WO2006018150A1 - D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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Matthias Eckhardt
Frank Himmelsbach
Peter Eickelmann
Leo Thomas
Edward Leon Barsoumian
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
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Definitions

  • the present invention relates to D-xylopyranosyl-phenyl-substituted cyclen of the general formula I.
  • a further subject of this invention relates to medicaments containing a compound of the formula I according to the invention and to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of metabolic diseases.
  • processes for the preparation of a medicament and of a compound according to the invention are the subject of this invention.
  • the object of the present invention is to disclose novel pyranosyl-substituted phenyls, in particular those which have an activity with respect to sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, in particular SGLT2.
  • a further object of the present invention is to show pyranosyl-substituted phenylene which, in vitro and / or in vivo, has an increased inhibitory effect on the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT2 and / or has improved pharmacological or pharmacokinetic properties in comparison with known structurally similar compounds ,
  • a first subject of the present invention are D-xylopyranosyl-phenyl-substituted cyclen of the general formula I.
  • X is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2 -6-alkynyl, C. 2 6 -alkenyl, C ⁇ o-cycloalkyl, Cs ⁇ o-cycloalkyl-C l 3 alkyl, C 5 i 0 cycloalkenyl, C. 5 10 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxy, mercapto, Ci -3 -alkoxy and C 1-3 -
  • Alkyl may be substituted
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • a 5- or 6-membered saturated or monounsaturated carbocycle which may have one, two or three heteroatoms independently selected from N, O and S, and
  • Methylene or methanylylidene bridges may be independently substituted by CH 3 or F;
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 alkyl, C 2 - 6 alkynyl, C 2-6 alkenyl, C 3- 10 cycloalkyl, C 3- I 0 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, C. 5 10- Cycloalkenyl, Cs - ⁇ - Cycloalkenyl-d.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals partially or completely fluorinated or once or twice with the same or different
  • Substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, C 1-4 alkyl, Ci -4 alkoxy, cyano or nitro, while alkyl groups may be mono- or polysubstituted by fluorine, or in the event that R 1 and R 2 are bonded to two adjacent C atoms of the phenyl, R 1 and R 2 may be linked together such that R 1 and R 2 together form a C 3-5 alkylene, C 3-5 alkenylene or butadienylene bridge which may be partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted and in which one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N , and in which in the case of a butadienylene bridge one or two methine groups can be replaced by an N atom, and
  • Cycloalkylsulfonyl Cs-io-Cycloalkenylsulfanyl, Cs ⁇ o-Cycloalkenylsulfinyl, C 5 . 10 denotes cycloalkenylsulfonyl, arylsulfanyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, amino, hydroxy, cyano or nitro,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1 ⁇ -AlkOXy and C 1-3 alkyl substituted can, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals wherein in N-heterocycloalkyl radicals a methylene group is replaced by CO or SO 2 can be, or
  • R 3 represents a group Y connected via a double bond with Cy
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, nitro, amino, d.- 3 -alkyl-amino, di- (C 1-3 alkyl) amino, C 1-3 alkylcarbonylamino, Ci -3 alkyl, C 1 3- alkoxy, hydroxycarbonyl, C 1-3 -alkoxycarbonyl or methyl or methoxy substituted by 1 to 3 fluorine atoms, or
  • R 3 and R 4 may be linked together such that R 3 and R 4 together form a C 2-6 alkylene or C Form 4-6 alkenylene bridge which may be partially or fully fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chloro, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl and in which one or two methylene groups independently of each other by O, S, CO,
  • SO, SO 2 or NR N may be replaced, or
  • R 3 and R 4 may be linked together in such a way that R 3 and R 4 together with the two adjacent atoms of the Cy cycle form a fused saturated or form a mono- or polyunsaturated 5- or 6-membered carbocycle in which one or two methylene groups can be replaced independently by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N and / or one or two methine groups by N, and the one or more fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and
  • C 1-3 -alkyl or, in the case of an aromatic fused ring, may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents L,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy or methyl or methoxy substituted by 1 to 3 fluorine atoms, or
  • R 4 and R 5 are joined together so that R 4 and R 5 together form a C 1-4 alkylene or C 2-4 alkenylene bridge which is fused to 2, 3 or 4 atoms of the Cy cycle forms bridged Cyclus and which may be partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted, and in which one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N , and
  • R 6 is hydrogen, C 1-3 -alkyl or fluorine, or
  • R 4 , R 5 and R 6 are joined together such that R 4 , R 5 and R 6 together form a C 3-6 alkanetriyl bridge which together with the Cy cycle forms a bridged bicyclic or tricyclic system, wherein the -alkanetriyl bridge singly or multiply fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and Ci -3 alkyl may be substituted, and in which one or two methylene groups are independently may be replaced by O, CO, SO 2 or NR N , and
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo-Cs- ⁇ -alkyleneimino, cycloalkylidene and cycloalkenylidene radicals are partially or completely fluorinated or selected once or twice with identical or different substituents
  • Chloro, cyano, hydroxy, C 1-3 -alkoxy, Ci -3 -alkylsulfanyl and C 1-3 alkyl may be substituted, and
  • Chlorine, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-4 alkoxy, cyano or nitro may be substituted, and
  • a methylene bridge bonded directly to the methylidene group may be replaced by -CO-, -SO 2 -, -COO-, -CO-NR N - or -SO 2 -NR N -, and
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylidene and cycloalkenylidene radicals one or two MetHylen phenomenon independently of each other by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N may be replaced, and
  • a methylene group may be replaced by CO or SO 2 ;
  • R N independently of one another are H or C 1-4 -alkyl
  • L is independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, d -3 alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, C 1-3 alkoxy, difluoromethoxy,
  • R 7c independently of one another have a meaning selected from the group hydrogen, (C M ⁇ -AlkyOcarbonyl, (Ci -18 alkyl) oxycarbonyl, arylcarbonyl and aryl- (C 1-3 -alkyl) - carbonyl own,
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning phenyl or naphthyl groups which may be independently of one another monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L;
  • a pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl or isoquinolinyl group is to be understood,
  • heteroaryl groups independently of one another may be monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L;
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, in particular SGLT2. Furthermore, compounds of the invention may have an inhibitory effect on the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT1. Compared to a possible inhibitory effect on SGLT1, the compounds of the invention preferably selectively inhibit SGLT2.
  • the present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Another object of this invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which can be influenced by inhibition of the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT, in particular SGLT2 are.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or one of its physiologically acceptable salts for Preparation of a medicament suitable for the treatment of metabolic diseases.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or one of its physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for inhibiting the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT, in particular SGLT2.
  • a method for producing a medicament according to the invention is the subject of this invention, characterized in that a compound according to the invention or one of its physiologically tolerable salts is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.
  • the present invention also provides a process for the preparation of
  • R 1 is H, C 1-4 -alkyl, (C 1-18 -alkyl) carbonyl, (C 1-18 -alkyl) oxycarbonyl, arylcarbonyl or in which the alkyl or aryl groups may be mono- or polysubstituted by halogen;
  • R 8a , R 8b , R 8c independently of one another have the meanings given above and below for the radicals R 7a , R 7b , R 7c , a benzyl group or a R a R b R c Si group or a ketal or acetal group, in particular an alkylidene or arylalkylidene ketal or acetal group, wherein in each case two adjacent radicals R 8a , R 8b , R 8c , R 8d is a cyclic ketal or Acetal group or a 1, 2-di (C 1-3 alkoxy) -1, 2-di (C 1-3 -all ⁇ yl) -ethylene bridge can form, said ethylene bridge together with two oxygen atoms and the corresponding two carbon atoms of the pyranose ring forms a substituted dioxane ring, in particular a 2,3-dimethyl-2,3-di (C 1-3 alkoxy) -1, 4-di
  • R a , R b , R c independently of one another are C 1-4 -alkyl, aryl or aryl-C 1-3 -alkyl, in which the aryl or alkyl groups may be mono- or polysubstituted by halogen;
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups;
  • a protective moiety used in the reactions described above according to process a) or b) is split off again and / or
  • a compound of general formula I thus obtained is selectively derivatized or substituted on a hydroxy group and / or
  • a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts.
  • radicals, substituents or groups in a compound may have the same or different meanings.
  • aryl used above and below for example in the groups X, Y, R 1 and R 3 , preferably denotes phenyl. According to the general
  • Phenyl group be monosubstituted or disubstituted by the same or different radicals L substituted.
  • heteroaryl used above and below, for example in the groups X, Y, R 1 and R 3 , preferably denotes pyridinyl, pyrimidinyl,
  • heteroaryl group may be monosubstituted or disubstituted by identical or different L radicals.
  • the group X is preferably hydrogen, cyano, de-alkyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkenyl, C 3- io cycloalkyl-C 1-3 alkyl, C 5- io-cycloalkenyl-C1- 3- alkyl, aryl, aryl-Ci. 3- alkyl, heteroaryl,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxyl, mercapto, C 1-3 -alkoxy and C 1 3- alkyl may be substituted, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L, and
  • the compounds of the formula I according to the invention can be divided into four embodiments.
  • the group X is preferably hydrogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 2 -6 alkenyl, C 3 -7 cycloalkyl-d-3 alkyl, C5-7 cycloalkenyl-Ci -3 alkyl, arylC 1-3 alkyl, heteroaryl-d. 3 -alkyl, aminocarbonyl, C 1 .
  • Ci ⁇ -Alkylaminocarbonyl-Ci.s-alkyl di- (Ci -3 alkyl) aminocarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, C 1-4 alkylcarbonyl, Ci - 4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino-C 1-3 alkyl, N- (Ci ⁇ alkylcarbonyl) -N- (Ci -3 alkyl) - amino-C L a-alkyl, arylcarbonylamino-CVS alkyl, C 1-4 alkylsulfonylamino C 1-3 alkyl, Ci -6 -AIkOXy- C 2-3 alkyl, C 3rd 7 cycloalkyloxy-C 2-3 alkyl, C 5-7 -cycloalkenyloxy-C 2-3 alkyl
  • alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxy, Ci.
  • 3- alkoxy and C 1-3 -alkyl may be substituted, and wherein methyl radicals may be partially or completely fluorinated or monosubstituted by chlorine or cyano, and wherein alkyl radicals having 2 or more carbon atoms partially or completely fluorinated or a or disubstituted with the same or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxy, mercapto and C may be substituted -3 alkoxy,
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L substituted.
  • group X is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are independently replaced by O, S, CO, SO or SO 2
  • preferred meanings of the group X are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranonyl , Tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl, dioxanyl and trioxanyl.
  • group X is an N-heterocycloalkyl radical in which a methylene group is replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical X are selected from the group consisting of pyrrolidinone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • Especially preferred radicals of the group X are hydrogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2- 6-alkynyl, C.
  • alkyl radicals may be monofluorinated or polyfluorinated or may be monosubstituted by chlorine or cyano
  • X in the meaning of alkyl having 2 or more carbon atoms may have a hydroxy substituent
  • radicals X are hydrogen, cyano, methyl, ethyl, propyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, cyanomethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxyethyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, Methylcarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • a selection of the most preferred X groups is methyl, ethyl, fluoromethyl and cyanomethyl.
  • alkoxy, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L substituted.
  • preferred meanings of the radical X are C 1-4 -alkyloxymethyl, C 3-7 -cycloalkyloxymethyl and aryloxymethyl, wherein aryl is a phenyl or naphthyl group, in particular phenyl, which are mono- or disubstituted by identical or different substituents L can be substituted.
  • Particularly preferred meanings of the radical X here are cyclopentyloxymethyl, isopropoxymethyl, ethoxymethyl and methoxymethyl.
  • group X preference is given to those compounds of the formula I according to the invention in which the group X is preferably arylsulfanylmethyl, C 1-6 -alkylsulfanylmethyl or C 3-7 -cycloalkylsulfanylmethyl,
  • alkyl radicals may be partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1- 3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted, and
  • aryl is a phenyl or naphthyl group, in particular phenyl, which may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents L.
  • radical X is C 3-6 -cycloalkylsulfanylmethyl and C 1-4 -alkylsulfanylmethyl.
