08-2.12(1H，m)，2.15-2.21(3H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.54(2H，s)，2.77(3H，s)，2.87-2.95(1H，m)，3.14-3.19(1H，m)，3.35(1H，d，J＝12.9Hz)，3.40(1H，d，J＝12.9Hz)，5.30-5.33(1H，m).MS(FAB)：m/z：224(M(free)+H)+.Anal.Calcd for C13H22NO2Cl：C 60.11；H 8.54；N 5.39；Cl 13.65；Found：C 58.70；H 8.43；N5.32；Cl 15.67.IR(KBr)：cm-1：2965，1714，1467，1208，1020，788.
  38(38-d)   Mp.177-178℃；1H-NMR(400MHz、CD3OD)：d ppm：1.33(isomerA3H，s)，1.36(isomerB3H，s)，1.71(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，1.76(isomerB1H，d，J＝12.5Hz)，1.89(isomerA1H，d，J＝12.5Hz)，2.21-2.23(isomerB1H，m)，2.25-2.28(isomerA1H，m)，2.33-2.37(isomerA1H，m)，2.38-2.41(isomerB1H，m)，2.48(isomerB2H，s)，2.70(isomerB1H，br)，2.76(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.79(isomerA1H，br)，2.85(isomerB1H，d，J＝15.6Hz)，2.92(isomerB2H，s)，3.18(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，3.27(isomerA1H，d，J＝12.9Hz)，5.68-5.74(1H，m)，5.88(isomerA1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz)，5.93(isomerB1H，ddd，J＝2.0，3.5，5.9Hz).IR(KCl)：cm-1：1632，1508，1397，711.MS(ESI+)：m/z：250(M+Na+MeOH)+，240(M+2Na-H)+，218(M+Na)+，196(M+H)+.HRMS(ESI+)calcd for(M+H)+：196.13375.Found 196.13106(-2.69mmu).Anal.calcd for C11H17NO2：C，67.66；H，8.78；N，7.17.Found C，67.31；H，8.97；N，7.16.
  41(41-a)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.04(6H，s)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，0.89(9H，s)，1.17-1.30(1H，m)，1.51-1.60(1H，m)，2.03-2.11(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝6.3，9.8Hz)，3.53(1H，dd，J＝6.3，9.8Hz)，5.00-5.03(1H，m)，5.05-5.06(1H，m)，5.57-5.66(1H，m).
[表16]
  41(41-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29-1.36(1H，m)，1.41-1.51(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.17-2.31(2H，m)，4.18(2H，q，J ＝7.4Hz)，4.97-5.05(2H，m)，5.53-5.62(1H，m)，5.81(1H，d，J＝15.6Hz)，6.91(1H，dt，J＝7.4，15.6Hz).
  41(41-c)   1H NMR(CDCl3，500MHz)：d 0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.35(1H，m)，1.42-1.50(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.20-2.27(1H，m)，2.29-2.35(1H，m)，4.98-5.06(2H，m)，5.53-5.60(1H，m)，5.82(1H，d，J＝15.6Hz)，7.03(1H，dt，J＝7.8，15.6Hz).
  41(41-d)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：Major isomer：d 0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23-1.38(2H，m)，1.45(9H，s)，2.45-2.51(1H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.97-3.07(1H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.86-3.90(1H，m)，5.48-5.50(1H，m)，5.57-5.63(1H，m)，5.79-5.84(1H，m).Minor isomer：d 0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23-1.38(2H，m)，1.49(9H，s)，2.40-2.43(1H，m)，2.65-2.68(1H，m)，2.78-2.86(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，4.30-4.33(1H，m)，5.36-5.38(1H，m)，5.65-5.68(1H，m)，5.79-5.84(1H，m).
  41(41-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29-1.36(1H，m)，1.41-1.51(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.17-2.31(2H，m)，4.18(2H，q，J ＝7.4Hz)，4.97-5.05(2H，m)，5.53-5.62(1H，m)，5.81(1H，d，J＝15.6Hz)，6.91(1H，dt，J＝7.4，15.6Hz).
  41(41-e)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：Major isomer：d 0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.18-1.34(2H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.54(1H，m)，2.29(1H，ddd，J＝2.7，8.9，12.9Hz)，2.33-2.38(1H，m)，2.46(2H，s)，2.50-2.56(1H，m)，3.22-3.28(1H，m)，4.78(1H，d，J＝11.7Hz)，4.85(1H，d，J＝11.7Hz)，5.65-5.67(1H，m)，5.92-5.95(1H，m).Minor isomer：d 0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33-1.39(1H，m)，1.45(9H，s)，1.85(1H，dd，J＝8.2，12.9Hz)，1.97(1H，ddd，J＝3.1，8.6，12.9Hz)，2.46(2H，s)，2.69-2.70(1H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，4.54(1H，d，J＝12.5Hz)，4.60(1H，d，J＝12.5Hz)，5.59-5.62(1H，m)，5.76-5.82(1H，m).
