WO2010121762A1 - Paracetamol zur parenteralen verabreichung - Google Patents

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WO2010121762A1
WO2010121762A1 PCT/EP2010/002368 EP2010002368W WO2010121762A1 WO 2010121762 A1 WO2010121762 A1 WO 2010121762A1 EP 2010002368 W EP2010002368 W EP 2010002368W WO 2010121762 A1 WO2010121762 A1 WO 2010121762A1
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infusion
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David Dasberg
Georg Achleitner
Christine Aichholzer
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Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical formulations of the active ingredient paracetamol (acetaminophen), which are suitable for parenteral administration, in particular infusion.
  • Paracetamol is a very widely used active ingredient with excellent tolerability (see, e.g., G. G. Graham et al., Drug Safety, 2005, 28 (3), 227-40). Paracetamol is commercially available in numerous dosage forms, especially as an oral dosage form. In certain cases, for example in the context of intensive care treatment or when oral administration is not possible for certain reasons, parenteral administration of paracetamol is desirable.
  • Suitable auxiliaries are, in particular, substances for improving solubility, substances for isotonization, buffers, antioxidants, chelating agents, preservatives, emulsifiers and auxiliary agents for prolonging the action.
  • Aqueous parenterals must be iso-osmotic or nearly iso-osmotic to the blood or tissue fluid. In the case of more hypo or hyperosmotic deviations, erythrocyte damage or tissue irritation will otherwise occur. In the case of intravenous administration of more hypoosmotic solutions, hemolysis occurs, and the administration of larger quantities of hyperosmotic solutions results in plasmolysis.
  • the pH of aqueous parenterals also plays an important role.
  • the blood serum has the four buffer systems carbonic acid / bicarbonate, plasma proteins, primary / secondary phosphate and hemoglobin / oxyhemoglobin.
  • the pH of the blood is between 7.30 and 7.45.
  • An approximation of the pH of infusion solutions to the physiological pH range (isohydride) is often not possible for stability reasons. It then takes place only a best possible alignment with the physiological pH range (Euhydrie).
  • the tolerance range for infusion solutions is generally between pH 3.0 and 10.5. Depending on the deviation of the actual pH from the physiological pH range, a sufficiently slow infusion is then required to allow the buffer systems of the blood to conform to the physiological pH range.
  • Buffering of infusion solutions for example with acetate, phosphate or citrate buffers, has the disadvantage that it superimposes the natural pH stabilization of the blood.
  • a buffering of infusion drugs should therefore preferably not occur.
  • the adjustment of the pH with strong acids or bases eg HCl or NaOH, however, has no buffer effect and is therefore less questionable.
  • the infusion solution contains, as other ingredients, cysteine hydrochloride monohydrate, sodium monohydrogen phosphate dihydrate, hydrochloric acid, mannitol, sodium hydroxide and water for injections.
  • the content of sodium is given as 0.04 mg / ml. Shelf life is given as 2 years, storage should not exceed 30 ° C and should not take place in the refrigerator.
  • EP-A 916 347 discloses buffered paracetamol injection forms based on organic solvents, in particular ethanol and benzyl alcohol. As stabilizers, chelating agents and antioxidants are added.
  • US-A 2005/0203175 discloses buffered compositions for the parenteral administration of paracetamol in combination with lidocaine HCl, which i.a. organic solvents, chelating agents and antioxidants.
  • WO 02/072080 relates to buffered aqueous solutions of paracetamol and antioxidants selected from the group consisting of ascorbic acid, N-acetyl-L-cysteine and other SH group-containing stabilizers.
  • the solutions are isotonic with NaCl.
  • US 6,028,222 discloses buffered aqueous solutions of paracetamol containing a radical scavenger or radical antagonist.
  • WO 03/033026 relates to aqueous solutions of praetamol which contain propylene glycol and citrate buffer and are obtainable by a specific heat treatment.
  • EP-A 1 889 607 discloses buffered aqueous solutions of praetamol which contain glucose, fructose or gluconate and formaldehyde sulphoxylate, sodium sulphite or sodium dithionite.
  • EP-A 1 752 139 relates to aqueous solutions of paracetamol and antioxidants selected from the group consisting of ascorbic acid, N-acetyl-L-cysteine and other SH group-containing stabilizers.
  • the solutions are isotonic with NaCl and have an oxygen content of less than 1 mg / L.
  • US 6,992,218 and FR-A 2,809,619 relate to processes for preparing buffered, aqueous solutions of paracetamol having an oxygen content of less than 2 ppm.
  • US 2006/0084703 discloses aqueous formulations of paracetamol which contain buffers, isotonizing agents and a paracetamol dimer.
  • US 2006/0292214 relates to compositions containing paracetamol in nanoparticulate form.
  • KR 930 011 994 discloses, according to summary compositions u.a. for the parenteral administration of paracetamol, in which the active ingredient is dissolved in polyethylene glycol and propylene glycol.
  • the compositions are useful in the preparation of tablets, capsules, syrups, suppositories and injection preparations.
  • references to aqueous compositions can not be found in the abstract, especially no infusion solutions.
  • WO 00/07588 relates to a substantially anhydrous paracetamol composition containing polyethylene glycol and alcohol which is diluted with water to an injectable solution prior to use.
  • US 2005/203175 discloses a paracetamol composition containing chelating agents, antioxidants and buffers.
  • WO 01/08662 relates to a substantially anhydrous paracetamol composition for nasal administration.
  • WO 2008/007150 discloses a paracetamol nanodispersion for oral administration.
  • compositions for parenteral administration of paracetamol known in the art are not satisfactory in every respect.
  • Paracetamol is relatively poorly soluble and sensitive to oxidation, which is why appropriate measures are usually taken to ensure adequate storage stability of the compositions.
  • the pharmaceutical compositions for parenteral administration of paracetamol are usually buffered, so that the natural buffer effect of the blood is superimposed by the buffer and possibly only a relatively slow infusion is possible.
  • phosphate buffers in particular divalent metal cations (Ca 2+ , Mg 2+ ) can form insoluble complexes. This can not only have a negative effect on patients with corresponding deficiency symptoms, but also complicates co-infusion with corresponding electrolyte solutions, which may possibly be indicated.
  • compositions contain relatively high concentrations of electrolytes, especially sodium ions, which can lead to an osmotic shift of water from the cells into the interstitium.
  • compositions for parenteral administration of paracetamol usually contain a variety of different ingredients, including, but not limited to, from an economic point of view is disadvantageous. Because of the special requirements for parenterals, special purity criteria must be met and regularly monitored analytically. Thus, the known pharmaceutical compositions for parenteral administration of paracetamol usually contain certain antioxidants, which can cause intolerances and side effects. Dispensing with such antioxidants usually results in lower storage stability.
  • compositions for parenteral administration of paracetamol are provided anhydrous, especially in the form of alcoholic solutions which must be diluted immediately prior to administration, for example with water.
  • these compositions are not yet ready for use as such, but require special, relatively cumbersome preparatory measures before they can be used.
  • the resulting alcoholic-aqueous compositions have considerable disadvantages, not least because of the alcohol content For example, they are not suitable for infusion.
  • the preparatory measures such as dilutions always involve the risk of introducing contaminants, which is questionable under sterility criteria.
  • the storage stability decreases with increasing electrical conductivity. This makes it possible to provide compositions for the parenteral administration of paracetamol, in particular infusion solutions, which manage with a minimum of ingredients and yet have a sufficient storage stability.
  • nonionic or zwitterionic compounds which are electrically neutral to the outside are added, they practically do not increase the electrical conductivity of the composition, as a result of which the high storage stability of the composition is retained and, if appropriate, further, depending on the nature of the ingredient can be improved.