  • radical X are cyclopentylsulfanylmethyl, isopropylsulfanylmethyl and methylsulfanylmethyl.
  • a fourth ⁇ us accommodationssform with respect to the group X are those compounds of formula I of the invention are preferred in which the group X is preferably chloromethyl, bromomethyl iodomethyl, C 1-6 -Alkylsulfonyloxymethyl, Arylsulfonyloxymethyl or aryl-Ci -3 alkyl-sulfonyloxymethyl,
  • alkyl radicals may be partially or completely fluorinated or mono- or di-chlorinated and wherein the abovementioned aryl groups may be mono- or disubstituted by identical or different radicals L, where L is preferably selected from the group fluorine , chlorine, bromine, iodine, Ci -3 alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, and cyano.
  • the compounds according to this fourth embodiment are suitable beyond their described pharmaceutical effect, in particular as intermediates in the synthesis of Compounds with SGLT, preferably SGLT2-inhibiting activity, in particular in the synthesis of further compounds according to the invention.
  • radicals X bromomethyl, iodomethyl, d- or 4 -Alkylsulfonyloxymethyl Phenylsulfonyloxymethyl, where the abovementioned alkyl radicals may be partially or completely fluorinated, and wherein the aforementioned phenyl groups mono- or disubstituted by identical or different radicals L may be substituted, wherein L is preferably selected from the group fluorine, chlorine, bromine and methyl.
  • X is very particularly preferably tolylsulfonyloxymethyl, phenylsulfonyloxymethyl, trifluoromethylsulfonyloxymethyl, bromomethyl or iodomethyl.
  • Cy cycle Preferred meanings of the Cy cycle are cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1, 3-dioxane, 1, 4-dioxane, tetrahydrothiophene, dithiolane and 1, 3-dithiane,
  • a methylene group may be replaced by CO, and which are substituted as previously indicated with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and in which one or more carbon-bonded H atoms may be replaced by fluorine.
  • a methylene group is replaced by CO in the cyclic groups indicated above, preferred meanings of the group Cy are selected from tetrahydrofuranone, tetrahydropyranone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • one double bond may be present in the groups previously indicated as being preferred for Cy.
  • Preferred meanings of such monounsaturated Cy are cyclopentene and cyclohexene.
  • substituents R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are joined together, this double bond may also be part of a fused cyclic system.
  • Cy cycle particularly preferred meanings of the Cy cycle are cyclopentane, cyclohexane,
  • the compounds of the formula I according to the invention can be divided into two embodiments.
  • a methylene group may be replaced by CO or a sulfanyl group by SO or SO 2 , and
  • preferred Cy's are cyclohexane, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane and 1,3-dithiane, in which one methylene group may be replaced by CO, and which are as indicated above with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are substituted, and in which one or more carbon-bonded H atoms may be replaced by fluorine.
  • a methylene group is replaced by CO in the cyclic groups indicated above, preferred meanings of the group Cy are selected from tetrahydropyranone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • one double bond may be present in the groups previously indicated as being preferred for Cy.
  • a preferred meaning of such monounsaturated Cy cycles is cyclohexene.
  • substituents R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 with each other This double bond may also be part of a fused cyclic system.
  • Cy are here cyclohexane, piperidine, piperazine, tetrahydropyran and 1, 3-dioxane, which as previously indicated with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are substituted, and in which one or more carbon-bonded H atoms may be replaced by fluorine.
  • those compounds of the formula I according to the invention are preferred in which the group Cy is a 5-membered saturated or monounsaturated carbocycle containing one, two or three, preferably one or two heteroatoms independently selected from N, O and S, and
  • a methylene group may be replaced by CO or a sulfanyl group by SO or SO 2 , and
  • preferred Cy's are cyclopentane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, dithiolane and tetrahydrothiophene, in which a methylene group may be replaced by CO and which are substituted with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 as indicated above, and in which one or more carbon atoms bound to carbon may be replaced by fluorine.
  • a methylene group is replaced by CO in the cyclic groups indicated above, a preferred meaning of the group Cy is tetrahydrofuranone.
  • one double bond may be present in the groups previously indicated as being preferred for Cy.
  • a preferred meaning of such monounsaturated Cy cycles is cyclopentene.
  • substituents R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 with each other This double bond may also be part of a fused cyclic system.
  • Cy are cyclopentane, pyrrolidine and tetrahydrofuran, which are substituted as previously indicated with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and in which one or more carbon-bonded hydrogen atoms may be replaced by fluorine.
  • the radical R 3 is preferably in the 3- or 4-position to the bridge Z, more preferably in the 4-position to the bridge Z.
  • the radical R 3 is preferably in the 3-position to the bridge Z.
  • V1, V2 independently of one another denote C or N, U1.
  • U2, U3, U4 independently of one another denote C, N, O, CO or SO 2 ,
  • V1, V2 independently of one another C or N,
  • V1, V2 independently of one another denote C or N,
  • U3 independently of one another denote C, N, O, CO or SO 2 ,
  • V1, V2 independently of one another C or N,
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Ci -6 -alkyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 - alkenyl, C 3-1 -cycloalkyl, C 5-10 -cycloalkenyl, C 4- alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl, Di- (Ci -3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-6 - alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy, C 5-10 cycloalkenyloxy, C 1-4 alkylsulfanyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 3- 10 -Cycloalkylsulfanyl, C ⁇ o-cycloalkyl, C
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and Ci -3 alkyl substituted can, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 .
  • group R 1 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 1 are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl , Tetrahydrofuranonyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl, dioxanyl and trioxanyl.
  • group R 1 is an N-heterocycloalkyl radical in which a methylene group is replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 1 are selected from the group consisting of pyrrolidines, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 alkyl, C 2-6 - alkynyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 1-6 -alkyloxy, C 3-7 -cycloalkyloxy or cyano, wherein in cycloalkyl and cycloalkenyl groups one or two methylene units independently replaced by O or CO and alkyl, alkenyl and alkynyl radicals may be partially or completely fluorinated.
  • R 1 examples of the most preferred R 1 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy, cyclopentyloxy and cyano.
  • radical R 2 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyano, nitro and methyl substituted by 1 to 3 fluorine atoms.
  • Particularly preferred meanings of the radical R 2 are hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, ethoxy and methyl, in particular hydrogen and methyl.
  • R 1 and R 2 may be linked together such that R 1 and R 2 together preferably a C 3-4 alkylene or Butadienylene bridge form in which one or two methylene units may be replaced independently of one another by O, NR N or CO, and in which in the case of a butadienylene bridge a methine group may be replaced by an N atom.
  • the interconnected radicals R 1 and R 2 together with the phenyl ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from indane, dihydroindole, dihydrobenzofuran, tetrahydroquinoline, dihydroquinolinone, tetrahydroisoquinoline, dihydroisoquinolinone, tetrahydronaphthalene, naphthalene, quinoline and isoquinoline.
  • R 3 has the meanings listed above. In the event that R 3 is bonded to an N atom, R 3 is preferably not halogen or alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or arylsulfanyl.
  • radical R 3 may be linked to the cycle Cy via a single bond or a double bond.
  • the preferred meanings are given below.
  • R 3 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl, C 2 - 6 alkynyl, C. 2 6 alkenyl, C 3-I0 -CyClOaIkVl, C 3- 10 cycloalkyl-methyl, C 5-10 cycloalkenyl, C ⁇ o-methyl cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, C 1-4 - alkylcarbonyl, aminocarbonyl, d- 4 alkylaminocarbonyl, di- (Ci.
  • R 3 is preferably hydrogen, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, Cs ⁇ -cycloalkyl-C L s -alkyl, C 5 . 6- cycloalkenyl, C 5 -C 10 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-6 -alkyl, heteroaryl-d.
  • alkyl C 1-4 -alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl or heteroarylsulfonyl, it being possible for alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 -alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 ,
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L substituted.
  • group R 3 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , preferred meanings of the group R 3 are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl , Dihydrofuranonyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl and dioxanyl.
  • group R 3 is an N-heterocycloalkyl radical in which one methylene group has been replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 3 are selected from the group consisting of pyrrolidinone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • R 3 are hydrogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkyloxy, C 1-10 cycloalkyl, C 1-10 cycloalkyloxy, phenyl, C 1-4 Alkylcarbonyl, C 1-4 alkyloxycarbonyl, C 3 . 7 -cycloalkylmethyl, phenyloxy, C 1-4 -cycloalkylsulfonyl, C 1-4 -alkylsulfanyl, pyrrolidinon-N-yl, pyrazolyl, tetrazolyl and hydroxy, and
  • R 3 in the case where R 3 is bonded to an N atom, R 3 particularly preferably denotes hydrogen, cyano, C 1-4 -alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl, aryl, C 1-4 -alkylcarbonyl or C 1-4 -alkylsulfonyl,
  • cycloalkyl groups one or two methylene units are independently replaced by O or CO and alkyl radicals may be partially or fully fluorinated, and wherein the phenyl radical may be mono- or disubstituted by identical or different substituents L.
  • radicals R 3 are hydrogen, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl, phenyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopentyloxy, methoxycarbonyl, N-pyrrolidinonyl, 1H-pyrazole-1 yl, 2H-tetrazol-5-yl and 2-methyl-2H-tetrazol-5-yl, and
  • R 3 is very particularly preferably hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl or methylcarbonyl.
  • R 3 is bonded to Cy via a double bond, then R 3 has a meaning selected from the group Y.
  • the group Y is preferably oxygen, methylidene, fluoromethylidene, C 1-6 -alkylmethylidene, C 2-6 -alkynyl-methylidene, C 2-6 -alkenyl-methylidene, C 1-6 -cycloalkyl-methylidene or Ca-r-cycloalkylidene .
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkylidene groups may be partly or completely fluorinated and mono- or disubstituted independently of one another by substituents selected from chlorine, hydroxy Ci -3 alkoxy, and C may be substituted 1-3 alkyl , and
  • the above-mentioned unsubstituted methylidene group or the above-mentioned monosubstituted methylidene groups may be easily substituted with fluorine, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl or cyano, and
  • a methylene group bound directly to the methylidene group may be replaced by CO, COO or CON R , and
  • a methylene group may be replaced by O, S or NR N or an ethylene group may be replaced by -NR N -CO-, -CO-NR N -, -O-CO- or -CO-O-.
  • a substituted cycloalkylidene group is preferably selected from the group consisting of dihydrofuranylidene, dihydropyranylidene, dihydrothiophenylidene, pyrrolidinylidene, piperidinylidene, dihydrofuranonylidene, dihydropyranonylidene, pyrrolidinonylidene, N-methylpyrrolidinonylidene, piperidinonylidene and N-methylpiperidinonylidene.
  • Very particularly preferred meanings of the group Y are oxygen, methylidene, fluoromethylidene, C 1-6 -alkyl-methylidene, Ca.y-cycloalkyl-methylidene and Cs ⁇ -cycloalkylidene, where the above-mentioned unsubstituted methylidene group or the above-mentioned monosubstituted methylidene groups additionally can be easily substituted with fluorine.
  • Examples of the very particularly preferred meanings of the group Y are oxygen, difluoromethylidene, ethylidene, isobutylidene, cyclopentylmethylidene and cyclopentylidene.
  • cycloalkyl or cycloalkenyl rings in the radicals or groups X, Y, R 1 or R 3 are present in which two methylene groups have been replaced by O or S or have been replaced by CO, SO or SO 2 , these methylene groups are preferably not directly connected. However, if two methylene groups are replaced by O and CO, they may be directly linked together to form an -O-CO- or -CO-O- group.
  • X, Y, R 1 or R 3 is a cycloalkyl or cycloalkenyl group having one or two methylene groups replaced according to the invention
  • the relevant group X, Y, R 1 or R 3 is preferably a cycloalkyl or Cycloalkenyl group in which a methylene group is replaced by O, S, CO, SO or SO 2 or an ethylene group is replaced by -O-CO- or -CO-O-.
  • R 4 are hydrogen, methyl and fluorine, in particular hydrogen.
  • R 5 is preferably hydrogen or methyl.