  41(41-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29-1.36(1H，m)，1.41-1.51(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.17-2.31(2H，m)，4.18(2H，q，J ＝7.4Hz)，4.97-5.05(2H，m)，5.53-5.62(1H，m)，5.81(1H，d，J＝15.6Hz)，6.91(1H，dt，J＝7.4，15.6Hz).
  41(41-f)   1H NMR(CDCl3，500MHz)：Major isomer：d 0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17-1.22(1H，m)，1.24-1.31(1H，m)，1.43(9H，s)，1.44-1.48(1H，m)，1.95(1H，ddd，J＝2.9，8.8，12.2Hz)，2.22(1H，d，J＝13.7Hz)，2.29(1H，d，J＝13.7Hz)，2.29-2.32(1H，m)，2.37-2.42(1H，m)，2.87(2H，s)，2.95-2.99(1H，m)，5.77-5.79(1H，m)，5.85-5.86(1H，m).Minor isomer：d 0.87(3H，t，J＝7.3H z)，1.24-1.31(1H，m)，1.43(9H，s)，1.48-1.54(1H，m)，1.61(1H，ddd，J＝2.9，8.3，12.2Hz)，1.75(1H，dd，J＝7.8，12.2Hz)，2.22(1H，d，J＝13.7Hz)，2.29(1H，d，J＝13.7Hz)，2.29-2.32(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.67-2.71(1H，m)，2.88(2H，s)，5.69-5.74(2H，m).
  41(41-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29-1.36(1H，m)，1.41-1.51(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.17-2.31(2H，m)，4.18(2H，q，J ＝7.4Hz)，4.97-5.05(2H，m)，5.53-5.62(1H，m)，5.81(1H，d，J＝15.6Hz)，6.91(1H，dt，J＝7.4，15.6Hz).
  41(41-g)   1H NMR(CD3OD，400MHz)：Major isomer：d 0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17-1.28(1H，m)，1.28-1.36(1H，m)，1.50(1H，dd，J＝7.4，12.5Hz)，2.15(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.5Hz)，2.33-2.37(1H，m)，2.37(3H，s)，2.50(2H，s)，2.53-2.59(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.32(1H，d，J＝13.3Hz)，3.36(1H，d，J＝13.3Hz)，5.70-5.72(1H，m)，5.97-5.98(1H，m)，7.23(2H，d，J ＝7.8Hz)，7.70(2H，d，J ＝7.8Hz).Minor isomer：d 0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36-1.42(1H，m)，1.56(1H，dd，J＝6.7，13.7Hz)，1.81-1.88(2H，m)，2.37(3H，s)，2.49(2H，s)，2.70-2.77(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.12-3.19(2H，m)，3.32-3.35(1H，m)，5.64-5.66(1H，m)，5.81-5.84(1H，m)，7.23(2H，d，J＝7.8Hz)，7.70(2H，d，J＝7.8Hz).
  41(41-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29-1.36(1H，m)，1.41-1.51(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.17-2.31(2H，m)，4.18(2H，q，J ＝7.4Hz)，4.97-5.05(2H，m)，5.53-5.62(1H，m)，5.81(1H，d，J＝15.6Hz)，6.91(1H，dt，J＝7.4，15.6Hz).
  41(41-h)   1H NMR(CD3OD，400MHz)：Major isomer：d 0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.19-1.27(1H，m)，1.27-1.35(1H，m)，1.48(1H，dd，J＝7.4，12.5Hz)，2.05(1H，ddd，J＝2.7，9.0，12.5Hz)，2.31-2.37(1H，m)，2.47(2H，s)，2.51-2.57(1H，m)，3.12-3.24(3H，m)，5.76-5.78(1H，m)，5.92-5.93(1H，m).Minor isomer：d 0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.42(1H，m)，1.55(1H，dd，J＝6.7，13.7Hz)，1.72(1H，ddd，J＝2.7，8.2，12.1Hz)，1.83(1H，dd，J＝7.8，12.1Hz)，2.46(2H，s)，2.67-2.75(1H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.12-3.25(3H，m)，5.70-5.72(1H，m)，5.76-5.78(1H，m).MS(EI)：m/z：209(M+).Anal.Calcd for C12H19NO2：C 68.87；H 9.15；N 6.69；Found：C 68.52；H 9.24；N 6.68.IR(KBr)：cm-1：2958，2641，1621，1511，723.
[表17]
  42(42-a)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 2.05(1H，dd，J＝4.7，12.5Hz)，2.18-2.23(1H，m)，2.32(1H，ddd，J＝2.0，10.2，19.6Hz)，2.44-2.55(2H，m)，2.68-2.82(2H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.80-3.95(4H，m).
  42(42-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 2.25-2.33(1H，m)，2.42(1H，ddd，J＝1.6，3.9，16.8Hz)，2.59-2.68(2H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，3.81-3.99(4H，m)，5.66-5.68.
  42(42-c)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 2.09(1H，ddd，J＝1.6，6.7，12.9Hz)，2.31-2.38(1H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.53-3.56(1H，m)，3.84-3.89(2H，m)，3.93-3.97(2H，m)，5.10-5.14(2H，m)，5.68(1H，br s)，6.63(1H，dd，J＝10.2，18.0Hz).