  • the invention relates to an aqueous pharmaceutical composition for parenteral administration, preferably in the form of an infusion solution which contains paracetamol and has an electrical conductivity of at most 200 ⁇ S cm -1 .
  • the composition according to the invention is aqueous. Since it is intended for parenteral administration, it preferably contains water for injections (Ph. Eur.). Preferably, water for injection is the only liquid ingredient of the composition of the invention. Thus, the composition according to the invention preferably contains no organic solvents. This includes all known to those skilled, essentially low molecular weight organic compounds exclusively for the purpose of increasing the solubility of the paracetamol in water be used. These include, in particular, alcohols, in particular C 6 -alkanols such as ethanol, propylene glycol, glycerol, benzyl alcohol and other low molecular weight organic compounds which contain hydroxyl groups.
  • composition according to the invention particularly preferably contains no organic solvents selected from the group consisting of CVC 6 -alkanols, propylene glycol and polyethylene glycol (PEG).
  • Injection is the injection of sterile medicines into the body with a syringe and a hollow needle.
  • the volume of an injection is usually 0.1 to 20 ml.
  • the drug is administered within seconds to a few minutes, with manual pressure applied to the syringe.
  • Injections are often not intravenous, but e.g. subcutaneous or intramuscular. In this case, either a local effect to be achieved or for a systemic effect locally a kind of drug depot is formed, from where the active ingredient is released only gradually to the circulation. If drugs are injected intravenously, care should be taken. It is very important that the speed of administration (between 1-3 ml per minute) is strictly adhered to. A maximum of 5 ml may be injected in this way.
  • the drug must be injected into a carrier solution and given via a short infusion.
  • the fundamental difference to the infusion is also clear from the fact that in injections is usually pay attention that larger vessels are not just hit with the needle, otherwise an unintentional intravenous or intrarterial administration would be achieved, which can cause, for example, an anaphalactic shock.
  • the infusion is usually a slow, usually drop by drop infusion of larger (drug-containing) amounts of fluid into the body, depending on the duration of the infusion between continuous infusions (several hours, often 24 hours continuously) and short-term infusions (less than 3 hours, often 15-30 minutes).
  • the inflow is usually due to the hydrostatic pressure of the liquid column in the inlet, in contrast to the injection but not by active pressure exerting. Infusions are often intravenous.
  • the composition of infusion solutions therefore generally differs fundamentally from the composition of injection solutions, in particular also with regard to the active ingredient concentration.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, all ingredients are completely dissolved, ie it is preferably not a dispersion, neither an emulsion nor a suspension.
  • the composition of the invention is preferably free of particles and discoloration.
  • the composition according to the invention preferably also contains no nanoparticles.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, contains paracetamol (acetaminophen).
  • the paracetamol is preferably present in completely dissolved form.
  • the concentration of the paracetamol in the composition according to the invention is preferably below its saturation concentration, more preferably at least 95% below its saturation concentration at room temperature.
  • the concentration of paracetamol is in the range of 10.0 ⁇ 7.5 gr 1 , 10.0 ⁇ 6.0 g P 1 , 10.0 ⁇ 5.0 g I '1 , 10.0 ⁇ 4 , 0 g I 1 , 10.0 ⁇ 3.0 g I "1 or 10.0 ⁇ 2.5 g I "1 ; more preferably 10.0 ⁇ 2.0 g I "1 , more preferably 10.0 ⁇ 1.5 g I " 1 , most preferably 10.0 ⁇ 1, 0 gr 1 and especially 10.0 ⁇ 0.5 g I " 1 , based on the composition.
  • the content of paracetamol is either less than 1, 2 wt .-% or more than 1, 3 wt .-%, based on the composition.
  • composition according to the invention may contain further active ingredients in addition to paracetamol.
  • composition of the invention may contain paracetamol as the only active ingredient.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, has an electrical conductivity of at most 200 ⁇ S cm -1
  • the measurement of the electrical conductivity of aqueous solutions is known to the person skilled in the art and suitable measuring instruments are commercially available electrical conductivity of the composition according to the invention at most 190 ⁇ S cm “1 , at most 180 ⁇ S cm “ 1 , at most 170 ⁇ S cm “1 , at most 160 ⁇ S cm “ 1 , at most 150 ⁇ S cm “1 , at most 140 ⁇ S cm “ 1 , at most 130 ⁇ S cm “1 , at most 120 ⁇ S cm “ 1 or at most 110 ⁇ S cm “1 ; more preferably at most 100 ⁇ S cm -1 , at most 90 ⁇ S cm -1 , at most 80 ⁇ S cm -1 , at most 70 ⁇ S cm -1 , or at most 60 ⁇ S cm -1 , even more preferably at most 50 ⁇ S cm -1 , at most 40 ⁇ S cm "1 ,
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, characterized by a comparatively low electrical conductivity.
  • the electrical conductivity of an isotonic saline solution (0.9% by weight NaCl) is more than 7500 ⁇ S cm -1 .
  • the electrical conductivity of aqueous compositions is significantly influenced by ions. It can be predicted based on the square root law of Kohlrausch or the Debye-Hückel-Onsager theory. As explained in more detail in the experimental part, paracetamol itself practically does not contribute to the electrical conductivity (10 g paracetamol in 1000 ml water: about 4 ⁇ S / cm). An addition of 100 mg of NaCl to this drug solution (0.01% by weight of NaCl), however, already leads to an increase in the electrical conductivity to approximately 200 ⁇ S / cm.
  • compositions for parenteral administration preferably infusion solutions, in particular electrolytes and buffers have an influence on the electrical conductivity. Accordingly, the composition according to the invention contains, if at all, at most a comparatively small amount of electrolytes and / or buffer substances.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, contains practically no trivalent electrolytes, eg PO 4 3 " and HOC (CO 2 J 3.
  • the composition according to the invention contains virtually no divalent electrolytes, eg Ca 2+ , Mg 2+ , HPO 4 2 " and HOC (CO 2 O 2 CO 2 H.
  • the composition according to the invention contains virtually no monovalent electrolytes, eg Na + , K + , NH 4 + , Cl " , CH 3 CO 2 -, H 2 PO 4 - and HOCCO 2 (CO 2 H) 2 .
  • the composition of the invention preferably for infusion, a buffer capacity SS of not more than 5 mmol I "1 pH 1.
  • the definition and determination of the buffer capacity ß are known in the art.
  • the buffer capacity is the one mole of a strong proteolytes ( Acid or base) required to change the pH of the composition by one unit
  • the buffer capacity is measured at room temperature.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, a buffer capacity ß of at most 4.5 mmol I '1 pH ' 1 , at most 4.0 mmol I '1 pH ' 1 , at most 3.5 mmol I “1 pH “ 1 , at most 3.0 mmol I “1 pH “ 1 , at most 2.5 mmol I “1 pH “ 1 , at most 2.0 mmol I “1 pH “ 1 , at most 1.5 mmol I “1 pH “ 1 , or at most 1 , 0 mmol I “1 pH “1 ; more preferably 0.9 mmol I “1 pH “ 1 , at most 0.8 mmol I “1 pH “ 1 , at most 0.7 mmol I “1 pH “1 , at most 0.6 mmol I “ 1 pH “1 , at most 0.5 mmol I " 1 pH '1 , at most 0.4 mmol I “1 pH “ 1 , at most 0.3 mmol I “1 pH “ 1 pH “ 1 pH “
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, preferably has a pH in the range from 5.0 to 7.5.