  • R 3 and R 4 may be linked together such that R 3 and R 4 together preferably form a C 4-5 alkylene bridge in which one or two methylene units can be replaced independently of one another by O, NR N or CO.
  • R 3 and R 4 may be linked together in such a way that R 3 and R 4 together with the two mentioned adjacent atoms of the Cy cycle are preferably a felicitous
  • Methylene groups independently by O, S or NR N and / or one or two
  • Methine groups can be replaced by N, and which is mono- or polyfluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine,
  • the interconnected radicals R 3 and R 4 together with the two mentioned adjacent atoms of the Cy cycle form a fused cyclohexane
  • Substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl or in the case of an aromatic fused ring selected from benzene, furan, thiophene or pyrrole may be mono- or disubstituted by identical or different substituents L.
  • R 5 are hydrogen, methyl and fluorine, in particular hydrogen.
  • R 5 is preferably hydrogen or methyl.
  • R 4 and R 5 are joined together and form a fused or bridged bicyclic compound with 2, 3 or 4 atoms of the Cy cycle
  • R 4 and R 5 together are preferably a C 2-4 -alkylene bridge, in the one or two methylene units can be replaced independently of one another by O, NR N or CO.
  • the interconnected radicals R 4 and R 5 together with Cy form a bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] octane,
  • Octahydroindene and decalin in which one or two methylene units may independently be replaced by O, NR, N or CO.
  • the interconnected radicals R 4 and R 5 together with Cy form a bicyclo [3.2.1] octane system.
  • one or two methylene units are independently replaced by O, NR N or CO, as are in this case preferred meanings decahydroquinoline, decahydroisoquinoline, Octahydrochinolinon, octahydro-isoquinolinone, Decahydrochinoxalin, Octahydrochinoxalinon, Octahydrobenzoxazin.
  • R 6 are hydrogen, methyl and fluorine, in particular hydrogen.
  • R 6 is preferably hydrogen or methyl.
  • radicals R 4 , R 5 and R 6 are joined together, these together preferably form a C 4-5 alkanetriyl bridge, which forms a tricyclic system together with the Cy cycle, the alkanetriyl bridge - or polyfluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci. 3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted, and in which one or two methylene groups may be independently replaced by O, CO, SO 2 or NR N.
  • the C 4-5 alkanetriyl bridge together with the Cy cycle forms a tricyclic system selected from tricyclononane, tricyclodecane and tricycloundekane, particularly preferably adamantane, which is unsubstituted or mono- or polyfluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents
  • adamantane which is unsubstituted or mono- or polyfluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents
  • Substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 -AIKyI may be substituted.
  • R 7a , R 7b , R 7c independently of one another preferably denote hydrogen, (C 1-8 -alkyl) oxycarbonyl, (C 1-18 -alkyl) carbonyl, benzoyl, in particular hydrogen or (C 1-6 -alkyl) oxycarbonyl, (C 1-8 alkyl) carbonyl, more preferably hydrogen, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl.
  • R 7a , R 7b and R 7c are hydrogen.
  • R 7a , R 7b and R 7c have a meaning other than hydrogen according to the invention, for example C 1-8 -alkylcarbonyl, are preferably suitable as intermediates in the synthesis of compounds of the formula I in which R 7a , R 7b and R 7c are hydrogen.
  • the substituents L are independently of one another preferably selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy and cyano, more preferably from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and difluoromethoxy. If the substituent L is connected to a N-atom, preferred meanings of L are selected from Ci -3 -alkyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are selected from the group of the formulas 1.1a to 1.1d and 1.2a to 1.2d, in particular of the formulas 1.1c and 1.2c:
  • V1, V2 independently of one another denote C or N,
  • U3, U4 independently of one another denote C, N, O, CO or SO 2 ,
  • R 1 to R 6 , X, Z, R 7a , R 7b , R 7c are as previously defined.
  • V1, V2 independently of one another C or N,
  • V1, V2 independently of one another C or N,
  • X according to a first embodiment hydrogen, cyano, Ci-s-alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2 - 6 -
  • alkyl having 2 or more carbon atoms may have a hydroxy substituent;
  • X is particularly preferably hydrogen, cyano, methyl, ethyl, propyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, cyanomethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxyethyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, methylcarbonyl, Aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methoxycarbonyl or
  • bromomethyl, iodomethyl, C 1-4 alkylsulfonyloxymethyl or phenylsulfonyloxymethyl where the abovementioned alkyl radicals may be partially or completely fluorinated and where the abovementioned phenyl groups are monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L.
  • L is preferably selected from the group fluorine, chlorine, bromine and methyl; most preferably X is tolylsulfonyloxymethyl, phenylsulfonyloxymethyl, trifluoromethylsulfonyloxymethyl, bromomethyl or iodomethyl;
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl,
  • alkenyl and alkynyl radicals may be partially or completely fluorinated; particularly preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy,
  • R 3 (1) is hydrogen, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2 . 6 alkynyl, C ⁇ alkyloxy, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3-7 -
  • Cycloalkylmethyl C 3 . 7 -cycloalkyloxy, phenyl, phenyloxy, C 3-7 -cycloalkylsulfonyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkyloxycarbonyl, C 1-4 -alkylsulfanyl,
  • R 3 particularly preferably denotes hydrogen, cyano, C 1-4 -alkyl, wherein in the cycloalkyl groups one or two methylene units are independently replaced by O or CO and alkyl radicals may be partially or fully fluorinated, and wherein the phenyl radical may be mono- or disubstituted by identical or different substituents L;
  • R 3 particularly preferably denotes hydrogen, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl, phenyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopentyloxy, methoxycarbonyl, N-pyrrolidinonyl, is H-pyrazol-1-yl, 2H
  • R 3 very particularly preferably denotes hydrogen, Methyl, ethyl, isopropyl, tert -butyl, 2-methylpropyl or methylcarbonyl; or
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkylidene radicals are partially or completely fluorinated and independently of one another once or twice with substituents selected from chlorine, hydroxyl, C
  • . 3- alkoxy and C ⁇ -alkyl may be substituted,
  • the above-mentioned unsubstituted methylidene group or the above-mentioned monosubstituted methylidene groups may be easily substituted with fluorine, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl or cyano, and
  • a methylene group bound directly to the methylidene group may be replaced by CO, COO or CON R , and
  • Y means methylidene, fluoromethylidene, Ci -6 - alkyl-methylidene, Ca ⁇ cycloalkyl-methylidene or C 3-7 cycloalkylidene, wherein the above-mentioned unsubstituted methylidene group or the above-mentioned simple substituted methylidene additionally be monosubstituted by fluorine can;
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyano, nitro or methyl substituted by 1 to 3 fluorine atoms, particularly preferably hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, ethoxy or methyl, in particular Hydrogen or methyl, and
  • Each R 6 is independently hydrogen, methyl or fluoro, especially hydrogen, and in the event that the substituent is attached to an N atom, each independently is hydrogen or methyl; or
  • R 4 , R 5 and R 6 are joined together to form a C 4-5 alkanetriyl bridge and together with the Cy cycle form a tricyclic system selected from tricyclononane, tricyclodecane and tricycloundekane, more preferably adamantane which is unsubstituted or mono- or polyfluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted;
  • R 7c are independently hydrogen, (C 1-8 alkyl) oxycarbonyl, (C-L -i ⁇ AlkyOcarbonyl or benzoyl, particularly hydrogen or (d -6 alkyl) oxycarbonyl, (Ci -8 -
  • Alkyl) carbonyl particularly preferably hydrogen, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl, very particularly preferably hydrogen, and
  • R N independently of one another are H or C 1-4 -alkyl
  • those compounds are also preferred in which the cyclic group Cy carrying the substituent R 3 has at least one further substituent R 4 and / or other substituents other than hydrogen R 5 has.
  • those compounds are also preferred which have a substituent R 4 meaning methyl or fluorine.
  • Particularly preferred compounds of general formula I are selected from the group:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl 1 Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • C 1-n- alkyl where n can have a value of 1 to 18, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n C atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • methylene means a -CH 2 group and the term methine means a CH group.
  • methylidene means a radical linked via a double bond
  • C 1-n- alkyl-methylidene means a methylidene group in which one hydrogen atom is substituted by a C 1 -n- alkyl group.
  • methanylyliden means one over a single bond and one
  • butadienylene means the group
  • C 2-n alkynyl wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-pent-2-yl etc.
  • alkynyl groups are linked via the C atom in position 1 to the rest of the molecule.
  • terms such as 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, etc. are synonymous with the names 1-propyn-i-yl, 2-propyn-1-yl, 1-butyn-1-yl, etc. in an anologic application also applies to C 2 - n alkenyl groups.
  • C 1-n -alkoxy or C 1-n -alkyloxy refers to a C 1-n -alkyl-O-group in which Ci. n - alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert -butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • C 3-n -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, decalin, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • the term C 3-7 cycloalkyl saturated monocyclic groups Preferably the term C 3-7 cycloalkyl saturated monocyclic groups.
  • C 3-n -cycloalkoxy denotes a C ⁇ cycloalkyl-O-group wherein n C 3 - cycloalkyl is as defined above.
  • groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
  • tri (C 1-4 alkyl) silyl includes silyl groups having the same or two or three different alkyl groups.
  • di- (d. 3 alkyl) amino comprises amino groups which have identical or two different alkyl groups.
  • cyclo-CWalkylenimino denotes a 4- to 7-membered ring having 3 to 6 methylene units and an imino group, wherein the bond to the rest of the molecule via the imino group.
  • Examples of such cyclo-C 3-6 -alkyleneimino groups are N-pyrrolidinyl and N-piperidinyl.
  • N-heterocycloalkyl denotes a saturated carbocyclic ring which has an imino group in the ring and which may additionally have a further optionally substituted imino group or an O or S atom in the ring. Under an imino group the group -NH- is understood. Examples of such N-heterocycloalkyl groups are pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-alkylpiperazine and morpholine.
  • alkyl radicals substituted, for example fluorinated may be, this includes not only alkyl radicals in the groups which are directly alkyl, but also in other, alkyl radicals
  • X, R 1 and R 3 in the meaning alkoxy, wherein alkyl radicals may be partially or completely fluorinated, also difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained according to the preparation process according to the invention explained in more detail below.
  • D-xylose derivatives described below can be prepared from D-gluconolactone or a derivative thereof by addition of the desired aryl group in the form of an organometallic compound (Scheme 1).
  • the reaction according to Scheme 1 is best carried out starting from chloro, bromo or iodo substituted aromatics.
  • the corresponding organometallic compound can be prepared either via a so-called halogen-metal exchange or via an insertion of the metal into the carbon-halogen bond.
  • the halogen-metal exchange can be carried out, for example, with an organolithium compound such as n-, sec- or tert-butyllithium and thereby provides the corresponding lithiated aromatic compounds.
  • the analogous magnesium compound can also be generated via a halogen-metal exchange with a suitable Grginard compound such as isopropylmagnesium bromide or diisopropylmagnesium.
  • the reactions are preferably carried out between 0 and -100 0 C, more preferably between -30 and -8O 0 C in solvents such as ether, tetrahydrofuran, toluene, hexane or methylene chloride.
  • solvents such as ether, tetrahydrofuran, toluene, hexane or methylene chloride.
  • the magnesium or lithium compounds thus obtained can be metalated with metal salts, such as cerium trichloride, to form further organometallic compounds suitable for addition.
  • the organometallic compounds may also be prepared by insertion of a metal into the carbon-halogen bond of an aryl chloride, bromide or iodide.
  • metals such as lithium or magnesium are suitable.
  • organometallic compounds to the gluconolactone or derivatives thereof is preferably carried out at temperatures between 0 and -100 0 C, more preferably at -30 to -80 0 C.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, toluene, methylene chloride, hexane, tetrahydrofuran or mixtures from this (see M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester / New York / Brisbane / Toronto / Singapore, 1994).
  • D-xylose derivatives to be used as starting materials in the syntheses described above can be made accessible from D-glucose by replacing the 6-hydroxy group or suitable derivatization of the 6-hydroxy group and subsequent substitution with the desired residue.