  42(42-d)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：Major isomer：d 1.45(9H，s)，2.40-2.46(1H，m)，2.70-2.79(2H，m)，2.96-3.05(1H，m)，3.33(1H，ddt，J＝2.7，8.6，18.4Hz)，3.95-3.99(1H，m)，5.11-5.17(2H，m)，5.48-5.49(1H，m)，5.60(1H，br s)，6.56-6.66(1H，m).Minor isomer：d 1.49(9H，s)，2.40-2.51(2H，m)，2.65-2.68(1H，m)，2.96-3.05(2H，m)，4.38-4.42(1H，m)，5.11-5.17(2H，m)，5.38-5.39(1H，m)，5.83(1H，br s)，6.56-6.66(1H，m).
  42(42-a)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 2.05(1H，dd，J＝4.7，12.5Hz)，2.18-2.23(1H，m)，2.32(1H，ddd，J＝2.0，10.2，19.6Hz)，2.44-2.55(2H，m)，2.68-2.82(2H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.80-3.95(4H，m).
  42(42-e)   1H NMR(CDCl3，500MHz)：d 1.45(9H，s)，1.45-1.47(1H，m)，2.29-2.32(1H，m)，2.34(1H，ddd，J ＝2.9，8.8，12.7Hz)，2.48(2H，s)，2.63(1H，dd，J＝7.3，16.1Hz)，2.92-2.98(1H，m)，3.32-3.35(1H，m)，4.78(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，d，J＝11.7Hz)，5.15-5.19(2H，m)，5.64(1H，br s)，6.64(1H，dd，J＝10.7，17.6Hz).
  42(42-f)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.44(9H，s)，1.44-1.48(1H，m)，2.01(1H，ddd，J＝2.4，8.6，12.1Hz)，2.24(1H，d，J＝14.1Hz)，2.24-2.29(1H，m)，2.31(1H，d，J＝14.1Hz)，2.56-2.63(1H，m)，2.78-2.86(1H，m)，2.88(2H，s)，3.04-3.08(1H，m)，5.10-5.14(2H，m)，5.77-5.78(1H，m)，6.66(1H，dd，J＝10.2，17.6Hz).
  42(42-g)   1H NMR(CD3OD，400MHz)：d 1.51(1H，dd，J＝7.4，12.5H z)，2.20(1H，ddd，J＝2.7，8.6，12.5Hz)，2.30-2.34(1H，m)，2.37(3H，s)，2.51(2H，s)，2.63(1H，dd，J＝7.8，16.4Hz)，2.91-2.99(1H，m)，3.22-3.26(1H，m)，3.31(1H，d，J＝13.3Hz)，3.36(1H，d，J＝13.3Hz)，5.16-5.21(2H，m)，5.68(1H，brs)，6.68(1H，dd，J＝11.0，17.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz).
  42(42-a)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 2.05(1H，dd，J＝4.7，12.5Hz)，2.18-2.23(1H，m)，2.32(1H，ddd，J＝2.0，10.2，19.6Hz)，2.44-2.55(2H，m)，2.68-2.82(2H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.80-3.95(4H，m).
  42(42-h)   Mp.183-185℃.1H NMR(CD3OD，400MHz)：d 1.48(1H，dd，J＝7.4，12.1Hz)，2.11(1H，ddd，J＝2.7，8.6，12.1Hz)，2.27-2.32(1H，m)，2.49(2H，s)，2.60(1H，dd，J＝7.4，16.0Hz)，2.90-2.97(1H，m)，3.17(1H，d，J＝12.9Hz)，3.19-3.24(1H，m)，3.22(1H，d，J＝12.9Hz)，5.12-5.17(2H，m)，5.75(1H，br s)，6.67(1H，dd，J＝11.0，17.6Hz).MS(FAB)：m/z：208(M+H)+.Anal.Calcd for C12H17NO2：C 69.54；H 8.27；N 6.76；Found：C 68.74；H 8.10；N 6.76.IR(KBr)：cm-1：2905，2648，1634，1525，1397，896.
  43(43-a)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.19(9H，s)，2.17(1H，ddd，J＝1.2，6.7，12.9Hz)，2.30-2.36(1H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，2.72(1H，ddt，J＝2.4，7.8，16.4Hz)，3.52-3.57(1H，m)，3.81-3.96(4H，m)，6.02(1H，ddd，J＝2.4，2.4，2.4Hz).
  42(42-a)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 2.05(1H，dd，J＝4.7，12.5Hz)，2.18-2.23(1H，m)，2.32(1H，ddd，J＝2.0，10.2，19.6Hz)，2.44-2.55(2H，m)，2.68-2.82(2H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.80-3.95(4H，m).