  • the composition of the invention has a pH in the range of 5.5 ⁇ 0.5, more preferably 5.5 ⁇ 0.4, even more preferably 5.5 ⁇ 0.3, most preferably 5.5 ⁇ 0, 2 and in particular 5.5 ⁇ 0.1.
  • the composition of the invention has a pH in the range of 6.0 ⁇ 0.5, more preferably 6.0 ⁇ 0.4, even more preferably 6.0 ⁇ 0.3, most preferably 6.0 ⁇ 0 , 2 and in particular 6.0 ⁇ 0.1.
  • the composition of the invention has a pH in the range of 6.5 ⁇ 0.5, more preferably 6.5 ⁇ 0.4, even more preferably 6.5 ⁇ 0.3, most preferably 6.5 ⁇ 0 , 2 and in particular 6.5 ⁇ 0.1.
  • the composition of the invention has a pH in the range of 7.0 ⁇ 0.5, more preferably 7.0 ⁇ 0.4, even more preferably 7.0 ⁇ 0.3, most preferably 7.0 ⁇ 0 , 2 and especially 7.0 ⁇ 0.1.
  • the pH of the composition of the invention is native, i. it is determined by the ingredients and is not affected by the addition of buffer or by the addition of strong acid or base.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, contains one or more non-ionic isotonizing agents.
  • Suitable nonionic isotonizing agents are known to the person skilled in the art, in particular glucose, fructose and mannitol.
  • the nonionic isotonizing agent is preferably a sugar alcohol, in particular mannitol (mannitol).
  • the concentration of the nonionic isotonizing agent, preferably mannitol is preferably in the range of 35 ⁇ 25 gl -1 , more preferably 35 ⁇ 20 gl -1 , even more preferably 35 ⁇ 15 gl -1 , most preferably 35 ⁇ 10 gl '1 , and more preferably 35 ⁇ 5 gl -1 , based on the composition
  • the absolute content of mannitol is either less than 0.91% by weight or more than 1.17% by weight .-%, based on the composition, preferably infusion solution.
  • the weight fraction of the nonionic isotonizing agent is preferably greater than the weight fraction of paracetamol in the composition according to the invention, preferably infusion solution.
  • the relative weight ratio is nonionic isotonizing agent: paracetamol> 1: 1, more preferably> 1, 5: 1, even more preferably> 2: 1, most preferably> 2.5: 1 and especially> 3: 1 or> 3.5 :1.
  • the relative weight ratio of paracetamol to mannitol is either greater than 1: 0.7 or less than 1: 1.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, contains cysteine, optionally in addition to mannitol.
  • cysteine is present as zwitterion at pH 7, according to the invention it is regarded as a nonionic isotonizing agent because of its electroneutrality, which practically does not contribute to the electrical conductivity of the composition. It was found that cysteine at pH 5.5 to 7 has no buffering properties.
  • the concentration of cysteine is preferably in the range of 0.1 ⁇ 0.09 gl -1 , more preferably 0.1 ⁇ 0.08 gl -1 , even more preferably 0.1 ⁇ 0.07 gl -1 , most preferably 0.1 ⁇ 0.06 gl "1 , and in particular 0.1 ⁇ 0.05 gl " 1 , based on the composition, preferably infusion solution.
  • the weight fraction of paracetamol is greater than the weight fraction of cysteine in the composition according to the invention, preferably infusion solution.
  • the relative weight ratio is paracetamol: cysteine> 50: 1, more preferably> 60: 1, even more preferably> 70: 1, most preferably> 80: 1 and especially> 90: 1 or> 95: 1.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, contains both mannitol and cysteine.
  • the proportion by weight of mannitol is preferably greater than the proportion by weight of cysteine in the composition according to the invention.
  • the relative weight ratio mannitol: cysteine is> 100: 1, more preferably> 200: 1, even more preferably> 250: 1, most preferably> 300: 1 and especially> 350: 1 or> 360: 1.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution contains, if at all, at most 100 mmol / l alkali metal cations, more preferably at most 10 mmol / l, even more preferably at most 1.0 mmol / l, most preferably at most 0.1 mmol / l and especially in total at most 0.01 mmol / l.
  • the composition according to the invention contains virtually no salt, neither dissolved nor solid.
  • zwitterionic compounds are not considered to be salts under isoelectric conditions, eg, amino acids such as cysteine.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, contains no chelating agents, e.g. EDTA.
  • the composition according to the invention preferably infusion solution, contains a total of at most 5 ingredients, i.
  • the composition consists of at most 3 other ingredients. Ionic compounds, which dissociate in water to cations and anions, are considered as 2 compounds.
  • the composition according to the invention contains at most 4 ingredients.
  • the composition according to the invention particularly preferably consists of water, paracetamol and mannitol and / or cysteine.
  • composition according to the invention preferably infusion solution, in addition to water, paracetamol and one or more nonionic isotonizing agents contains no further ingredients.
  • composition of the invention is preferably ready to use, i. it can preferably be administered immediately, in particular without specific preparatory measures (ready for use, ready-to-use). Thus, it is preferably not necessary that the composition of the invention be diluted or that further ingredients must be added before the composition can be administered to the patient.
  • the composition according to the invention is intended for parenteral administration, in particular for intravenous infusion, ie it is preferably an infusion solution.
  • the composition has a physiologically acceptable osmolarity (or osmolality).
  • the composition according to the invention has an osmolarity of at least 0.22 osmol I "1 , more preferably at least 0.23 osmol I " 1 , more preferably at least 0.24 osmol I '1 more preferably at least 0.25 osmol I "1 , most preferably at least 0.26 osmol I " 1 , and especially at least 0.27 osmol I "1.
  • the composition according to the invention has an osmolarity of at most 0.36 osmol I " 1 , more preferably at most 0.34 osmol I "1 , more preferably at most 0.32 osmol I '1 , even more preferably at most 0.30 osmol r 1 , most preferably at most 0.29 osmol I " 1 , and especially at most 0.28 osmol I '1 on.
  • an isotonic saline solution contains 0.9% (mass percent) sodium chloride and, with an osmolarity of 308 mosmol / l, approximately equals that of blood plasma.
  • the theoretical osmolarity of a Ringer infusion solution is 309 msmsm / l.
  • the theoretical osmolarity of a Ringer-lactate solution is between 262 and 293 msmsm / l.
  • the composition of the invention is characterized by excellent storage stability. It has surprisingly been found that with low electrical conductivity and, correspondingly, correspondingly low electrolyte concentration, buffer substances can be completely dispensed with and, nevertheless, sufficient storage stability is achieved.
  • the content of paracetamol after storage at 60 ° C. for 4 weeks in closed vessels is at least 99.0% of the paracetamol originally, ie before storage, contained in the composition, more preferably at least 99.2%, even more preferably at least 99.4 %, most preferably at least 99.6% and in particular at least 99.8%, preferably under the conditions described in more detail in the experimental part.
  • composition according to the invention preferably infusion solution
  • infusion solution can be prepared by conventional methods known to the person skilled in the art. Preferably, it is first
  • C) optionally the pH of the solution by adding a physiologically acceptable acid or base to the desired value.
  • a further preferred variant of the process for the preparation of the solution according to the invention provides that an inert gas is passed through the water in step A) for expulsion of the oxygen and that working in an inert gas atmosphere during mixing in step B) and optionally in all further steps.
  • composition according to the invention is preferably present as a "ready-to-use" preparation, i. can be used immediately. In particular, no dilution or dissolution steps are required prior to use.
  • the composition according to the invention is preferably packaged in containers usual for parenterals.
  • the containers may be bottles or bags, as are customary for injection ready solutions.
  • Containers of glass or plastic are preferred. If these are plastic containers, they preferably consist of a material based on polyolefins and, if appropriate, are surrounded by a second bag containing an oxygen barrier layer, possibly with an oxygen absorber between the bags.