  • Such transformations belong to the general technical knowledge or are at least known from the specialist literature as methods in organic synthesis and are readily applicable to the skilled worker with regard to the compounds according to the invention.
  • R 8a , R 8b and R 8c are as defined above and represent, for example, independently of one another acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trialkylsilyl, benzyl or substituted benzyl,
  • Suitable reducing agents for the reaction are, for example, silanes, such as triethyl, tripropyl, triisopropyl or diphenylsilane, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, borane, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or samarium iodide.
  • the reductions preferably take place in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, trimethylsilyl triflate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, scandium triflate or zinc iodide.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, trimethylsilyl triflate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, scandium triflate or zinc iodide.
  • reaction in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile, toluene, hexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, water or mixtures thereof at temperatures between -60 0 C and 12O 0 C performed become.
  • a particularly suitable combination of reagents consists for example of triethylsilane and boron trifluoride etherate, which is suitably used in acetonitrile or dichloromethane at temperatures of -60 0 C and 60 0 C used.
  • hydrogen may be used in the presence of a transition metal catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel in solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, water or acetic acid for the transformation shown.
  • a transition metal catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel
  • solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, water or acetic acid for the transformation shown.
  • R 8a , R 8b and R 8c one of the previously defined protecting groups, such as an acyl, arylmethyl,
  • the cleavage of an acyl, acetal or ketal protecting group used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, Hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 0 C, preferably at temperatures between 10 and 100 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, Hydrochloric acid
  • Trifluoracetylrestes preferably by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 5O 0 C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid
  • sodium hydroxide optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 5O 0 C.
  • Trimethylsilylrestes for example in water, an aqueous solvent mixture or a lower alcohol such as methanol or ethanol in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate or sodium.
  • aqueous or alcoholic solvents are also acids, such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or acetic acid.
  • fluoride reagents such as tetrabutylammonium fluoride.
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrestes is advantageously hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 0 C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 0 C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • optionally present reactive groups such as ethynyl, hydroxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protective groups, which after the reaction again such u.a. be split off above.
  • the trimethylsilyl or triisopropyl group can be considered as a protective group for an ethynyl group.
  • the 2-hydroxisoprop-2-yl group can also be used as a protective group.
  • Protective radicals for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups.
  • the compounds of the general formula I thus obtained can be derivatized selectively on a hydroxy group or the hydroxy group itself can be substituted.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be incorporated into their cis and trans isomers, and compounds be separated into their enantiomers with at least one optically active carbon atom.
  • the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates, by methods known per se (see Allinger N.L. and Eliel E.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Ester or amide-forming optically active substance in particular acids and their activated derivatives or
  • optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-O-tolyltartaric acid,
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds obtained can be converted into mixtures, for example in 1: 1 or 1: 2 mixtures with amino acids, in particular with alpha-amino acids such as proline or phenylalanine, which may have particularly favorable properties such as high crystallinity.
  • amino acids in particular with alpha-amino acids such as proline or phenylalanine, which may have particularly favorable properties such as high crystallinity.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, preferably SGLT2.
  • the ability of the substances to inhibit SGLT-2 activity can be in one
  • a CHO-K1 cell line ATCC No. CCL 61
  • a HEK293 cell line ATCC No. CRL-1573
  • an expression vector pZeoSV Invitrogen, EMBL accession number L36849
  • the cDNA for the coding sequence of the human sodium glucose cotransporter 2 Genbank Acc No. No. NM_003041
  • CHO-hSGLT2 or HEK-hSGLT2 transport sodium-dependent 14 C-labeled alpha-methyl-glucopyranoside ( 14 C-AMG, Amersham) into the cell interior.
  • the SGLT-2 assay is performed as follows: CHO-hSGLT2 cells are transfected into Harn 's F12 medium (BioWhittaker) with 10% fetal
  • HEK293-hSGLT2 cells in DMEM medium with 10% fetal calf serum and 250 ⁇ g / ml Zeocin (Invitrogen) cultivated.
  • the cells are detached from the culture flasks by washing twice with PBS and subsequent treatment with trypsin / EDTA. After addition of cell culture medium, the cells are centrifuged off, resuspended in culture medium and counted in a Casy cell counter. Subsequently, 40,000 cells per well are seeded in a white, poly-D-lysine coated 96-well plate and incubated overnight at 37 ° C, 5% CO 2 .
  • the cells are washed twice with 250 ⁇ l assay buffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl 2 , 1, 2 mM MgSO 4 and 10 mM HEPES (pH 7.4), 50 ⁇ g / ml gentamycin) , 250 ⁇ l of assay buffer and 5 ⁇ l of test compound are then added to each well and incubated for an additional 15 minutes in the incubator.
  • the negative control used is 5 ⁇ l of 10% DMSO.
  • the cells are washed again with 250 ul PBS (20 0 C) and then lysed by addition of 25 ul 0.1 N NaOH (5 min at 37 ° C). 200 ⁇ l MicroScint20 (Packard) are added per well and incubated for a further 20 min at 37 ° C. After this incubation, the radioactivity of the ingested 14 C-AMG is measured in a Topcount (Packard) using a 14 O o scintillation program.
  • Topcount Packard
  • an analogous test is set up in which the cDNA for hSGLTI (Genbank Acc No. NM000343) is expressed instead of the hSGLT2 cDNA in CHO-K1 or HEK293 cells.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can have, for example, EC50 values below 1000 nM, in particular below 200 nM, particularly preferably below 50 nM.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases caused by inhibition of SGLT activity ,
  • the SGLT-2 activity can be influenced. Therefore, compounds according to the invention are in particular for the prophylaxis or treatment of diseases, in particular metabolic diseases, or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathy, diabetic foot, ulcer, macroangiopathies), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, hyperinsulinemia, glucose metabolism disorder, insulin resistance,
  • Metabolic syndrome dyslipidaemias of various genesis, atherosclerosis and related diseases, obesity, hypertension, chronic heart failure, edema, hyperuricemia suitable.
  • these substances are suitable to prevent beta-cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic beta cells.
  • the substances are further suited to improve or restore the functionality of pancreatic cells, in addition to increase the number and size of pancreatic beta cells.
  • the compounds of the invention are also can be used as diuretics or antihypertensives and suitable for the prophylaxis and treatment of acute renal failure.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis or treatment of diabetes, in particular diabetes mellitus type 1 and type 2, and / or diabetic complications.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated , Appropriately, the dosage with intravenous administration in the range of 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and oral administration in the range of 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, each 1 to 4 x daily, are.
  • the compounds of formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, solutions, suspensions or suppositories.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above.
  • Suitable further active substances for such combinations are in particular those which, for example, enhance the therapeutic effectiveness of an SGLT inhibitor according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of a SGLT inhibitor according to the invention.
  • Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinide, thiazolidinediones (eg rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570) and Antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose), DPPIV inhibitors (eg LAF237, MK-431), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogs, GLP-1 and GLP-1 Analogs (eg, exendin-4) or amylin.
  • antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that influence deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase , glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase,
  • Lipid-lowering drugs such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, PPAR-alpha agonists, PPAR-delta agonists, ACAT inhibitors (eg Avasimibe) or cholesterol absorption inhibitors such as for example, ezetimibe, bile acid sequestrants such as colestyramine, ileal bile acid transport inhibitors, HDL increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of obesity such as sibutramine or tetrahydrolipstatin, dexfenfluramine, axokines, antagonists of cannabinoidi Receptors, MCH-1 receptor antagonists, MC4 receptor agonists, NPY5 or NPY2 antagonists or ⁇ 3 agonists such as SB-418790 or AD-96
  • angiotensin II receptor antagonists examples include candesartan cilexetil, potassium losartan, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.
  • Angiotensin II receptor antagonists are preferably used for the treatment or prophylaxis of hypertension and diabetic complications, often in combination with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • uric acid synthesis inhibitors or uricosuric agents for the treatment or prophylaxis of gout, a combination with uric acid synthesis inhibitors or uricosuric agents is suitable.
  • a combination with GABA receptor antagonists, Na channel blockers, topiramate, protein kinase C inhibitors, advanced glycation endproduct inhibitors or aldose reductase inhibitors can be used.
  • the dose for the previously mentioned combination partners is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the active ingredients previously described as combination partners for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which can be influenced by inhibition of the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT.
  • This is preferably a metabolic disorder, in particular one of the previously mentioned diseases or conditions, especially diabetes or diabetic complications.
  • both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are administered to the patient in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours in succession.
  • a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula I according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one angiotensin II receptor antagonist in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compound of the invention, or a physiologically acceptable salt, and the further active ingredient to be combined therewith can be present together in one dosage form, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage forms, for example as so-called kit-of-parts.
  • kit-of-parts H atoms of hydroxyl groups are not explicitly shown in each case. The following examples are intended to illustrate the present invention without limiting it:
  • reaction solution is stirred for 1 h in an ice bath and then with 100 ml of aqueous
  • a solution of 20 g of D-glucono-1,5-lactone and 98.5 ml of N-methylmorpholine in 200 ml of tetrahydrofuran is cooled to -5 ° C. Then 85 ml of trimethylsilyl chloride are added dropwise so that the temperature does not rise above 5 0 C. The solution is then stirred for 1 h at room temperature, 5 h at 35 ° C and another 14 h at room temperature. After addition of 300 ml of toluene, the solution is cooled in an ice bath and 500 ml of water are added so that the temperature does not rise above 10 0 C.
  • the resulting solution is stirred for 4 h at -78 ° C. Thereafter, a solution of 3 ml of methanesulfonic acid in 80 ml of methanol is added and the solution is stirred for 16 h at room temperature. The solution is then neutralized with ethyldiisopropylamine and concentrated. The residue is taken up in toluene and concentrated again. Then the residue is dissolved in 36 ml of toluene and 3.4 ml of ethyldiisopropylamine are added to the solution. The solution is cooled in an ice bath and then 6.3 ml of acetic anhydride and 0.17 g of dimethylaminopyridine are added.
  • active ingredient one or more compounds according to the invention, means including their salts.
  • active compound 1 also includes the additional active substances.
  • 1 tablet contains:
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • 1 tablet contains:
  • the dried at 45 0 C granules are rubbed again through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • 1 capsule contains:
  • Active ingredient 150 0 mg
  • Corn starch drink about 180. 0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • Composition 1 suppository contains: Active ingredient 150.0 mg
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • composition active substance 10.0 mg
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Abstract

D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I wobei die Reste R<sup

Description

D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
wobei die Reste R1 bis R6, Z, X, Cy sowie R7a, R7b und R7c nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.
Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903, WO 05/12326 und US application US 2003/0114390 sind Glucopyranosyl- substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2- Inhibitoren bekannt. Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich natriumabhängiger Glucose- Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
in der
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und
X Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C^o-Cycloalkyl, Cs^o-Cycloalkyl-CL 3-alkyl, C5-i0-Cycloalkenyl, C5.10-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl,
Heteroaryl, Heteroaryl-Ci-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl-d-3-alkyl, d-4-Alkylaminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl-d.3- alkyl, Di-(C1.3-Alkyl)aminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl-Ci-3-alkyl, Pyrrolidin- 1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-d.3-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl, C1-4- Alkylcarbonylamino-d-3-alkyl. N-Cd^-AlkylcarbonyO-N-Cd.s-alkyO-amino-d.s-alkyl,
Arylcarbonylamino-d-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl, Arylsulfonylamino-d- 3-alkyl, d-6-Alkoxy-d.s-alkyl, C3.1o-Cycloalkyloxy-C1-3-alkyl, Cs^o-Cycloalkenyloxy-d. 3-alkyl, Aryloxy-Ci-3-alkyl, Heteroaryloxy-d-3-alkyl, C1-4-Alky!sulfanyl-C1-3-alkyl, C1-4- Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-d. 3-alkyl, Arylsulfanyl-C1-3-alkyl, Arylsulfonyl-d.3-alkyl, Aryl-Ci-3-alkyl-sulfonyl-C1-3-alkyl,
C1-4-Alkylsulfonyloxy-C1-3-alkyl, Arylsulfonyloxy-C1-3-alkyl, Aryl-C1-3-alkyl-sulfonyloxy- C1-3-alkyl, C^-io-Cycloalkylsulfanyl-d-s-alkyl, Cs-io-Cycloalkylsulfinyl, C3-10-Cyclo- alkylsulfinyl-Ci.3-alkyl, Cs-io-Cycloalkylsulfonyl, Cs^o-Cycloalkylsulfonyl-d-s-alkyl, C5- ^-Cycloalkenylsulfanyl-d-3-alkyl, Cs.-io-Cycloalkenylsulfinyl, C5-10-Cycloalkenyl- sulfinyl-CL^alkyl, C^o-Cycloalkenylsulfonyl, Cs-io-Cycloalkenylsulfinyl-d-s-alkyl,
Brommethyl, lodmethyl oder Cyan bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto, Ci-3-AIkOXy und C1-3-
Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
wobei X in der Bedeutung Hydroxymethyl vorzugsweise ausgeschlossen ist,
einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und in dem eine oder zwei Methylengruppen durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
in dem zusätzlich ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können,
Z -O-, -CH2-, -CH=, -NRN-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- bedeutet, wobei H-Atome der
Methylen- oder Methanylyliden-Brücke unabhängig voneinander durch CH3 oder F substituiert sein können;
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3- 10-Cycloalkyl, C3-i0-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5.10-Cycloalkenyl, Cs-^-Cycloalkenyl-d. 3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4- Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin- 1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-
1-ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C^-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1- yl,
Figure imgf000006_0001
Aryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3.10-Cyclo- alkylsulfanyl, Cs-io-Cycloalkylsulfinyl, Qj-KrCycloalkylsulfonyl, C5-10-Cyclo- alkenylsulfanyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfinyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylhngs gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3-5-Alkylen-, C3-5-Alkenylen- oder Butadienylen- Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3- Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine oder zwei Methingruppen durch ein N-Atom ersetzt sein können, und
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C3.10-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-10-Cycloalkenyl, C5-10-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryi, Aryl-Ci.3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-
Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4- ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1.4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C^-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di- (C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1. 4-Alkyl)piperazin-1-yl, Ci-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino,
Heteroarylcarbonylamino, C^-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, C3. 10-Cycloalkyloxy, C5-10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C^-Alkylsulfanyl, C1. 4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C^o-Cycloalkylsulfanyl, C^o-Cycloalkylsulfinyl, C3. 10-Cycloalkylsulfonyl, Cs-io-Cycloalkenylsulfanyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfinyl, C5. 10-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1^-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, oder
R3 bedeutet eine über eine Doppelbindung mit Cy verbundene Gruppe Y,
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Nitro, Amino, d.-3-Alkyl-amino, Di-( C1-3-Alkyl)amino, C1-3-Alkylcarbonylamino, Ci-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-3- Alkoxycarbonyl oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an dem selben C-Atom des Cyclus Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C2-6-Alkylen- oder C4-6-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO,
SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an zwei benachbarte Atome des Cyclus Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen mit den beiden benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN und/oder eine oder zwei Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und
C1-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Cyclus ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, C1-3-AKyI, C1-3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
R4 und R5 so miteinander verbunden sind, dass R4 und R5 zusammen eine C1-4- Alkylen- oder C2-4-Alkenylen-Brücke bilden, die mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bildet und die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und
R6 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Fluor bedeutet, oder
R4, R5 und R6 sind derart miteinander verbunden, dass R4, R5 und R6 zusammen eine C3-6-Alkantriyl-Brücke bilden, die zuammen mit dem Cyclus Cy ein verbrücktes bicyclisches oder ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und
Y Sauerstoff, oder
Methyliden, Fluormethyliden, Chlormethyliden, C1.6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkenyl- methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C^-Cycloalkyl-methyliden, C5-7-Cycloalkenyl- methyliden, C^-Cycloalkyliden, C5-7-Cycloalkenyliden, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- methyliden, C5.7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-methyliden, Cyclo-C3^-alkylenimino-C1-3- alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-Ci-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C1-3-alkyl-methyliden bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus
Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-AIkOXy, Ci-3-Alkylsulfanyl und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor,
Chlor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C1-4-AIkOXy, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei eine unmittelbar an die Methylidengruppe gebundene Methylen-Brücke durch -CO-, -SO2-, -COO-, -CO-NRN- oder -SO2-NRN- ersetzt sein kann, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten eine oder zwei MetHylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und
wobei in Cyclo-C3-6-alkylenimino-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann; und
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten,
L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, d-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy und Cyan,
R7a, R7b,
R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C-Mβ-AlkyOcarbonyl, (Ci-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)- carbonyl besitzen,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothio- phenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindunsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
Λ erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000012_0001
in der
R1 H, C1-4-AIkVl, (C1-18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl oder
Figure imgf000012_0002
bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
R8a, R8b, R8c unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Benzyl-Gruppe oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Arylalkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe oder eine 1 ,2-Di(C1-3-alkoxy)-1 ,2-di(C1-3-all<yl)-ethylen-Brücke bilden können, wobei die genannte Ethylen-Brücke zusammen mit zwei Sauerstoffatomen und den zugehörigen beiden Kohlenstoffatomen des Pyranose-Rings einen substituierten Dioxan-Ring, insbesondere einen 2,3-Dimethyl-2,3-di(C1-3-alkoxy)- 1 ,4-dioxan-Ring, bildet, und wobei Alkyl-, Aryl- und/oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können und Benzyl- Gruppen auch mit einer Di-(C1-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert sein können; und
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;
und in der die Reste X, R1 bis R6 und die Brücke Z sowie der Cyclus Cy wie vor- und nachstehend definiert sind;
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten,
in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000013_0001
in der Z, X, Cy, R8a, R8b, R8c sowie R1 bis R6 wie zuvor und nachstehend definiert sind, wobei mindestens einer der Reste R8a, R8b und R8c nicht Wasserstoff bedeutet,
die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R8a, R8b bzw. R8c entfernt werden, insbesondere hydrolysiert werden; und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gemäß Verfahren a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R6, X1 Y, Z, Cy, L, RN, R7a, R7b, R7c, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, Y, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen
Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die
Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, Y, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Die Gruppe X bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, d-e-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-io-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-io-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-Ci.3-alkyl, Heteroaryl,
Heteroaryl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl-Ci-3- alkyl, Di-(Ci.3-Alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C^-Alkoxycarbonyl, C1-4- Alkylcarbonylamino-Ci-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl, Arylcarbonylamino-C1-3-alkyl, d-e-Alkoxy-C^-alkyl, C3-10-Cycloalkyloxy-C1-3-alkyl, C5-
10-Cycloalkenyloxy-Ci.3-alkyl, Aryloxy-C1-3-alkyl, Heteroaryloxy-C1-3-alkyl, d^-Alkylsulfanyl-C^ 3-alkyl, C^-Alkylsulfinyl-CLs-alkyl oder CiJ(-Alkylsulfonyl-Ci-3-alkyl,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, und
wobei X in der Bedeutung Hydroxymethyl vorzugsweise ausgeschlossen ist.
Entsprechend der Bedeutungen der Gruppe X können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in vier Ausführungsformen gegliedert werden.
Gemäß einer ersten Ausführungsform bezüglich der Gruppe X sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe X vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl-d- 3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-d.3-alkyl, Aminocarbonyl, C1.4- Alkylaminocarbonyl, Ci^-Alkylaminocarbonyl-Ci.s-alkyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Ci- 4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl, N-(Ci^-Alkylcarbonyl)-N-(Ci-3-alkyl)- amino-CLa-alkyl, Arylcarbonylamino-Cvs-alkyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl, Ci-6-AIkOXy- C2-3-alkyl, C3.7-Cycloalkyloxy-C2-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyloxy-C2-3-alkyl, Aryloxy-C2-3-alkyl, Heteroaryloxy-C2.3-alkyl, C1-4-Alkylsulfanyl-C2-3-alkyl, Ci-4-Alkylsulfinyl-Ci-3-alkyl oder Ci4- Alkylsulfonyl-Ci-3-alkyl bedeutet,
wobei Alkoxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Ci.3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei Methyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach mit Chlor oder Cyan substituiert sein können, und wobei Alkylreste mit 2 oder mehr C-Atomen teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto und Ci-3-Alkoxy substituiert sein können,
wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.
Bedeutet die Gruppe X einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.
Bedeutet die Gruppe X einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon. Besonders bevorzugte Reste der Gruppe X sind Wasserstoff, Cyan, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C^-Alkylsulfonylamino-d-s-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl,
wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach fluoriert oder einfach mit Chlor oder Cyan substituiert sein können und X in der Bedeutung Alkyl mit 2 oder mehr C-Atomen einen Hydroxy- Substituenten aufweisen kann.
Ganz besonders bevorzugten Reste X sind Wasserstoff, Cyan, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Cyanmethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 2- Hydroxyethyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, Methylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
Eine Auswahl der ganz besonders bevorzugten Gruppen X ist Methyl, Ethyl, Fluormethyl und Cyanmethyl.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform bezüglich der Gruppe X sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe X vorzugsweise
Figure imgf000017_0001
Aryloxy-methyl oder Heteroaryloxy-methyl bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkoxy-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind C1-4- Alkyloxymethyl, C3-7-Cycloalkyloxymethyl und Aryloxymethyl, wobei unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere Phenyl zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann. Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind hierbei Cyclopentyloxymethyl, Isopropoxymethyl, Ethoxymethyl und Methoxymethyl.
Gemäß einer dritten Ausführungsform bezüglich der Gruppe X sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe X vorzugsweise Arylsulfanylmethyl, C1-6-Alkylsulfanylmethyl oder C3-7-Cycloalkylsulfanylmethyl bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1- 3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere Phenyl zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind C3-6- Cycloalkylsulfanylmethyl und C1-4-Alkylsulfanylmethyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind hierbei Cyclopentylsulfanylmethyl, Isopropylsulfanylmethyl und Methylsulfanylmethyl.
Gemäß einer vierten Äusführungsform bezüglich der Gruppe X sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe X vorzugsweise Chlormethyl, Brommethyl, lodmethyl, C1-6-Alkylsulfonyloxymethyl, Arylsulfonyloxymethyl oder Aryl-Ci-3-alkyl-sulfonyloxymethyl bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach chloriert sein können und wobei die vorstehend genannten Aryl-Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Cyan.
Die Verbindungen gemäß dieser vierten Ausführungsform eignen sich über ihre beschriebene pharmazeutische Wirkung hinaus insbesondere als Zwischenprodukte in der Synthese von Verbindungen mit SGLT, vorzugsweise SGLT2 inhibierender Wirkung, insbesondere in der Synthese weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen.
Besonders bevorzugte Reste X gemäß dieser Ausführungsform sind Brommethyl, lodmethyl, d-4-Alkylsulfonyloxymethyl oder Phenylsulfonyloxymethyl, wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können und wobei die vorstehend genannten Phenyl-Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl. -
Ganz besonders bevorzugt ist hierbei X in der Bedeutung Tolylsulfonyloxymethyl, Phenylsulfonyloxymethyl, Trifluormethylsulfonyloxymethyl, Brommethyl oder lodmethyl.
Ferner werden nachfolgend bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy, der wie eingangs definiert ist, angegeben.
Bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetra hydrofu ran, Tetrahydropyran, 1 ,3-Dioxan, 1 ,4-Dioxan, Tetrahydrothiophen, Dithiolan und 1 ,3-Dithian,
in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy ausgewählt aus Tetrahydrofuranon, Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Bevorzugte Bedeutungen solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy sind Cyclopenten und Cyclohexen. Für den Fall," dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan,
Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tertrahydrofuran und 1 ,3-Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Entsprechend der Anzahl der Ringatome des Cyclus Cy können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in zwei Ausführungsformen gegliedert werden.
Gemäß einer ersten Ausführungsform bezüglich Cy sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der im Ring ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine Methylengruppe durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, und
in denen die übrigen Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclohexan, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, 1 ,3-Dioxan, 1 ,4-Dioxan und 1 ,3-Dithian, in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy ausgewählt aus Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy ist Cyclohexen. Für den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.