  43(43-b)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：Major isomer：d 0.20(9H，s)，1.45(9H，s)，2.39-2.45(1H，m)，2.76-2.79(1H，m)，2.80-2.86(1H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.31(1H，ddt，J＝2.7，8.6，18.4Hz)，3.96-4.01(1H，m)，5.46-5.48(1H，m)，5.94-5.96(1H，m).Minor isomer：d 0.20(9H，s)，1.48(9H，s)，2.38-2.45(1H，m)，2.51-2.57(1H，m)，2.71-2.75(1H，m)，2.91-3.00(2H，m)，4.37-4.42(1H，m)，5.37-5.39(1H，m)，6.16-6.18(1H，m).
  43(43-c)   1H NMR(CDCl3，500MHz)：d 1.45(9H，s)，1.64(1H，dd，J＝7.3，13.2Hz)，2.29-2.34(1H，m)，2.36(1H，ddd，J＝2.9，8.8，13.2Hz)，2.49(2H，s)，2.72(1H，ddt，J＝2.4，8.3，16.6Hz)，2.90-2.96(1H，m)，3.08(1H，s)，3.37-3.38(1H，m)，4.77(1H，d，J＝11.7Hz)，4.82(1H，d，J＝11.7Hz)，6.04-6.05(1H，m).
[表18]
  43(43-d)   1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 1.44(9H，s)，1.49-1.54(1H，m)，2.02(1H，ddd，J＝2.4，8.6，12.5Hz)，2.25(1H，d，J＝14.1Hz)，2.25-2.31(1H，m)，2.32(1H，d，J＝14.1Hz)，2.69(1H，ddt，J＝2.4，7.8，16.0Hz)，2.76-2.82(1H，m)，2.86(2H，s)，3.03(1H，s)，3.06-3.11(1H，m)，6.19-6.21(1H，m).
  43(43-e)   1H NMR(CD3OD，400MHz)：d 1.58(1H，dd，J＝7.8，12.9Hz)，2.20(1H，ddd，J＝2.4，8.6，12.9Hz)，2.26-2.31(1H，m)，2.37(3H，s)，2.51(2H，s)，2.69(1H，ddt，J＝2.4，7.8，16.4Hz)，2.89-2.97(1H，m)，3.23-3.28(1H，m)，3.31(1H，d，J＝13.3Hz)，3.35(1H，d，J＝13.3Hz)，3.48(1H，s)，6.00-6.02(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(2H，d，J＝8.2Hz).
  43(43-l)   Mp.184-186℃.1H NMR(CD3OD，500MHz)：d 1.56(1H，dd，J＝7.8，12.2Hz)，2.11(1H，ddd，J＝2.9，8.8，12.2Hz)，2.23-2.28(1H，m)，2.49(2H，s)，2.66(1H，ddt，J＝2.4，7.8，16.1Hz)，2.88-2.94(1H，m)，3.16(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22-3.26(1H，m)，3.42(1H，s)，6.08-6.10(1H，m).MS(FAB)：m/z：206(M+H)+.Anal.Calcd for C12H15NO2：C 70.22；H 7.37；N 6.82；Found：C 69.00；H 7.49；N 6.77.IR(KBr)：cm-1：3288，2908，1525，1397，1063，665.
上述表3-18中的文字含义如下：
Broad：宽峰                        Quint：五峰
Sept：七峰                         Anal.calcd for：理论值
calcd for：理论值                  Found：实测值
Major isomer：主要异构体           Minor isomer：次要异构体
Isomer：异构体                     Detectable peaks：可检测峰
Decompose：分解                    Total：总
Each：每个                         And：和
Ofminor：次要的                    Of major：主要的
Free：游离                         bensensulfonic acid：苯磺酸
E/Z mixture：E/Z混合物             Two isomers：两种异构体
Three isomers：三种异构体          Two major isomers：两种主要异构体
(制备实施例)
使用搅拌器混合5g实施例21的化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁，然后使用压片机压制，以获得片剂。
(测试实施例1)人钙通道亚基α2δ1(后文称为人Cacna2d1)基因表达质粒的构建和表达人Cacna2d1的细胞膜组分的制备
a)人Cacna2d1表达质粒pRK/hCacna2d1的构建
a-1)DNA片段的制备
获得为两个片段(前半个片段和后半个片段)的人Cacna2d1基因。使用cDNA文库(QUICK-Clone cDNA Human Brain(ClontechLaboratories，Inc.))作为模板和酶KOD聚合酶(TOYOBO CO.，LTD.)，按照为该酶提供的方案，进行PCR。对前半个片段所用的PCR引物为购自SIGMA GENOSYS的具有以下序列的引物：
引物1：5′-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3′(SEQID NO：1)，和
引物2：5′-attaggatcg attgcaaagt aataccc-3′(SEQ ID NO：2)；和
对于后半个片段，引物具有以下序列：
引物3：5′-aatgggtatt actttgcaat cgatcc-3′(SEQ ID NO：3)，和
引物4：5′-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3′(SEQ ID NO：4)。
对前半个片段和后半个片段使用热循环仪(GeneAmp PCR System9700(Applied Biosystems，Inc.))通过一种方法进行PCR反应，所述方法包括于94℃加热1分钟，然后进行35个热循环(94℃，15秒，60℃，30秒，和68℃，2分钟)，置于68℃5分钟，并冷却至4℃。