  • Suitable packaging materials are known to the person skilled in the art. For example, in this context, reference may be made in full to E. Bauer, Pharmaceutical Packaging Handbook, Informa Health Care 2009; or D.A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis 2000.
  • composition according to the invention may be packaged under protective gas, for example under N 2 , CO 2 or Ar.
  • the composition of the invention has a dissolved oxygen content of at most 50 ppm, more preferably at most 20 ppm, even more preferably at most 10 ppm, most preferably at most 5 ppm, and most preferably at most 2 ppm or at most 1 ppm.
  • the composition is free of organic solvents, has a pH in the range of 5.5 to 7 and an oxygen content of at most 2.00 mg / l, more preferably at most 1.50 mg / l, even more preferably at most 1.25 mg / L, most preferably at most 1.00 mg / L and in particular at most 0.50 mg / L.
  • the parenteral administration of the composition according to the invention can in principle be carried out by all usual routes, in particular intravenously, intraarterially, subcutaneously, intramuscularly, intraventricularly, intracapsularly, intraocularly, intraspinally, intracistemally, intraperitoneally, intranasally or as an aerosol.
  • the administration is intravenous, wherein the composition is preferably present as an infusion solution.
  • the composition of the invention is an infusion solution prepared for intravenous infusion over a period of 2 minutes to 24 hours, more preferably over a period of 3 minutes to 6 hours, more preferably 5 minutes to 1 hour , most preferably 10 minutes to 45 minutes and especially 15 minutes.
  • a further aspect of the invention relates to the above-described composition, preferably infusion solution, for the treatment of pain or the use of paracetamol for the preparation of a composition for the treatment of pain described above.
  • the pain is moderately severe pain, preferably postoperative pain.
  • the patient is a geriatric or pediatric patient.
  • Aqueous solutions of paracetamol and other ingredients were prepared.
  • the electrical conductivity of the solutions was measured and the storage stability of the paracetamol was determined by the formation of degradation products (see, for example, DW Pottert et al, J Biol Chem, 1985, 280 (22), 12174-80, W Clegg et al., Acta Crystallographica, 1998, C54, 1881-2).

Abstract

Die Erfindung betrifft eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, zur parenteralen Verabreichung, welche Paracetamol enthält und eine elektrische Leitfähigkeit von höchstens 200 μS cm-1 aufweist.

Description

Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen des Wirkstoffs Paracetamol (Acet- aminophen), welche sich zur parenteralen Verabreichung, insbesondere Infusion eignen.
Paracetamol ist ein sehr breit eingesetzter Wirkstoff mit exzellenter Verträglichkeit (vgl. z.B. G.G. Graham et al., Drug Safety, 2005, 28(3), 227-40). Paracetamol ist in zahlreichen Arzneiformen kommerziell erhältlich, insbesondere als orale Darreichungsform. In bestimmten Fällen, beispielsweise im Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlung oder wenn eine orale Verabreichung aus bestimmten Gründen nicht möglich ist, ist eine parenterale Verabreichung von Paracetamol wünschenswert.
Das Arzneibuch versteht unter Parenteralia sterile Zubereitungen, die zur Injektion, Infusion oder Implantation bestimmt sind. Parenteralia müssen grundsätzlich mit besonderer Sorgfalt hergestellt werden, um Reizlosigkeit zu garantieren und mikrobielle und partikuläre Verunreinigungen zu vermeiden. Als Hilfsstoffe kommen vor allem Stoffe zur Verbesserung der Löslichkeit, Stoffe zur Isotonisierung, Puffer, Antioxidantien, Chelatbildner, Konservierungsmittel, Emulgatoren und Hilfsstoffe zur Wirkungsverlängerung in Betracht.
Wässrige Parenteralia müssen der Blut- bzw. Gewebsflüssigkeit isoosmotisch bzw. annähernd isoosmotisch sein. Bei stärker hypo- oder hyperosmotischen Abweichungen kommt es sonst zu Erythrozytenschädigung bzw. Gewebereizungen. Bei intravenöser Gabe stärker hypoosmotischer Lösungen tritt Hämolyse, bei Zufuhr größerer Mengen hyperosmotischer Lösungen tritt Plasmolyse ein.
Auch der pH-Wert wässriger Parenteralia spielt eine wichtige Rolle. Das Blutserum verfügt über die vier Puffersysteme Kohlensäure/Hydrogencarbonat, Plasmaproteine, primäres/ sekundäres Phosphat und Hämoglobin/Oxyhämoglobin. Der pH-Wert des Bluts liegt zwischen 7,30 und 7,45. Eine Angleichung des pH-Werts von Infusionslösungen an den physiologischen pH-Bereich (Isohydrie) ist aus Stabilitätsgründen häufig nicht möglich. Es erfolgt dann lediglich eine bestmögliche Angleichung an den physiologischen pH-Bereich (Euhydrie). Der Toleranzbereich für Infusionslösungen liegt im Allgemeinen zwischen pH 3,0 und 10,5. Je nach Abweichung des tatsächlichen pH-Werts vom physiologischen pH-Bereich ist dann eine ausreichend langsame Infusion erforderlich, um den Puffersystemen des Bluts eine Angleichung an den physiologischen pH-Bereich zu ermöglichen. Eine Pufferung von Infusionslöungen, z.B. mit Acetat-, Phosphat- oder Citratpuffern, hat den Nachteil, dass sie die natürliche pH-Stabilisierung des Bluts überlagert. Damit die natürliche pH-Stabilisierung des Bluts erhalten bleibt, sollte eine Pufferung von Infusionsarzneimitteln daher möglichst nicht erfolgen. Die Einstellung des pH-Werts mit starken Säuren bzw. Basen (z.B. HCl bzw. NaOH) hat hingegen keine Pufferwirkung zur Folge und ist daher weniger bedenklich.
Infusionslösungen von Paracetamol sind im Stand der Technik bekannt.
In der Bundesrepublik Deutschland wird eine Infusionslösung von Paracetamol unter der Bezeichnung Perfalgan® vermarktet. Die Infusionslösung ist indiziert für eine Kurzzeitbehandlung von mäßig starken Schmerzen, besonders nach Operationen, und für die Kurzzeitbehandlung von Fieber, wenn die intravenöse Anwendung aufgrund einer dringend erforderlichen Schmerz- oder Fieberbehandlung klinisch gerechtfertigt ist bzw. wenn andere Arten der Anwendung nicht möglich sind. Die Art der Anwendung erfolgt als 15-minütige Infusion. Neben Paracetamol enthält die Infusionslösung als sonstige Bestandteile Cystein- hydrochlorid-Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Salzsäure, Mannitol, Natriumhydroxid und Wasser für Injektionszwecke. Der Gehalt an Natrium wird mit 0,04 mg/ml angegeben. Die Haltbarkeit wird mit 2 Jahren angegeben, wobei eine Lagerung nicht über 30 0C und nicht im Kühlschrank erfolgen sollte.
EP-A 916 347 offenbart gepufferte Paracetamol-Injektionsformen auf Basis organischer Lösungsmittel, insbesondere Ethanol und Benzylalkohol. Als Stabilisatoren werden Chelat- bildner und Antioxidanzien zugesetzt.
US-A 2005/0203175 offenbart gepufferte Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Paracetamol in Kombination mit Lidocain HCl, welche u.a. organische Lösungsmittel, Chelatbildner und Antioxidanzien enthalten.
WO 02/072080 betrifft gepufferte wässrige Lösungen von Paracetamol und Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und anderer SH-Gruppen-haltiger Stabilisatoren. Die Lösungen sind mit NaCI isotonisiert.