Besonders bevorzugte Cy sind hierbei Cyclohexan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyran und 1 ,3-Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform bezüglich Cy sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 5-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine Methylengruppe durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, und
in denen die übrigen Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclopentan, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Dithiolan und Tetrahydrothiophen, in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe Cy Tetrahydrofuranon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy ist Cyclopenten. Für den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.
Besonders bevorzugte Cy sind hierbei Cyclopentan, Pyrrolidin und Tetrahydrofuran, die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Für den Fall, dass Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R3 vorzugsweise in 3- oder 4-Position zur Brücke Z, besonders bevorzugt in 4-Position zur Brücke Z.
Für den Fall, dass Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R3 vorzugsweise in 3-Position zur Brücke Z.
Daher lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der ersten Ausführungsform, in der Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formeln 1.1 und I. T beschreiben:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
in denen
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten, U1. U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatorηe ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen die übrigen Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Vorzugsweise bedeuten in den Formeln 1.1 und 1.1'
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N,
U1. U2,
U3, U4 unabhängig voneinander C, N oder O,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die Gruppen U und V gebildeten Ring keine, ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind.
Ferner lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der zweiten Ausführungsform, in der Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formel 1.2 beschreiben:
Figure imgf000023_0001
in denen
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2,
U3 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die Gruppen LJ und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen die übrigen Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Vorzugsweise bedeuten in der Formel 1.2
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N,
U1 , U2, U3 unabhängig voneinander C, N oder O,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die Gruppen U und V gebildeten Ring keine Heteroatome oder ein Heteroatom ausgewählt aus N und O vorhanden ist, wobei verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind.
Nachfolgend werden bevorzugte Bedeutungen der übrigen Gruppen und Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere der Formeln 1.1 , 1.1' und 1.2, angegeben:
Bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-6-AIkVl, C2-6-Alkinyl, C2-6- Alkenyl, C3-1o-Cycloalkyl, C5-10-Cycloalkenyl, Ci-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4- Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl,
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Di- (Ci-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6- Alkyloxy, C3-10-Cycloalkyloxy, C5-10-Cycloalkenyloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3- 10-Cycloalkylsulfanyl, C^o-Cycloalkylsulfonyl, C^o-Cycloalkenylsulfanyl, C5- 10-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann.
Bedeutet die Gruppe R1 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R1 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinen, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6- Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
Beispiele der ganz besonders bevorzugten R1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl. Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl.
Für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3-4-Alkylen- oder Butadienylen-Brücke bilden, in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können, und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine Methingruppe durch ein N-Atom ersetzt sein kann. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R1 und R2 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Indan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Dihydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Dihydroisochinolinon, Tetrahydronaphthalin, Naphthalin, Chinolin und Isochinolin.
Der Substituent R3 weist die eingangs aufgeführten Bedeutungen auf. Für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 vorzugsweise nicht Halogen oder Alkyl-, Cycloalkyl- , Cycloalkenyl- oder Arylsulfanyl.
Wie eingangs definiert, kann der Rest R3 mit dem Cyclus Cy über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung verbunden sein. Für beide Varianten werden nachfolgend die bevorzugten Bedeutungen angegeben.
Ist der Rest R3 über eine Einfachbindung an Cy gebunden, so bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3-I0-CyClOaIkVl, C3- 10-Cycloalkyl-methyl, C5-10-Cycloalkenyl, C^o-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl, C1-4- Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, d-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci.3-Alkyl)aminocarbonyl, C1-4- Alkoxycarbonyl, Di-(Ci-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4- Alkylcarbonylamino, Ci-6-AIkOXy, Cs-io-Cycloalkyloxy, C5-10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C^-Alkylsulfonyl, C^o-Cycloalkylsulfanyl, C3- 10-Cycloalkylsulfonyl, C5-10-Cycloalkenylsulfanyl, C5-10-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy oder Cyan, und
für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, C^-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3.6-Cycloalkyl, Cs^-Cycloalkyl-CLs-alkyl, C5. 6-Cycloalkenyl, C5^-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C^-alkyl, Heteroaryl-d. 3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, C^-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.
Bedeutet die Gruppe R3 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl und Dioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R3 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von R3 sind Wasserstoff, Cyan, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, Cs-io-Cycloalkyl, C^o-Cycloalkyloxy, Phenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4- Alkyloxycarbonyl, C3.7-Cycloalkylmethyl, Phenyloxy, C^-Cycloalkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfanyl, Pyrrolidinon-N-yl, Pyrazolyl, Tetrazolyl und Hydroxy, und
für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 besonders bevorzugt Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl, Cs-β-Cycloalkyl, Aryl, C1-4-Alkylcarbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl,
wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, und wobei der Phenyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann. Ganz besonders bevorzugte Reste R3 sind Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, lsopropyl, tert-Butyl, 2-Methylpropyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Cyclopentyloxy, Methoxycarbonyl, N-Pyrrolidinonyl, 1 H-Pyrazol-1-yl, 2H-Tetrazol-5-yl und 2-Methyl-2H- tetrazol-5-yl, und
für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 ganz besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, lsopropyl, tert.Butyl, 2-Methylpropyl oder Methylcarbonyl.
Ist der Rest R3 über eine Doppelbindung an Cy gebunden, so besitzt R3 eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Y.
Die Gruppe Y bedeutet vorzugsweise Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, C1-6-Alkyl- methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C^-Cycloalkyl-methyliden oder Ca-r-Cycloalkyliden,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei eine unmittelbar an die Methylidengruppe gebundene Methylengruppe durch CO, COO oder CONR ersetzt sein kann, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann.
Für den Fall, dass in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist, ist die Bedeutung solch einer substituierten Cycloalkyliden-Gruppe vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dihydrofuranyliden, Dihydropyranyliden, Dihydrothiophenyliden, Pyrrolidinyliden, Piperidinyliden, Dihydrofuranonyliden, Dihydropyranonyliden, Pyrrolidinonyliden, N-Methylpyrrolidinonyliden, Piperidinonyliden und N- Methylpiperidinonyliden. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden, Ca.y-Cycloalkyl-methyliden und Cs^-Cycloalkyliden, wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor substituiert sein können.
Beispiele der ganz besonders bevorzugten Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, Difluormethyliden, Ethyliden, Isobutyliden, Cyclopentyl-methyliden und Cyclopentyliden.
Sind in den Resten oder Gruppen X, Y, R1 oder R3 Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine -O-CO- oder -CO-O- Gruppe gebildet wird. Für den Fall, dass X, Y, R1 oder R3 eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- Gruppe mit ein oder zwei erfindungsgemäß ersetzten Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe X, Y, R1 bzw. R3 vorzugsweise eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- Gruppe, in der eine Methylengruppe durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt oder eine Ethylengruppe durch -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist.
Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln 1.1 und 1.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind:
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R4 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R5 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
Für den Fall, dass R3 und R4 an dem selben C-Atom von Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen vorzugsweise eine C4-5- Alkylen-Brücke bilden, in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom von Cy, mit dem diese verbunden sind,- einen Ring ausgewählt aus Cyclopentan, Tetra hydrofu ran,
Tetrahydrofuranon, Pyrrolidin, Pyrrolidinon, Dioxolan, Dithiolan, Cyclohexan, Piperidin, Piperidinon, Tetrahydropyran, Tetrahydropyranon, Dithian und Dioxan, insbesondere Dioxolan.
Für den Fall, dass R3 und R4 an zwei benachbarte C-Atome des Cyclus Cy bebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen mit den beiden genannten benachbarten Atomen des Cyclus Cy vorzugsweise einen anellierten
Cyclohexan-, Benzol- oder Cyclopentadien-Ring bilden, in dem eine oder zwei
Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S oder NRN und/oder eine oder zwei
Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor,
Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Rings ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.
Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit den beiden genannten benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten Cyclohexan-,
Benzol-, Furan-, Thiophen- oder Pyrrol-Ring, insbesondere Cyclohexan- oder Benzol-Ring, der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Rings ausgewählt aus Benzol, Furan, Thiophen oder Pyrrol ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R5 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R5 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
Für den Fall, dass R4 und R5 miteinander verbunden sind und mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Bicyclus bilden, bedeuten R4 und R5 zusammen vorzugsweise eine C2-4-Alkylen-Brücke, in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R4 und R5 zusammen mit Cy einen bicyclischen Ring ausgewählt aus Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan,
Octahydroinden und Decalin, in denen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Besonders bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R4 und R5 zusammen mit Cy ein Bicyclo[3.2.1]octan- System. Sind in den zuvor angeführten bicyclischen Ringen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt, so sind hierbei bevorzugte Bedeutungen Decahydrochinolin, Decahydroisochinolin, Octahydrochinolinon, Octahydro- isochinolinon, Decahydrochinoxalin, Octahydrochinoxalinon, Octahydrobenzoxazin.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R6 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R6 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R6 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
Für den Fall, dass die Reste R4, R5 und R6 miteinander verbunden sind, bilden diese zusammen vorzugsweise eine C4-5-Alkantriyl-Brücke, die zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci.3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können. Vorzugsweise bildet hierbei die C4-5-Alkantriyl-Brücke zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt Adamantan, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-AIkOXy und C1-3-AIKyI substituiert sein kann.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests Z sind -0-, -CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -CH=, -NRN-, und - CO-, insbesondere -O-, -CH2-, -CH= und -CO-, ganz besonders bevorzugt -CH2-.
Die Substituenten R7a, R7b, R7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C1-6- Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b und R7c Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R7a, R7b und R7c eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C1-8-Alkylcarbonyl, eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten.
Die Substituenten L sind unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, d^-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Difluormethoxy. Falls der Substituent L mit einem N-Atom verbunden ist, sind bevorzugte Bedeutungen L ausgewählt aus Ci-3-AIkVl, Difluormethyl und Trifluormethyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln 1.1a bis 1.1 d und 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel 1.1c und 1.2c:
R4
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Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0004
R4
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in denen
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2,
U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die Gruppen U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen R1 bis R6, X, Z, R7a, R7b, R7c wie zuvor definiert sind.