使用PCR产物纯化试剂盒(MiniElute PCR Purification Kit(QIAGEN))按照在该试剂盒中含有的方案纯化这两个反应产物。所获的前半个片段用限制酶Not1(TOYOBO CO.，LTD.)消化。后半个片段用限制酶Cla1(TOYOBO CO.，LTD.)和BamH1(TOYOBO CO.，LTD.)消化。随后，使用反应产物纯化试剂盒(MiniElute Reaction Cleanup Kit(QIAGEN))按照在该试剂盒中包含的方案纯化这些片段。
a-2)载体的制备
将针对动物细胞的表达载体pRK5(BD Pharmingen)的多克隆位点(后文称为MCS)改变为载体pBluescript 2(STRATAGENE)的MCS，以制备载体。具体地说，用限制酶Cla1(TOYOBO CO.，LTD.)和Hind3(TOYOBO CO.，LTD.)处理pRK5，然后使用Klenow片段(TAKARABIO INC.)平端该DNA的两个末端。使用牛肠碱性磷酸酶(后文称为CIAP；TAKARA BIO INC.)进一步去磷酸化这两个末端，然后使用MiniElute Reaction Cleanup Kit(QIAGEN)纯化片段。然后，将该酶处理的DNA在1.0％琼脂糖凝胶上电泳。在电泳后，用溴化乙锭染色凝胶。然后，在UV照射下用剃须刀片分开对应于约4.7kbp的条带部分。使用凝胶提取/纯化试剂盒(MiniElute Gel Extract Kit(QIAGEN))按照在该试剂盒中包含的方案由其提取DNA。
为获得对应于pBluescript 2的MCS的DNA片段，用限制酶Sac1(TOYOBO CO.，LTD.)和Kpn1(TOYOBO CO.，LTD.)处理pBluescript2，然后使用Klenow片段(TAKARA BIO INC.)平端该DNA的两个末端。然后，该酶处理的DNA在2.0％琼脂糖凝胶上电泳。在电泳后，凝胶用溴化乙锭染色。然后，在UV照射下用剃须刀片分开对应于约100bp的条带部分。使用凝胶提取/纯化试剂盒(MiniElute Gel ExtractKit(QIAGEN))按照在该试剂盒中包含的方案由其提取DNA。
使用DNA连接试剂盒(TAKARA BIO INC.)按照在试剂盒中包含的方案连接所获DNA片段和已切割的pRK5。用该反应产物转化大肠杆菌(E.Coli)DH5α感受态细胞(TOYOBO CO.，LTD.)，以获得氨苄青霉素抗性菌落。收集某些菌落，然后培养所收集的菌落。由所获的细菌细胞提取质粒，并使用DNA测序仪(3700型(Applied Biosystems，Inc.))分析其核苷酸序列，以证实MCS序列导入到pRK5中。在本文的上下文中，在称为pRK-SK的载体中，当CMV启动子被视为处于上游时，掺入MCS序列，使得其在下游方向如下定向：5′-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcaggaattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggcccg-3′(SEQ ID NO：5)，其中MCS序列以与其相反的方向掺入序列的载体被称为pRK-KS。
a-3)质粒的构建
在段落a-2)中获得的pRK-SK用限制酶Xba1(TOYOBO CO.，LTD.)处理，DNA的两个末端使用Klenow片段(TAKARA BIO INC.)平端。已平端的DNA再用限制酶Not1(TOYOBO CO.，LTD.)消化，并以和段落a-2)相同的方式纯化。由此成为线性的该pRK-SK和在段落a-1)获得的人Cacna2d1基因的前半个DNA片段在1.0％琼脂糖凝胶上电泳，以和段落a-2)相同的方式由凝胶提取约4.7kbp和约1.5kbp的DNA并纯化。所获的两个DNA以和段落a-2)相同的方式连接，用连接产物转化大肠杆菌。由获得的大肠杆菌克隆提取质粒，并使用DNA测序仪(3700型(Applied Biosystems，Inc.))分析其核苷酸序列，以证实由SEQ ID NO：6代表的序列引入其中。接着，用限制酶Cla1(TOYOBO CO.，LTD.)和BamH1(TOYOBO CO.，LTD.)处理所获的质粒，以和段落a-2)相同的方式进行CIAP处理和纯化。将由此成为线性的该质粒DNA和在段落a-1)获得的人Cacna2d1基因的后半个DNA片段在1.0％琼脂糖凝胶上电泳，以和段落a-2)相同的方式由凝胶提取约6.2kbp和约1.8kbp的DNA并纯化。所获的两个DNA以和段落a-2)相同的方式连接，用连接产物转化大肠杆菌。由获得的大肠杆菌克隆提取质粒，并使用DNA测序仪(3700型(Applied Biosystems，Inc.))分析其核苷酸序列，以证实由SEQ ID NO：7代表的序列引入载体pRK-SK中。所获的质粒被称为pRK/hCacna2d1。
b)表达人Cacna2d1的293细胞系的获得
用在段落a)中构建的人Cacna2d1表达质粒pRK/hCacna2d1转染293细胞，以人Cacna2d1蛋白表达作为指示，获得稳定表达人Cacna2d1的细胞系。具体地说，将2×106个293细胞接种到φ6cm皿上，并培养12小时。然后，使用转染试剂Lipofectamine Plus(InvitrogenCorp.)，按照为所述试剂提供的方案，用5μg pRK/hCacna2d1和0.5μg新霉素抗性基因表达质粒pSV2neo(Clontech)共转染细胞。
收集由此转染的细胞，然后在稀释后接种到φ15cm皿上，并在补加10％胎牛血清(Cansera International，Inc.)和500μg/ml G418(Invitrogen Corp.)的DMEM(Invitrogen Corp.)中培养2周。分离成功形成菌落的新霉素抗性细胞。在扩增培养后，收集细胞，通过蛋白质测定评价细胞裂解物，以获得表达人Cacna2d1的293细胞系。在蛋白质测定中，抗hCacna2d1抗体(Chemicon Inc.)用作第一抗体。
c)表达人Cacna2d1的293细胞的细胞膜组分的制备
在补加10％胎牛血清(Cansera International，Inc.)和500μg/mlG418(Invitrogen Corp.)的DMEM(Invitrogen Corp.)中大规模培养在段落b)中获得的表达人Cacna2d1的293细胞，并收集细胞。将蛋白酶抑制剂(Complete EDTA free(Roche Applied Science))以所述试剂的推荐量加至结合测定缓冲液(10mM MOPS(pH 7.4)，10mM HEPES(pH7.4)，100mM NaCl)，以制备膜组分制备缓冲液。收集的细胞用膜组分制备缓冲液洗涤，然后使用超声仪匀浆。然后，使用离心机以12,000rpm于4℃离心匀浆物1小时。废弃上清液，将沉淀悬浮在膜组分制备缓冲液中。由使用超声仪超声至离心后悬浮沉淀的步骤再重复3次，所获悬浮液用作表达人Cacna2d1的细胞膜组分。由280nm波长的UV吸光度计算在膜组分中包含的蛋白的总水平。