US 6,028,222 offenbart gepufferte wässrige Lösungen von Paracetamol, welche einen Radikalfänger oder Radikalantagonisten enthalten. WO 03/033026 betrifft wässrige Lösungen von Pracetamol, welche Propylenglykol und Citratpuffer enthalten und durch eine bestimmte Wärmebehandlung erhältlich sind.
EP-A 1 889 607 offenbart gepufferte wässrige Lösungen von Pracetamol, welche Glucose, Fructose oder Gluconat und Formaldehyd-Sulfoxylat, Natriumsilfit oder Natriumdithionit enthalten.
EP-A 1 752 139 betrifft wässrige Lösungen von Paracetamol und Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und anderer SH-Grup- pen-haltiger Stabilisatoren. Die Lösungen sind mit NaCI isotonisiert und weisen einen Sauerstoffgehalt von weniger als 1 mg/l auf.
US 6,992,218 und FR-A 2 809 619 betreffen Verfahren zur Herstellung gepufferter, wässriger Lösungen von Paracetamol mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 2 ppm.
US 2006/0084703 offenbart wässrige Formulierungen von Paracetamol, welche Puffer, Isotonisierungsmittel und ein Paracetamol-Dimer enthalten.
US 2006/0292214 betrifft Zusammensetzungen, welche Paracetamol in nanopartikulärer Form enthalten.
KR 930 011 994 offenbart gemäß Zusammenfassung Zusammensetzungen u.a. zur parenteralen Verabreichung von Paracetamol, bei denen der Wirkstoff in Polyethylenglykol und Propylenglykol gelöst ist. Die Zusammensetzungen eignen sich zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien und Injektionszubereitungen. Hinweise auf wässrige Zusammensetzungen können der Zusammenfassung jedoch nicht entnommen werden, insbesondere auch keine Infusionslösungen.
WO 00/07588 betrifft eine im Wesentlichen wasserfreie Paracetamolzusammensetzung, welche Polyethylengykol und Alkohol enthält und vor der Anwendung mit Wasser zu einer injezierbaren Lösung verdünnt wird.
US 2005/203175 offenbart eine Paracetamolzusammensetzung, welche Chelatbildner, Antioxidationsmittel und Puffer enthält.
WO 01/08662 betrifft eine im Wesentlichen wasserfreie Paracetamolzusammensetzung zur nasalen Verabreichung. WO 2008/007150 offenbart eine Paracetamolnanodispersion zur oralen Verabreichung.
Die aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Paracetamol sind jedoch nicht in jeglicher Hinsicht zufriedenstellend. Paracetamol ist vergleichsweise schlecht löslich und oxidationsempfindlich, weshalb üblicherweise entsprechende Maßnahmen getroffen werden, um eine ausreichende Lagerstabilität der Zusammensetzungen zu gewährleisten.
So sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Paracetamol üblicherweise gepuffert, so dass die natürliche Pufferwirkung des Bluts durch die Puffer überlagert wird und ggf. eine nur vergleichsweise langsame Infusion möglich ist. Im Falle von Phosphat-Puffern können sich insbesondere mit zweiwertigen Metallkationen (Ca2+, Mg2+) unlösliche Komplexe bilden. Dies kann sich nicht nur bei Patienten mit entsprechenden Mangelerscheinungen negativ auswirken, sondern verkompliziert auch die Coinfusion mit entsprechenden Elektrolytlösungen, welche u.U. indiziert sein kann.
Ferner enthalten viele der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen vergleichsweise hohe Elektrolytkonzentrationen, insbesondere auch Natriumionen, was zu einer osmotischen Verschiebung von Wasser aus den Zellen in das Interstitium führen kann.
Darüber hinaus enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Paracetamol üblicherweise eine Vielzahl unterschiedlicher Inhaltsstoffe, was u.a. aus ökonomischer Sicht von Nachteil ist. Wegen der besonderen Anforderungen an Parenteralia müssen besondere Reinheitskriterien eingehalten und regelmäßig analytisch überwacht werden. So enthalten die bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Paracetamol üblicherweise bestimmte Antioxidanzien, welche Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen hervorrufen können. Wird auf solche Antioxidantien verzichtet, so resultiert dies üblicherweise in einer geringeren Lagerstabilität.
Andere pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Parcetamol werden wasserfrei bereitgestellt, insbesondere in Form alkoholischer Lösungen, welche unmittelbar vor der Verabreichung verdünnt werden müssen, beispielsweise mit Wasser. Diese Zusammensetzungen sind also als solche noch nicht gebrauchsfertig, sondern erfordern besondere, relativ umständliche Vorbereitungsmaßnahmen, ehe sie angewendet werden können. Die daraus resultierenden alkoholisch-wässrigen Zusammensetzungen weisen nicht zuletzt wegen des Alkoholgehalts erhebliche Nachteile auf und sind beispielsweise zur Infusion ungeeignet. Auch bringen die Vorbereitungsmaßnahmen wie Verdünnungen immer die Gefahr mit sich, Kontaminationen einzuschleppen, was unter Sterilitätskriterien bedenklich ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Paracetamol bereitzustellen, welche Vorteile gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
Es wurde überraschend gefunden, dass Paracetamol gegenüber oxidativem Abbau stabilisiert werden kann, wenn die Elektrolytkonzentration gering gehalten wird. Der Zusatz von Elektrolyten führt zu einer Destabilisierung.
Legt man als Maß für den Gehalt an Elektrolyten die elektrische Leitfähigkeit zugrunde, so nimmt die Lagerstabilität mit steigender elektrischer Leitfähigkeit ab. Dadurch wird es möglich, Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Paracetamol bereitzustellen, insbesondere Infusionslösungen, welche mit einem Minimum an Inhaltsstoffen auskommen und dennoch eine hinreichende Lagerstabilität aufweisen.
Werden als Inhaltsstoffe durchweg nicht-ionische oder zwitterionische Verbindungen, welche nach außen elektrisch neutral sind, zugesetzt, so erhöhen diese die elektrische Leitfähigkeit der Zusammensetzung praktisch nicht, wodurch die hohe Lagerstabilität der Zusammensetzung erhalten bleibt und ggf., je nach Art des Inhaltsstoffs, weiter verbessert werden kann.
Die Erfindung betrifft eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, vorzugsweise in Form einer Infusionslösung, welche Paracetamol enthält und eine elektrische Leitfähigkeit von höchstens 200 μS cm"1 aufweist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, ist wässrig. Da sie zur parenteralen Verabreichung vorgesehen ist, enthält sie bevorzugt Wasser für Injektionszwecke (Ph. Eur.). Bevorzugt ist Wasser für Injektionszwecke der einzige flüssige Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. So enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise keine organischen Lösungsmittel. Hierunter fallen alle dem Fachmann bekannten, im Wesentlichen niedermolekularen organischen Verbindungen, die ausschließlich zum Zwecke der Erhöhung der Löslichkeit des Paracetamols in Wasser eingesetzt werden. Hierzu gehören vor allem Alkohole, insbesondere d-C6-Alkanole wie Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, Benzylalkohol und andere niedermolekulare organische Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten. Weitere Vertreter sind höhermolekulare Substanzen, insbesondere Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und deren Mischungen oder Copolymere. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine organischen Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CVC6- Alkanolen, Propylenglykol und Polyethylenglykol (PEG).
Infusionslösungen und Injektionslösungen sind grundsätzlich voneinander zu unterscheiden.