Vorzugsweise bedeuten in den Formeln 1.1a bis 1.1 d
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N,
U1. U2,
U3, U4 unabhängig voneinander C, N oder O,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die Gruppen U und V gebildeten Ring keine, ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind. Vorzugsweise bedeuten in der Formel 1.2a bis 1.2d
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N,
U1 , U2, U3 unabhängig voneinander C, N oder O,
mit der Maßgabe, dass in dem durch die Gruppen U und V gebildeten Ring keine Heteroatome oder ein Heteroatom ausgewählt aus N und O vorhanden ist, wobei verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln 1.1a, 1.1b, 1.1c und 1.1 d, insbesondere der Formel 1.1c, in denen die Gruppen U1 , U2, U3, U4, V1 und V2 Kohlenstoff bedeuten, d.h. der durch die Gruppen U und V gebildete Cyclus Cyclohexan bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln 1.1a bis 1.1 d bzw. 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel 1.1c und 1.2c, in denen die Reste X, Z, R1 bis R6, R7a, R7b, R7c die zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in denen
X gemäß einer ersten Ausführungsform Wasserstoff, Cyan, Ci-s-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-
Alkenyl, d-4-Alkylcarbonyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4- Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl oder C^-Alkylsulfonyl-Cvs-alkyl bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach fluoriert oder einfach mit Chlor oder Cyan substituiert sein können und X in der
Bedeutung Alkyl mit 2 oder mehr C-Atomen einen Hydroxy-Substituenten aufweisen kann; besonders bevorzugt bedeutet X Wasserstoff, Cyan, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Cyanmethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 2-Hydroxyethyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, Methylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl oder
Ethoxycarbonyl; oder
gemäß einer zweiten Ausführungsform C^-Alkyloxymethyl, C3-7-Cycloalkyloxymethyl oder Aryloxymethyl bedeutet, wobei unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere Phenyl zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann, besonders bevorzugt bedeutet X Cyclopentyloxymethyl, Isopropoxymethyl, Ethoxymethyl oder Methoxymethyl; oder gemäß einer dritten Ausführungsform d^-Alkylsulfanylmethyl oder C3-6- Cycloalkylsulfanylmethyl bedeutet, besonders bevorzugt bedeutet X Methylsulfanylmethyl, Isopropylsulfanylmethyl oder Cyclopentylsulfanylmethyl; oder
gemäß einer vierten Ausführungsform Brommethyl, lodmethyl, C1-4- Alkylsulfonyloxymethyl oder Phenylsulfonyloxymethyl, wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können und wobei die vorstehend genannten Phenyl-Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl; besonders bevorzugt bedeutet X Tolylsulfonyloxymethyl, Phenylsulfonyloxymethyl, Trifluormethylsulfonyloxymethyl, Brommethyl oder lodmethyl;
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl,
Cs-r-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können; besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy,
Cyclopentyloxy oder Cyan bedeutet; und
R3 (1 ) Wasserstoff, Cyan, C1-6-Alkyl, C2.6-Alkinyl, C^-Alkyloxy, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-
Cycloalkylmethyl, C3.7-Cycloalkyloxy, Phenyl, Phenyloxy, C3-7- Cycloalkylsulfonyl, C^-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfanyl,
Pyrrolidinon-N-yl, Pyrazolyl, Tetrazolyl und Hydroxy, und für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 besonders bevorzugt Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl,
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wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, und wobei der Phenyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann; besonders bevorzugt bedeutet R3 Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, 2-Methylpropyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Cyclopentyloxy, Methoxycarbonyl, N-Pyrrolidinonyl, i H-Pyrazol-1-yl, 2H-
Tetrazol-5-yl und 2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl, und für den Fall, dass R3 an ein N- Atom gebunden ist, bedeutet R3 ganz besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.Butyl, 2-Methylpropyl oder Methylcarbonyl; oder
(2)
Figure imgf000037_0001
bedeutet, und
(1) Sauerstoff bedeutet; oder
(2) Methyliden, Fluormethyliden, Ci-6-Alkyl-nnethyliden, C2^-Alkinyl-methyliden, C2- 6-Alkenyl-methyliden, Cs^-Cycloalkyl-methyliden oder Cs-y-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyliden- Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C-|.3-Alkoxy und C^-Alkyl substituiert sein können,
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei eine unmittelbar an die Methylidengruppe gebundene Methylengruppe durch CO, COO oder CONR ersetzt sein kann, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder " NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-
O- ersetzt sein kann;
besonders bevorzugt bedeutet Y hierbei Methyliden, Fluormethyliden, Ci-6- Alkyl-methyliden, Ca^-Cycloalkyl-methyliden oder C3-7-Cycloalkyliden, wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor substituiert sein können;
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R4, R5,
R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und für den Fall, dass der Substituent an ein N-Atom gebunden ist, jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeutet; oder
die Reste R4, R5 und R6 sind miteinander unter Bildung einer C4-5-Alkantriyl-Brücke verbunden und bilden zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt Adamantan, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann;
Z -O-, -CH2-, -CH= oder -CO- bedeutet; ganz besonders bevorzugt -O- oder -CH2- bedeutet, und
R7a, R7b,
R7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (CL-iβ-AlkyOcarbonyl oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (d-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci-8-
Alkyl)carbonyl bedeuten, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff bedeuten, und
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten,
L unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,
C1-3-AIkOXy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan bedeuten, und falls L an ein N-Atom gebunden ist, unabhängig voneinander Ci-3-Alkyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl;
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die cyclische Gruppe Cy, die den Substituenten R3 trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 und/oder R5 aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, die einen Substituenten R4 in der Bedeutung Methyl oder Fluor aufweisen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe :
(a) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-fluor-ß-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol,
(b) 1 -Chlor-4-(6-deoxy-6-fluor-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)- benzol, (c) 1-Chlor-4-(6-deoxy-ß-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol,
(d) 1 -Chlor-4-(6-deoxy-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol
(e) 1 -Chlor-4-(6-deoxy-6-cyan-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)- benzol
(f) 1-Chlor-4-(6-deoxy-6-cyan-ß-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)- benzol
(g) 1 -Chlor-4-(6-deoxy-6-methylsulafnyl-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy- cyclohexyloxy)-benzol
(h) 1 -Chlor-4-(6-deoxy-6-methylsulfanyl-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy- cyclohexylmethyl)-benzol (i) 1 -Chlor-4-(6-deoxy-6-methoxy-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy- cyclohexylmethyl)-benzol
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die austauschbar verwendeten Bezeichnungen "teilweise oder vollständig fluoriert sein kann" und "ein oder mehrfach fluoriert sein kann" bedeuten, dass die so bezeichnete Gruppe nicht fluoriert ist oder einen oder mehrere Fluor-Substituenten aufweist, wobei dies auch die vollständige Fluorierung der bezeichneten Gruppe mit einschließt.
Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung Methylen bedeutet eine -CH2-Gruppe und die Bezeichnung Methin bedeutet eine CH-Gruppe.
Die Bezeichnung Methyliden bedeutet einen über eine Doppelbindung verbundenen Rest der
H2C=T
Teilformel
Die Bezeichnung C1-n-Alkyl-methyliden bedeutet eine Methyliden-Gruppe, in der ein Wasserstoff-Atom durch eine Ci-n-Alkyl-Gruppe substituiert ist.
Die Bezeichnung Methanylyliden bedeutet eine über eine Einfachbindung und eine
{— C→
Doppelbindung verbundene CH-Brücke der Teilformel
■i C-C C-- C r 1 u Ui u ι_| •
Die Bezeichnung "Butadienylen" bedeutet die Gruppe
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl, 4-Methyl-pent-2-yl etc.. Sofern nicht anders angegeben sind Alkinyl-Gruppen über das C-Atom in Position 1 mit dem Rest des Moleküls verbunden. Daher sind Bezeichnungen wie 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, etc. gleichbedeutend mit den Bezeichnungen 1-Propin-i-yl, 2-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, etc.. Dies gilt in anologer Anwendung auch für C2-n-Alkenyl-Gruppen.
Der Begriff C1-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci.n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo- Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.. Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Decalin, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C^-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung aufweist.
Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Tri-(C1-4-alkyl)silyl umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff Di-(d.3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff Cyclo-CWalkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt. Beispiele solcher Cyclo-C3-6-alkylenimino-Gruppen sind N-Pyrrolidinyl und N-Piperidinyl.
Der Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Unter einer Imino-Gruppe wird die Gruppe -NH- verstanden. Beispiele solcher N-Heterocycloalkyl-Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkyl-piperazin und Morpholin.
Falls in Gruppen, beispielsweise in X, R1 oder R3, vorkommende Alkyl-Reste substituiert, beispielsweise fluoriert, sein können, so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen, Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R1 und R3 in der Bedeutung Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe oder in der Gruppe Cy, eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann. So können an eine Methylengruppe der cyclischen Gruppe auch zwei Substituenten gebunden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Die nachfolgend beschriebenen D-Xylose-Derivate können aus D-Gluconolacton oder eines Derivats davon durch Addition der gewünschten Arylgruppe in Form einer Organometallverbindung (Schema 1 ) aufgebaut werden.
Schema 1 : Addition einer Organometallverbindung an ein Gluconolacton
Figure imgf000042_0001
Die Reaktion gemäß Schema 1 wird am besten ausgehend von mit Chlor-, Brom- oder lod- substituierten Aromaten durchgeführt. Daraus kann die entsprechende Organometallverbindung entweder über einen so genannten Halogen-Metall-Austausch oder über eine Insertion des Metalls in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung hergestellt werden. Der Halogen-Metallaustausch kann beispielweise mit einer Organolithiumverbindung wie z.B. n-, sec- oder tert-Butyllithium durchgeführt werden und liefert dabei den entsprechenden lithiierten Aromaten. Die analoge Magnesiumverbindung kann ebenfalls über einen Halogen- Metallaustausch mit einer geeigneten Grginard-Verbindung wie z.B. Isopropylrnagnesiumbromid oder Diisopropylmagnesium generiert werden. Die Reaktionen werden vorzugsweise zwischen 0 und -1000C, besonders bevorzugt zwischen -30 und -8O0C in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan oder Methylenchlorid durchgeführt. Die so erhaltenen Magnesium- bzw. Lithium-Verbindungen können mit Metallsalzen, wie z.B. Certrichlorid, zu weiteren zur Addition geeigneten Organometallverbindungen ummetalliert werden. Alternativ können die Organometallverbindungen auch durch Insertion eines Metalls in die Kohlenstoff-Halogen- Bindung eines Arylchlorids, -bromids oder -iodids dargestellt werden. Hierzu eignen sich Metalle wie z.B. Lithium oder Magnesium. Die Addition der Organometallverbindungen an das Gluconolacton bzw. Derivaten davon erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und -1000C, besonders bevorzugt bei -30 bis -800C. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Ether, Toluol, Methylenchlorid, Hexan, Tetrahydrofuran oder Gemische daraus (siehe M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994).
Die Synthese der aromatischen Reste sind Standardtransformationen in der Organischen Chemie und gehören zum allgemeinen Fachwissen oder sind zumindest aus der Fachliteratur als Methoden in der organischen Synthese bekannt und für den Fachmann im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne Weiteres anwendbar (siehe u.a. J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 und darin zitierte Literatur).
Die in den zuvor beschriebenen Synthesen als Edukte einzusetzenden D-Xylose-Derivate können aus D-Glucose durch Ersatz der 6-Hydroxygruppe oder geeignete Derivatisierung der 6-Hydroxygruppe und anschließender Substitution mit dem gewünschten Rest zugänglich gemacht werden. Solche Transformationen gehören zum allgemeinen Fachwissen oder sind zumindest aus der Fachliteratur als Methoden in der organischen Synthese bekannt und für den Fachmann im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne weiteren anwendbar. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000044_0001
in der X, Z, Cy und R', R bis R wie zuvor definiert sind und
R8a, R8b und R8c wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten,
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt.
Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen -600C und 12O0C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von -600C und 600C zum Einsatz kommt. - Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden. Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IM
Figure imgf000045_0001
in der Cy, X, Z und R1 bis R6 wie zuvor definiert sind und
R8a, R8b und R8c eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-,
Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.
Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C.
Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Zur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid. Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 6O0C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl- oder Triisopropylgruppe in Betracht. Die 2-Hydroxisoprop-2-ylgruppe kann ebenfalls als Schutzgruppe Anwendung finden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Des Weiteren können die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst substituiert werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E.
L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen
Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen
Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder
Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder
Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter
Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder
Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1 :1 oder 1 :2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/063209 und WO 04/76470 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose- Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden:
Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem
Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zelllinie (ATCC No. CCL 61) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No.NM_003041 ) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt: CHO-hSGLT2 Zellen werden in Harn 's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem
Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert. Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell- counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden zweimal mit 250μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCI2, 1 ,2 mM MgSO4 und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 250 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5 μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μl 14C-AMG (0.05 μCi) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% CO2 werden die Zellen wiederum mit 250 μl PBS (200C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 μl 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard) hinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen 14C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines 14O o--Szintillationsprogramms gemessen.
Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLTI (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz,
Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta- Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT- Hemmer erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431 ), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenol- pyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase,
Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterol- resorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoidi Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3- Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-Il Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671 , GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 , etc.. Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockem, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen. Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von- Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen. Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
Figure imgf000053_0001
5-Brom-2-chlor-phenol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 20 g 5-Brom-2-chlor-anisol in 300 ml Dichlormethan werden 96 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionslösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Eisbad abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit wässriger gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt, die wässrige Phase mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig entfernt. Ausbeute: 17,9 g (96% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 205/207/209 (Brom+Chlor) [M+H]+
Beispiel Il
Figure imgf000053_0002
4-Brom-1-chlor-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 9,2 g 5-Brom-2-chlor-phenol und 9,4 ml Triethylamin in 120 ml Dichlormethan werden 9,2 g Triisopropylsilylchlorid in 20 ml Dichlormethan und zuletzt 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die Reaktion wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die verdünnte Lösung wird mit 1 M Salzsäure und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt
(Cyclohexan/Ethylacetat 9:1->1 :1).