(测试实施例2)用于Cacna2d1和加巴喷丁(后文称为GBP)之间的结合反应的检测系统的构建，和实施例化合物的Cacna2d1/GBP结合反应抑制活性的检测
a)用于Cacna2d1和GBP之间的结合反应的检测系统的构建
用结合测定缓冲液(10mM MOPS(pH 7.4)，10mM HEPES(pH7.4)，100mM NaCl)分别以2.5mg/ml终浓度的总蛋白水平和4.5nM的3H-GBP终浓度稀释表达人Cacna2d1的细胞膜组分和用放射性同位素3H标记的GBP(后文称为3H-GBP；Tocris Cookson Ltd.)，以制备120μl反应溶液，该溶液又于4℃静置3小时。将该反应产物加至滤板(UniFilter 350GF/B(Whatman))的孔，并通过滤器过滤。然后，重复洗涤步骤3次，洗涤步骤包括加入350μl结合测定缓冲液(10mM MOPS(pH 7.4)、10mM HEPES(pH 7.4)、100mM NaCl)，并通过滤器过滤。彻底干燥滤板，并密封下侧。在加入50μl Microscint 20(PerkinElmerInc.)之后，照样密封上表面，并使用TopCount(PerkinElmer Inc.)计数由滤器上残留的同位素3H发出的辐射。由所获得的测定值减去以20μM终浓度加入未标记的GBP(SIGMA-ALDRICH INC.)至本测定获得的作为由非特异性吸附产生的值，所获值用作3H-GBP对Cacna2d1的比结合水平(单位：“计数”)。
b)测试化合物的Cacna2d1/GBP结合反应抑制活性的检测
每种测试化合物以多种浓度加至在段落a)中构建的Cacna2d1/GBP结合反应检测测定，并通过段落a)中所述方法检测结合水平。然后，通过以x nM浓度加入化合物获得的Cacna2d1/GBP比结合水平定义为“结合水平[x]”，而与之相反的Cacna2d1/GBP结合抑制比率定义为“抑制比率[x]”，抑制比率(％)基于以下等式确定：
抑制比率[x](％)＝(1-(结合水平[x]/结合水平[0]))×100，其中
结合水平[0]是指未加入化合物获得的3H-GBP的结合水平。
抑制比率对浓度作图。由该结果计算“IC50值”，其为抑制50％的Cacna2d1/GBP结合必需的测试化合物的浓度。测试化合物的测试结果示于表2。
[表19]
  实施例   IC50(nM)
  1   51
  2   27
  5   24
  6   26
  7   36
  8   28
  9   32
  10   28
  11   89
  12   32
  13   200
  14   55
  15   73
  16   65
  17   120
  18   670
  20   100
  实施例   IC50(nM)
  21   14
  22   10
  23   41
  24   85
  31   14
(测试实施例3)机械痛觉过敏测定
据报道，外周神经损伤的动物和糖尿病模型动物表现出对机械刺激或热刺激的痛觉过敏和异常疼痛症状。在本发明中，出现机械痛觉过敏的小鼠用于评价。
使小鼠在塑料笼中适应30分钟，以便检测。然后，口服给予小鼠测试化合物，再于测试负责人预先确定的检测时间评价小鼠的机械痛觉过敏。通过部分修改Takasaki等人的方法(Pain 8695-101，2000)进行机械痛觉过敏的评价，以证实测试化合物对机械痛觉过敏的作用。具体地说，依据以下标准通过将1.4g von Frey丝压在小鼠足底诱发的行为来评分从而评价机械痛觉过敏：
0：无响应，1：由von Frey丝缩回，和2：在刺激后立即颤动或舔后爪。
在一个检测中，给予小鼠6次刺激，总评分用作疼痛评分。
通过计算ID50评价测试化合物，ID50是相对于给予溶媒组的疼痛评分提供50％改善的化合物的剂量。在这些模型中，例如，实施例2所述化合物具有10.4mg/kg的ID50。
(测试实施例4)热痛觉过敏测定
在本发明中，出现热痛觉过敏的小鼠和大鼠用于评价。
口服给予动物测试化合物，再于测试负责人预先确定的检测时间评价动物的热痛觉过敏。具体地说，热刺激动物的后爪的足底，检测至缩回行为(例如舔爪或颤动爪)的潜在时间。
(测试实施例5)冷却台测试
在本发明中，出现冷异常疼痛小鼠和大鼠用于评价。
按照Tanimoto-Mori等人的方法(Behavioural Pharmacology 19，85-90，2008)进行冷异常疼痛的评价。具体地说，将动物置于低温金属台上，并检测至可观测的抬后爪行为的潜在时间和抬爪行为的持续时间。
(测试实施例5)乙酸诱导的小鼠扭动试验
口服给予小鼠测试化合物，于测试负责人预先确定的检测时间再腹膜内给予小鼠0.6％乙酸。计数10分钟(由腹膜内给予后5分钟至其后15分钟)内扭动行为的总数。
(测试实施例6)佐剂诱导的大鼠关节炎疼痛测试
通过使用玛瑙研钵研磨热灭活的丁酸分枝杆菌(Mycobacteriumbutyricum)细菌细胞，然后将粉末悬浮在干热灭菌的液体石蜡中，之后超声，制备佐剂。
将该佐剂(就热灭活的细菌细胞的量而言，100μg/0.05mL/爪)皮内注射入大鼠的右后爪，以诱导关节炎。在佐剂处理后第18天，进行疼痛测试。具体地说，口服给予动物测试化合物。于测试负责人预先确定的检测时间弯曲它们的跗关节(tarsotibial joint)5次，并记录发声次数(0-5)为疼痛评分。
(测试实施例7)电诱导的痉挛测试
口服给予小鼠测试化合物。使用电刺激装置和两极电极于测试负责人预先确定的检测时间电刺激(60Hz，50mA，0.2秒)它们的两只眼的角膜，观测并记录后爪的紧张性伸展的存在或不存在。
(测试实施例8)戊四唑诱导的痉挛测试
口服给予小鼠测试化合物，于测试负责人预先确定的检测时间再皮下给予小鼠戊四唑溶液(85mg/10ml/kg，，溶解于盐水中)。观测并记录30分钟内阵挛性痉挛的存在或不存在。
(测试实施例9)
另外，本发明的作用可以按照以下的美国国立卫生研究院(NIH)的主页描述的方法评价来证实：
NIH HP：抗癫痫药发展(ADD)计划
(http://www.ninds.nih.gov./funding/research/asp/addadd_review.pdf)
工业适用性
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用作药物组合物中的活性成分用于治疗和/或预防疼痛或障碍，例如涉及中枢神经系统的疼痛或障碍。
序列表的自由文本
SEQ ID NO：1：人Cacna2d1的前半个片段的PCR有义引物。
SEQ ID NO：2：人Cacna2d1的前半个片段的PCR反义引物。
SEQ ID NO：3：人Cacna2d1的后半个片段的PCR反义引物。
SEQ ID NO：4：人Cacna2d1的后半个片段的PCR反义引物。
SEQ ID NO：5：载体pBluescript 2的多克隆位点。
序列表
<110>第一三共株式会社
 
<120>双环γ氨基酸衍生物
 
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<150>JP2007-255430
<151>2007-09-28
 