Bei der Injektion handelt es sich um das Einspritzen von sterilen Arzneimitteln in den Körper mit einer Spritze und einer Hohlnadel. Das Volumen einer Injektion beträgt üblicherweise 0,1 bis 20 ml. Im Gegensatz zur Infusion wird das Arzneimittel innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten verabreicht, wobei manueller Druck auf die Spritze ausgeübt wird. Injektionen erfolgen häufig nicht intravenös, sondern z.B. subcutan oder intramuskulär. Dabei soll entweder eine lokale Wirkung erreicht werden oder aber für eine systemische Wirkung wird lokal eine Art Wirkstoffdepot ausgebildet, von wo aus der Wirkstoff erst nach und nach an den Kreislauf abgegeben wird. Werden Medikamente intravenös injiziert, ist hohe Vorsicht geboten. Es ist sehr wichtig, dass die Geschwindigkeit bei der Verabreichung (zw. 1-3 ml pro Minute) genau eingehalten wird. Es dürfen maximal 5 ml auf diese Weise gespritzt werden. Ist die erforderliche Dosis höher, muss das Medikament in eine Trägerlösung injiziert und über eine Kurzinfusion gegeben werden. Der grundsätzliche Unterschied zur Infusion wird auch daran deutlich, dass bei Injektionen üblicherweise darauf zu achten ist, dass größere Gefäße gerade nicht mit der Nadel getroffen werden, da sonst eine unbeabsichtigte intravenöse oder intrarterielle Verabreichung erreicht würde, welche beispielsweise einen anaphälaktischen Schock auslösen kann.
Bei der Infusion handelt es sich üblicherweise um ein langsames, meist tropfenweises Einfließen größerer (arzneimittelhaltiger) Flüssigkeitsmengen in den Körper, wobei man je nach Zeitdauer der Infusion zwischen Dauerinfusionen (mehrere Stunden, oft auch 24 Stunden ununterbrochen) und Kurzzeitinfusionen (weniger als 3 Stunden, oft 15-30 Minuten) unterscheiden kann. Das Einfließen erfolgt üblicherweise aufgrund des hydrostatischen Drucks der Flüssigkeitssäule im Zulauf, im Unterschied zur Injektion nicht jedoch durch aktives Druckausüben. Infusionen erfolgen häufig intravenös. Die Zusammensetzung von Infusionslösungen unterscheidet sich daher meist grundlegend von der Zusammensetzung von Injektionslösungen, insbesondere auch im Hinblick auf die Wirkstoffkonzentration. Bevorzugt liegen in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, alle Inhaltsstoffe vollständig gelöst vor, d.h. es handelt sich bevorzugt um keine Dispersion, weder um eine Emulsion noch um eine Suspension. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise partikel- und verfärbungsfrei. Insbesondere enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung bevorzugt auch keine Nanopartikel.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, enthält Paracetamol (Acetaminophen). Das Paracetamol liegt vorzugsweise in vollständig gelöster Form vor. Die Konzentration des Paracetamols in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt vorzugsweise unterhalb seiner Sättigungskonzentration, besonders bevorzugt wenigstens 95% unterhalb seiner Sättigungskonzentration bei Raumtemperatur. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration des Paracetamols im Bereich von 10,0 ± 7,5 g r1, 10,0 ± 6,0 g P1, 10,0 ± 5,0 g I'1, 10,0 ± 4,0 g I 1, 10,0 ± 3,0 g I"1 oder 10,0 ± 2,5 g I"1; bevorzugter 10,0 ± 2,0 g I"1, noch bevorzugter 10,0 ± 1 ,5 g I"1, am bevorzugtesten 10,0 ± 1 ,0 g r1 und insbesondere 10,0 ± 0,5 g I"1, bezogen auf die Zusammensetzung.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Gehalt an Paracetamol entweder weniger als 1 ,2 Gew.-% oder mehr als 1 ,3 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, kann neben Paracetamol weitere Wirkstoffe enthalten. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung jedoch Paracetamol als einzigen Wirkstoff.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, weist eine elektrische Leitfähigkeit von höchstens 200 μS cm"1 auf. Die Messung der elektrischen Leitfähigkeit wässriger Lösungen ist dem Fachmann bekannt und geeignete Messgeräte sind kommerziell erhältlich. Vorzugsweise wird die elektrische Leitfähigkeit bei Raumtemperatur gemessen. Bevorzugt beträgt die elektrische Leitfähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung höchstens 190 μS cm"1, höchstens 180 μS cm"1, höchstens 170 μS cm"1, höchstens 160 μS cm"1, höchstens 150 μS cm"1, höchstens 140 μS cm"1, höchstens 130 μS cm"1, höchstens 120 μS cm"1 oder höchstens 110 μS cm"1; bevorzugter höchstens 100 μS cm"1, höchstens 90 μS cm"1, höchstens 80 μS cm"1, höchstens 70 μS cm"1, oder höchstens 60 μS cm"1; noch bevorzugter höchstens 50 μS cm"1, höchstens 40 μS cm"1, oder höchstens 30 μS cm"1; am bevorzugtesten höchstens 25 μS cm"1, höchstens 20 μS cm"1 oder höchstens 15 μS cm"1; und insbesondere höchstens 12,5 μS cm"1, höchstens 10 μS cm"1 oder höchstens 7,5 μS cm"1. Damit zeichnet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, durch eine vergleichsweise geringe elektrische Leitfähigkeit aus. So liegt im Vergleich die elektrische Leitfähigkeit einer isotonen Kochsalzlösung (0,9 Gew.-% NaCI) bei mehr als 7500 μS cm'1. Die elektrische Leitfähigkeit wässriger Zusammensetzungen wird wesentlich durch Ionen beeinflusst. Sie kann auf Grundlage des Quadratwurzelgesetztes nach Kohlrausch oder der Debye-Hückel-Onsager Theorie vorausgesagt werden. Wie im experimentellen Teil näher erläutert, trägt Paracetamol selbst praktisch nicht zur elektrischen Leitfähigkeit bei (10 g Paracetamol in 1000 ml Wasser: ca. 4 μS/cm). Ein Zusatz von 100 mg NaCI zu dieser Wirkstofflösung (0,01 Gew.-% NaCI) führt jedoch bereits zu einem Anstieg der elektrischen Leitfähigkeit auf ca. 200 μS/cm.
Im Zusammenhang mit pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, vorzugsweise Infusionslösungen, haben insbesondere Elektrolyte und Puffer einen Einfluss auf die elektrische Leitfähigkeit. Demnach enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, wenn überhaupt, allenfalls eine vergleichsweise geringe Menge an Elektrolyten und/oder Puffersubstanzen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, praktisch keine dreiwertigen Elektrolyte, z.B. PO4 3" und HOC(CO2 J3. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung praktisch keine zweiwertigen Elektrolyte, z.B. Ca2+, Mg2+, HPO4 2" und HOC(CO2O2CO2H. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung praktisch keine einwertigen Elektrolyte, z.B. Na+, K+, NH4 +, Cl", CH3CO2-, H2PO4- und HOCCO2 (CO2H)2.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, eine Pufferkapazität ß von höchstens 5 mmol I"1 pH 1 auf. Die Definition und die Bestimmung der Pufferkapazität ß sind dem Fachmann bekannt. Im Allgemeinen ist die Pufferkapazität diejenige Stoffmenge eines starken Proteolyten (Säure oder Base), welche erforderlich ist, um den pH-Wert der Zusammensetzung um eine Einheit zu verändern. Bevorzugt erfolgt die Messung der Pufferkapazität bei Raumtemperatur.
Bevorzugt weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, eine Pufferkapazität ß von höchstens 4,5 mmol I'1 pH'1, höchstens 4,0 mmol I'1 pH'1, höchstens 3,5 mmol I"1 pH"1, höchstens 3,0 mmol I"1 pH"1, höchstens 2,5 mmol I"1 pH"1, höchstens 2,0 mmol I"1 pH"1, höchstens 1 ,5 mmol I"1 pH"1, oder höchstens 1 ,0 mmol I"1 pH"1; bevorzugter höchstens 0,9 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,8 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,7 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,6 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,5 mmol I"1 pH'1, höchstens 0,4 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,3 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,2 mmol I"1 pH"1, oder höchstens 0,1 mmol I"1 pH"1; noch bevorzugter höchstens 0,09 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,08 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,07 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,06 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,05 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,04 mmol I"1 pH"1 , höchstens 0,03 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,02 mmol I"1 pH"1 oder höchstens 0,01 mmol I"1 pH"1; am bevorzugtesten höchstens 0,009 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,008 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,007 mmol I"1 pH"1, höchstens 0,006 mmol I"1 pH"1, oder höchstens 0,005 mmol I"1 pH"1 auf; insbesondere bevorzugt ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung praktisch ungepuffert.
Bevorzugt weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 7,5 auf. In einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von 5,5±0,5, bevorzugter 5,5±0,4, noch bevorzugter 5,5±0,3, am bevorzugtesten 5,5±0,2 und insbesondere 5,5±0,1 auf. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von 6,0±0,5, bevorzugter 6,0±0,4, noch bevorzugter 6,0±0,3, am bevorzugtesten 6,0±0,2 und insbesondere 6,0±0,1 auf. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von 6,5±0,5, bevorzugter 6,5±0,4, noch bevorzugter 6,5±0,3, am bevorzugtesten 6,5±0,2 und insbesondere 6,5±0,1 auf. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von 7,0±0,5, bevorzugter 7,0±0,4, noch bevorzugter 7,0±0,3, am bevorzugtesten 7,0±0,2 und insbesondere 7,0±0,1 auf.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, nativ, d.h. er wird durch die Inhaltsstoffe festgelegt und weder durch den Zusatz von Puffer noch durch den Zusatz von starker Säure bzw. Base beeinflusst.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, ein oder mehrere nicht-ionische Isotonisierungsmittel. Geeignete nicht-ionische Isotoni- sierungsmittel sind dem Fachmann bekannt, insbesondere Glucose, Fructose und Mannit. Bevorzugt handelt es sich bei dem nicht-ionischen Isotonisierungsmittel um einen Zuckeralkohol, insbesondere um Mannitol (Mannit).
Die Konzentration des nicht-ionischen Isotonisierungsmittels, vorzugsweise Mannitols, liegt bevorzugt im Bereich von 35±25 gl"1, bevorzugter 35±20 gl"1, noch bevorzugter 35±15 gl"1, am bevorzugtesten 35±10 gl'1, und insbesondere 35±5 gl"1, bezogen auf die Zusammensetzung. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der absolute Gehalt an Mannitol entweder weniger als 0,91 Gew.-% oder mehr als 1 ,17 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung.
Bevorzugt ist der Gewichtsanteil des nicht-ionischen Isotonisierungsmittels, vorzugsweise Mannitols, größer als der Gewichtsanteil des Paracetamols in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung. Vorzugsweise ist das relative Gewichtsverhältnis nicht-ionisches Isotonisierungsmittel : Paracetamol > 1 :1 , bevorzugter > 1 ,5:1 , noch bevorzugter > 2:1 , am bevorzugtesten > 2,5:1 und insbesondere > 3:1 oder > 3,5:1. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das relative Gewichtsverhältnis von Paracetamol zu Mannitol entweder größer als 1 :0,7 oder kleiner als 1 :1.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, Cystein, ggf. zusätzlich zu Mannitol. Cystein liegt bei pH 7 zwar als Zwitterion vor, wird erfindungsgemäß wegen seiner Elektroneutralität jedoch als nicht-ionisches Isotonisierungsmittel aufgefasst, welches praktisch nicht zur elektrischen Leitfähigkeit der Zusammensetzung beiträgt. Es wurde gefunden, dass Cystein bei pH 5,5 bis 7 keinerlei Puffereigenschaften besitzt.
Die Konzentration des Cysteins liegt bevorzugt im Bereich von 0,1 ±0,09 gl"1, bevorzugter 0,1 ±0,08 gl"1, noch bevorzugter 0,1 ±0,07 gl'1, am bevorzugtesten 0,1 ±0,06 gl"1, und insbesondere 0,1 ±0,05 gl"1, bezogen auf die Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung.
Bevorzugt ist der Gewichtsanteil des Paracetamols größer als der Gewichtsanteil des Cysteins in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung. Vorzugsweise ist das relative Gewichtsverhältnis Paracetamol : Cystein > 50:1, bevorzugter > 60:1 , noch bevorzugter > 70:1 , am bevorzugtesten > 80:1 und insbesondere > 90:1 oder > 95:1.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, sowohl Mannitol als auch Cystein. Dabei ist der Gewichtsanteil des Mannitols bevorzugt größer als der Gewichtsanteil des Cysteins in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Vorzugsweise ist das relative Gewichtsverhältnis Mannitol : Cystein > 100:1 , bevorzugter > 200:1 , noch bevorzugter > 250:1 , am bevorzugtesten > 300:1 und insbesondere > 350:1 oder > 360:1. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, falls überhaupt, insgesamt höchstens 100 mmol/l Alkalimetallkationen, bevorzugter insgesamt höchstens 10 mmol/l, noch bevorzugter insgesamt höchstens 1.0 mmol/l, am bevorzugtesten insgesamt höchstens 0.1 mmol/l und insbesondere insgesamt höchstens 0.01 mmol/l. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung praktisch kein Salz, weder gelöst noch fest. In diesem Zusammenhang werden zwitterionische Verbindungen unter isoelektrischen Bedingungen, z.B. Aminosäuren wie Cystein, nicht als Salze aufgefasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, keine Chelatbildner, z.B. EDTA.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, insgesamt höchstens 5 Inhaltsstoffe, d.h. neben Paracetamol und Wasser besteht die Zusammensetzung aus höchstens 3 weiteren Inhaltsstoffen. Ionische Verbindungen, welche in Wasser zu Kationen und Anionen dissoziieren, gelten dabei als 2 Verbindungen. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung höchstens 4 Inhaltsstoffe. Besonders bevorzugt besteht die erfindungsgemäße Zusammensetzung aus Wasser, Paracetamol und Mannitol und/oder Cystein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, neben Wasser, Paracetamol und einem oder mehreren nicht-ionischen Isotonisierungsmitteln keinerlei weitere Inhaltstoffe.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise gebrauchsfertig, d.h. sie kann bevorzugt sofort, insbesondere ohne bestimmte Vorbereitungsmaßnahmen verabreicht werden (einsatzbereit, ready-to-use). So ist es bevorzugt nicht erforderlich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung verdünnt wird oder dass weitere Inhaltsstoffe zugegeben werden müssen, ehe die Zusammensetzung dem Patienten verabreicht werden kann.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zur parenteralen Verabreichung vorgesehen, insbesondere zur intravenösen Infusion, d.h. es handelt sich bevorzugt um eine Infusionslösung. Zu diesem Zwecke ist es erforderlich, dass die Zusammensetzung eine physiologisch verträgliche Osmolarität (bzw. Osmolalität) aufweist. Vorzugsweise weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Osmolarität von wenigstens 0,22 osmol I"1 auf, bevorzugter wenigstens 0,23 osmol I"1, bevorzugter wenigstens 0,24 osmol I'1, noch bevorzugter wenigstens 0,25 osmol I"1, am bevorzugtesten wenigstens 0,26 osmol I"1, und insbesondere wenigstens 0,27 osmol I"1 auf. Vorzugsweise weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Osmolarität von höchstens 0,36 osmol I"1 auf, bevorzugter höchstens 0,34 osmol I"1, bevorzugter höchstens 0,32 osmol I'1, noch bevorzugter höchstens 0,30 osmol r1, am bevorzugtesten höchstens 0,29 osmol I"1, und insbesondere höchstens 0,28 osmol I'1 auf. Im Vergleich enthält eine isotonische Kochsalzlösung 0,9 % (Massenprozent) Natriumchlorid und entspricht mit einer Osmolarität von 308 mosmol/l annähernd der des Blutplasmas. Die theoretische Osmolarität einer Ringer-Infusionslösung liegt bei 309 mθsm/l. Die theoretische Osmolarität einer Ringer-Lactat-Lösung liegt zwischen 262 und 293 mθsm/l.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, zeichnet sich durch eine hervorragende Lagerstabilität aus. Es wurde überraschend gefunden, dass bei geringer elektrischer Leitfähigkeit und damit einhergehend entsprechend geringer Elektrolytkonzentration auf Puffersubstanzen völlig verzichtet werden kann und dennoch eine ausreichende Lagerstabilität erzielt wird. Bevorzugt beträgt der Gehalt an Paracetamol nach Lagerung bei 60 0C für 4 Wochen in geschlossenen Gefäßen mindestens 99,0% des ursprünglich, d.h. vor der Einlagerung, in der Zusammensetzung enthaltenen Paracetamols, bevorzugter mindestens 99,2%, noch bevorzugter mindestens 99,4%, am bevorzugtesten mindestens 99,6% und insbesondere mindestens 99,8%, vorzugsweise unter den im experimentellen Teil näher erläuterten Bedingungen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, kann nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird dabei zunächst
A) Wasser für Injektionszwecke mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 mg/l vorgelegt;
B) Paracetamol und die weitere Inhaltsstoffe in den gewünschten Mengen unter möglichst weitgehendem Ausschluss von Sauerstoff in der Vorlage A) gelöst ; und
C) gegebenenfalls der pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure bzw. Base auf den gewünschten Wert eingestellt.