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<170>PatentIn version 3.4
 
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<213>人工序列
 
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<223>针对人Cacna2d1前部的PCR反义引物
 
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<223>针对人Cacna2d1后部的PCR有义引物
 
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<223>针对人Cacna2d1后部的PCR反义引物
 
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<220>
<223>载体pBluescript 2的多克隆位点
 
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ttttggacga caaatatctt atcagcacgc agcagtccat attcctactg acatctatga    540
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aaagaatcgc gaggaagacc cttcattatt gtggcaggtt tttggcagtg ccactggcct    660
agctcgatat tatccagctt caccatgggt tgataatagt agaactccaa ataagattga    720
cctttatgat gtacgcagaa gaccatggta catccaagga gctgcatctc ctaaagacat    780
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taaaaaagtg ttgaaagacg cggtgaataa tatcacagcc aaaggaatta cagattataa   1020
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caataagatt attatgctat tcacggatgg aggagaagag agagcccagg agatatttaa   1140
caaatacaat aaagataaaa aagtacgtgt attcacgttt tcagttggtc aacacaatta   1200
tgacagagga cctattcagt ggatggcctg tgaaaacaaa ggttattatt atgaaattcc   1260
ttccattggt gcaataagaa tcaatactca ggaatatttg gatgttttgg gaagaccaat    1320
ggttttagca ggagacaaag ctaagcaagt ccaatggaca aatgtgtacc tggatgcatt    1380
ggaactggga cttgtcatta ctggaactct tccggtcttc aacataaccg gccaatttga    1440
aaataagaca aacttaaaga accagctgat tcttggtgtg atgggagtag atgtgtcttt    1500
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aatcgatcct aat                                                       1573
 
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<213>人
 
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caatcagctt gttgatattt atgagaaata tcaagatttg tatactgtgg aaccaaataa    240
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ttatactaat cagattggaa gattttttgg agagattgat cccagcttga tgagacacct   2640
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aatccagttt ctactacttt ggctggtatc tggcagcaca caccggctgt tatgaggatc   3300
c                                                                   3301

Claims (27)

1.一种由以下通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001143598000011
其中
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R7、R8和R8′各自独立为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，或者R2和R2′与它们结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基；和
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢原子。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R2′都是氢原子。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢原子或C1-C6烷基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢原子或乙基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢原子。
8.权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢原子。
9.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢原子。
10.权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢原子。
11.权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R8′均为氢原子。
12.权利要求1至11中任一项的化合物的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