Zweckmäßigerweise wird dann
D) die auf den gewünschten pH-Wert eingestellte Lösung durch einen Membranfilter 0,2 μm filtriert, anschließend in Behälter für Infusionslösungen abgefüllt und bei 121°C für 15 min hitzesterilisiert. Eine weitere bevorzugte Variante des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung sieht vor, dass man zur Austreibung des Sauerstoffs ein inertes Gas durch das Wasser in Schritt A) leitet und dass man beim Vermischen in Schritt B) sowie gegebenenfalls bei allen weiteren Schritten unter Inertgasatmosphäre arbeitet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Behälter, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten. Dabei liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise als "Ready-to-use"-Präparat vor, d.h. kann sofort angewendet werden. Insbesondere sind vor der Anwendung bevorzugt keine Verdünnungs- oder Auflösungsschritte erforderlich.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise in für Parenteralia üblichen Behältern verpackt. Die Behälter können Flaschen oder Beutel sein, wie sie für Injektionsfertiglösungen üblich sind. Behälter aus Glas oder Kunststoff sind bevorzugt. Sofern es sich um Kunststoffbehälter handelt, bestehen diese vorzugsweise aus einem auf Polyolefinen basierenden Material und werden ggfs. mit einem zweiten Beutel, der eine Sauerstoffbarriereschicht enthält, umgeben, evtl. mit einem Sauerstoffabsorber zwischen den Beuteln. Geeignete Verpackungsmaterialien sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf E. Bauer, Pharmaceutical Packaging Handbook, Informa Health Care 2009; oder D.A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis 2000.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann unter Schutzgas verpackt sein, beispielsweise unter N2, CO2 oder Ar. In einer bevorzugten ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen Gehalt an gelöstem Sauerstoff von höchstens 50 ppm, bevorzugter höchstens 20 ppm, noch bevorzugter höchstens 10 ppm, am bevorzugtesten höchstens 5 ppm und insbesondere höchstens 2 ppm oder höchstens 1 ppm auf.
Bevorzugt ist die Zusammensetzung frei von organischen Lösungsmitteln, weist einen pH- Wert im Bereich von 5,5 bis 7 und einen Sauerstoffgehalt von höchstens 2,00 mg/l auf, bevorzugter höchstens 1 ,50 mg/l, noch bevorzugter höchstens 1 ,25 mg/l, am bevorzugtesten höchstens 1 ,00 mg/l und insbesondere höchstens 0,50 mg/l.
Die parenterale Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann grundsätzlich auf allen üblichen Wegen erfolgen, insbesondere intravenös, intraarteriell, subcutan, intramuskulär, intraventrikulär, intracapsular, intraocular, intraspinal, intrazistemal, intraperitoneal, intranasal oder als Aerosol. Bevorzugt erfolgt die Verabreichung intravenös, wobei die Zusammensetzung bevorzugt als Infusionslösung vorliegt. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung um eine Infusionslösung, welche für die intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Minuten bis 24 Stunden hergerichtet ist, bevorzugter über einen Zeitraum von 3 Minuten bis 6 Stunden, noch bevorzugter 5 Minuten bis 1 Stunde, am bevorzugtesten 10 Minuten bis 45 Minuten und insbesondere 15 Minuten.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die vorstehend beschriebene Zusammensetzung, vorzugsweise Infusionslösung, zur Behandlung von Schmerz bzw. die Verwendung von Paracetamol zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Schmerz um mäßig starken Schmerz, bevorzugt um postoperativen Schmerz.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Patienten um geriatrische oder pädiatrische Patienten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen:
Es wurden wässrige Lösungen von Paracetamol und weiteren Inhaltssoffen hergestellt. Die elektrische Leitfähigkeit der Lösungen wurde gemessen und die Lagerstabilität des Paracetamols wurde bestimmt anhand der Bildung von Abbauprodukten (zur Bildung des Dimers vgl. z.B. D.W. Pottert et al, J Biol Chem, 1985, 280(22), 12174-80; W. Clegg et al., Acta Crystallographica, 1998, C54, 1881-2).
Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden beiden Tabellen zusammengefasst:
Figure imgf000016_0001
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Claims

Patentansprüche:
1. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Infusionslösung, welche Paracetamol enthält und eine elektrische Leitfähigkeit von höchstens 200 μS cm'1 aufweist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Pufferkapazität ß von höchstens 5,0 mmol I"1 pH'1 aufweist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 7,0 aufweist.
4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein nicht-ionisches Isotonisierungsmittel enthält.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-ionische Isotonisierungsmittel ein Zuckeralkohol ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil des nicht-ionischen Isotonisierungsmittels größer ist als der Gewichtsanteil des Paracetamols.
7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Osmolarität von wenigstens 0,25 osmol I"1 aufweist.
8. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie praktisch kein Salz enthält.
9. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Paracetamol in einer Konzentration von 10,0 ± 5,0 g I'1 vorliegt.
10. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Paracetamol nach Lagerung bei 60 0C für 4 Wochen mindestens 99,0% des ursprünglich in der Zusammensetzung enthaltenen Paracetamols beträgt.
11. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie gebrauchsfertig vorliegt.
12. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie keine organischen Lösungsmittel enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrCe-Alkanolen, Propylenglykol und Polyethylenglykol.
13. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Infusionslösung für die intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Minuten bis 24 Stunden hergerichtet ist.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von Schmerz.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Schmerz postoperativer Schmerz ist.
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