13.一种由以下通式(Ia)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001143598000021
其中
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R7、R8和R8′各自独立为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，或者R2和R2′与它们结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基；和
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
14.一种由以下通式(Ib)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001143598000031
其中
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R7、R8和R8′各自独立为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，或者R2和R2′与它们结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基；和
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
15.一种由以下通式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001143598000032
其中
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
16.一种化合物，所述化合物选自：
(±)-[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
(±)-[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-丁基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸盐酸盐；
[(1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐；
[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；
[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸对甲苯磺酸盐；
[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐；和
[(1S，5R，6R)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
18.权利要求17的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防疼痛。
19.权利要求17的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防选自以下的疾病：急性疼痛、慢性疼痛、由软组织损伤或外周损伤引起的疼痛、疱疹后神经痛、枕神经痛、三叉神经痛、髓节神经痛或肋间神经痛、中枢性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、与挫伤、扭伤或创伤相关的疼痛、脊椎痛、由脊髓或脑干伤害引起的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛综合征、外阴切开术疼痛、痛风性疼痛、由烧伤引起的疼痛、心脏疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、炎性疼痛、口面疼痛、腹部疼痛、与痛经相关的疼痛、分娩疼痛或子宫内膜异位、躯体痛、与神经或神经根伤害相关的疼痛、与截肢相关的疼痛、三叉神经痛、神经瘤或血管炎、由糖尿病性神经病引起的疼痛(或糖尿病性外周神经痛)、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、非典型面部神经痛、下背神经痛、三叉神经痛、枕神经痛、髓节神经痛或肋间神经痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、痛觉过敏、烧伤疼痛、突发性疼痛、由化疗引起的疼痛、枕神经痛、心因性疼痛、与胆石相关的疼痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、幻肢痛、功能性腹部疼痛、头痛、急性或慢性紧张性头痛、窦性头痛、丛集性头痛、颞下颌关节痛、上颌骨窦性疼痛、由僵直性脊椎关节炎引起的疼痛、手术后疼痛、疤痕疼痛、慢性非神经痛、纤维肌痛、肌萎缩性侧索硬化、癫痫(部分癫痫、成人部分发作和癫痫患者的部分发作)、广泛性焦虑症和不宁腿综合征。
20.权利要求17的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛。
21.权利要求1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于生产药物组合物的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述药物组合物为用于治疗和/或预防疼痛的组合物。
23.权利要求21的用途，其中所述药物组合物为用于治疗和/或预防由糖尿病性神经病引起的疼痛的组合物。
24.一种治疗和/或预防疼痛的方法，所述方法包括给予哺乳动物药理学上有效量的权利要求1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.权利要求24的方法，其中所述疼痛为糖尿病性神经病引起的疼痛。
26.权利要求24或25的方法，其中所述哺乳动物为人。
27.一种由以下通式(III)代表的化合物：
其中
R1a、R2a、R2a′、R4a、R5a、R8a和R8a′各自独立为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，或者R2a和R2a′与它们结合的碳原子一起形成C3-C7环烷基；和
R3a为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基卤基团、羟基-C1-C6烷基、硫烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫烷基-C1-C6烷基、C2-C7酰基硫代-C1-C6烷基、C2-C7酰氧基-C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
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