Ausbeute: 9,4 g (59% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 363/365/367 (Brom+Chlor) [M+H]+
Beispiel
Figure imgf000054_0001
c/'s^-ftert-ButvI-diphenvIsilvIoxyVcvclohexanol und frans-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)- cyclohexanol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 10,0 g 1 ,4-Cyclohexandiol (cis/trans-Gemisch ca. 1 :1 ) und 14,6 g Imidazol in 15 ml trockenem Dimethylformamid und 20 ml trockenem Tetra hydrofu ran wird eine Lösung von 29,4 g tert-Butyldiphenylsilylchlorid in 20 ml Dimethylformamid getropft.
Die Reaktionslösung wird 1 h im Eisbad gerührt und dann mit 100 ml wässriger
Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird vollständig entfernt. Der Rückstand wird chromatografisch gereinigt und in die beiden isomeren Produkte aufgetrennt
(Ethylacetat/Cyclohexan 1 :1 ). c/s-^tert-Butyl-diphenylsilyloxyVcyclohexanol:
Ausbeute: 4,9 g (16% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ fra/7s-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol:
Ausbeute: 4,8 g (16% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ Beispiel IV
Figure imgf000055_0001
1-Brom-3-[c/s-4-(tert-butyl-diphenylsilyloxy)-cvclohexyloxy1-4-chlor-benzol
Zu einer Lösung von 1 ,85 g frans-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in der genannten Reihenfolge 4,8 g 5-Brom-2-chlor- phenol, 4,5 g Triphenylphoshin und 3,3 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird 48 h bei 55°C gerührt und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Ausbeute: 3,5 g (72% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 543/545/547 (Brom und Chlor) [M+H]+
Beispiel V
Figure imgf000055_0002
1-Brom-4-chlor-3-(c/s-4-hvdroxy-cvclohexyloxy)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,8 g 1-Brom-3-[c/s-4-(tert-butyl-diphenylsilyloxy)- cyclohexyloxy]-4-chlor-benzol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 8,8 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :0->3:2). Ausbeute: 2,1 g (79% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 327/329/331 (Brom und Chlor) [M+Na]+ Beispiel VI
Figure imgf000056_0001
1-Brom-4-chlor-3-(c/s-4-methoxy-cvclohexyloxy)-benzol
Unter Argonatmosphäre werden zu einer eisgekühlten Lösung von 2,1 g 1-Brom-4-chlor-3- (c/s-4-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzol in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran 0,28 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben. Die Lösung wird 30 min im Eisbad gerührt und dann werden 0,44 ml Methyliodid zugegeben. Die Reaktionslösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclόhexan/Ethylacetat 1:0->1 :1). Ausbeute: 1 ,8 g (80% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 319/321/323 (Brom und Chlor) [M+H]+
Beispiel VII
Figure imgf000056_0002
2.3.4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilvD-D-qlucopyranon
Eine Lösung von 20 g D-Glucono-1,5-Iacton und 98,5 ml N-Methylmorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf -5°C abgekühlt. Dann werden 85 ml Trimethylsilylchlorid so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 50C steigt. Die Lösung wird danach 1 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 35°C und noch einmal 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Toluol wird die Lösung im Eisbad abgekühlt, und es werden 500 ml Wasser so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 100C steigt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt und jeweils einmal mit wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 250 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut vollständig entfernt. Ausbeute: 52,5 g (ca. 90% rein) Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
Beispiel VIII
Figure imgf000057_0001
1-Chlor-4-(2,3.4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-qlucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)- benzol
Eine Lösung von 5,0 g 4-Brom-1-chlor-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 60 ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf -8O0C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 17,7 ml einer 1 ,7 M Lösung von tert-Butyllithium in Pentan getropft. Die Lösung wird 30 min bei -800C gerührt und dann über eine Umdrücknadel zu einer -80°C-kalten Lösung von 7,3 g 2,3,4,6- Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon in 40 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 4 h bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3 ml Methansulfonsäure in 80 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Ethyldiisopropylamin neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dann wird der Rückstand in 36 ml Toluol gelöst und 3,4 ml Ethyldiisopropylamin zur Lösung gegeben. Die Lösung wird im Eisbad abgekühlt und danach werden 6,3 ml Acetanhydrid und 0,17 g Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Lösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 6:1->1 :1 ). Ausbeute: 5,8 g (65% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 662/664 (Chlor) [M+NH4]+
Analog Beispiel VIII wird folgende Verbindung erhalten: (1 ) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2-(c/s-4-methoxy- cyclohexyloxy)-benzol
Figure imgf000058_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 618/620 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel IX
Figure imgf000058_0002
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
Eine Lösung von 5,83 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2- (tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 100 ml Acetonitril und 0,22 ml Wasser wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 7 ml Triethylsilan und 1 ,5 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Die Lösung wird 1 h im Eisbad und danach bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 h werden noch einmal 6 ml Triethylsilan und 1 ,2 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach weiteren 5 h Rühren bei Raumtemperatur wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 0,5 h gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 4,80 g (86% der Theorie )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 637/639 (Chlor) [M+Na]+ Analog Beispiel IX wird folgende Verbindung erhalten: (1 ) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-Drglucopyranos-1 -yl)-2-(c/s-4-methoxy-cyclohexyloxy)- benzol
Figure imgf000059_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 589/591 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel X
Figure imgf000059_0002
1-Chlor-4-(2.3.4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-2-hydroxy-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,80 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranos- 1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Cyclohexan/Ethylacetat (5:1 ) verrührt und dann getrocknet. Ausbeute: 1 ,70 g (86% der Theorie ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 476/478 (Chlor) [M+NH4]+ Beispiel Xl
Figure imgf000060_0001
1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cvclohexyloxy)-benzol
Zu einer Lösung von 0,25 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranos-1-yl)-2- hydroxy-benzol in 3 ml Tetra hydrofu ran werden in der genannten Reihenfolge 0,08 g 4- Methoxycyclohexanol, 0,16 g Triphenylphoshin und 0,12 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand, wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3->1 :1). Ausbeute: 0,05 g (16% der Theorie )
Beispiel XII
Figure imgf000060_0002
1-Chlor-4-ß-D-qlucopyranos-1-yl-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Zu einer Lösung von 0,05 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4- methoxy-benzyl)-benzol in 3 ml Methanol werden 0,13 ml 4 M Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird vom Methanol befreit, mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt
(Dichlormethan/Methanol 1 :0->3:1 ).
Ausbeute: 0,01 g (28% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 420/422 (Chlor) [M+NH4]+
Analog Beispiel XII wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 1-Chlor-4-ß-D-glucopyranos-1-yl-2-(c/s-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Figure imgf000061_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403/405 (Chlor) [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
Figure imgf000061_0002
1-Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(6-desoxy-6-fluor-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer auf -400C gekühlten Lösung von 0,10 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(1-ß-D- glucopyranosyl)-benzol in 2,5 ml Dichlormethan werden 0,20 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid in 0,5 ml Dichlormethan getropft. Die Lösung wird im Kühlbad auf 0°C erwärmen gelassen und dann 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird die Lösung auf -500C abgekühlt und mit 2 ml Methanol versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->8:1). Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 1-Chlor-4-ß-D-glucopyranos-1-yl-2-(c/s-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Figure imgf000062_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405/407 (Chlor) [M+H]+
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff' eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff1 auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220.0 mg
Herstellungverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel B Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
300.0 mg Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 450C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150. 0 mg
Maisstärke getr. ca. 180. 0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420. 0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Ansprüche
1. D-Xylopyranosyl-phenyl substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000070_0001
in der
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und
Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2^-Alkenyl, C3-i0-Cycloalkyl, C3. 10-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C^o-Cycloalkenyl, C5-10-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-d.3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-d-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylamino- carbonyl, d^-Alkylaminocarbonyl-Ci-s-alkyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, DKCLs-AlkyOaminocarbonyl-C^-alkyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1- ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl-Ci-3- alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C^-Alkoxycarbonyl-CLs-alkyl, C^-Alkylcarbonyl- amino-C1-3-alkyl, N-(Ci-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl, Arylcarbonylamino-Ci-s-alkyl, Ci.4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl, Arylsulfonylamino-C1-3-alkyl, C^-Alkoxy-d-s-alkyl, Cs-io-Cycloalkyloxy-Cv 3-alkyl, C5-10-Cycloalkenyloxy-C1-3-alkyl, Aryloxy-C1-3-alkyl, Heteroaryloxy-Cv 3-alkyl, C^-Alkylsulfanyl-d^-alkyl, d^-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1^- Alkylsulfinyl-C1-3-alkyl, d-4-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, Arylsulfanyl-Ci-3-alkyl, Arylsulfonyl-d-3-alkyl, Aryl-C^s-alkyl-sulfonyl-d-s-alkyl, C1^- Alkylsulfonyloxy-CLralkyl, Arylsulfonyloxy-C1-3-alkyl, Aryl-C1-3-alkyl- sulfonyloxy-Ci-3-alkyl, Cs-io-Cycloalkylsulfanyl-C^s-alkyl, C3- io-Cycloalkylsulfinyl, C^o-Cycloalkylsulfinyl-d-s-alkyl, C3- 10-Cycloalkylsulfonyl, Cs-io-Cycloalkylsulfonyl-CLs-alkyl, C5-i0-Cyclo- alkenylsulfanyl-d.3-alkyl, C5.10-Cycloalkenylsulfinyl, C5-10-Cycloalkenyl- sulfinyl-CLs-alkyl, Cs-io-Cycloalkenylsulfonyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfinyl-d. 3-alkyl, Brommethyl, lodmethyl oder Cyan bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy,
Mercapto, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO1 SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
wobei X in der Bedeutung Hydroxymethyl vorzugsweise ausgeschlossen ist,
Cy einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten
Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine oder zwei Methylengruppen durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können,
Z -O-, -CH2-, -CH=, -NRN-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- bedeutet, wobei H-
Atome der Methylen- oder Methanylyliden-Brücke unabhängig voneinander durch CH3 oder F substituiert sein können;
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3. io-Cycloalkyl, C3-i0-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-10-Cycloalkenyl, C5.10-Cyclo- alkenyl-Ci-3-alkyl, C^-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylarπinocarbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1^-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, C1-4- Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, Ci- 4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxy, C^^-Cycloalkyloxy, C5.
10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, C-M-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1^1- Alkylsulfonyl, C^o-Cycloalkylsulfanyl, Ca-io-Cycloalkylsulfinyl, C3- 10-Cycloalkylsulfonyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfanyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfinyl, C5-10-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3-5-Alkylen-, C3-5-
Alkenylen- oder Butadienylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine oder zwei Methingruppen durch ein N-Atom ersetzt sein können, und R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3. 10-Cycloalkyl, C3-i0-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl, C5.i0-Cycloalkenyl, C5-10-Cyclo- alkenyl-Ci.3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-4- Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1.4-
Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci.3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4- (C1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1- yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-yl,
Ci-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C-M- Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, Cs-io-Cycloalkyloxy, C5. 10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4- Alkylsulfinyl, C^-Alkylsulfonyl, C^o-Cycloalkylsulfanyl, C3-10-CyCIo- alkylsulfinyl, C^o-Cycloalkylsulfonyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfanyl, C5-10-Cyclo- alkenylsulfinyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, oder
R3 bedeutet eine über eine Doppelbindung mit Cy verbundene Gruppe Y,
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Nitro, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-( C1-3-
Alkyl)amino, C1-3-Alkylcarbonylamino, C1-3-Alkyl, Ci-3-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-3-Alkoxycarbonyl oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder für den Fall, dass R3 und R4 an dem selben C-Atom des Cyclus Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C^-Alkylen- oder C4-6-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-
Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an zwei benachbarte Atome des Cyclus Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen mit den beiden benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN und/oder eine oder zwei Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Cyclus ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
R4 und R5 so miteinander verbunden sind, dass R4 und R5 zusammen eine
C1-4-Alkylen- oder C2-4-Alkenylen-Brücke bilden, die mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Bicyclus bildet und die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der eine oder zwei
Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und
R6 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Fluor bedeutet, oder
R4, R5 und R6 sind derart miteinander verbunden, dass R4, R5 und R6 zusammen eine C3-6-Alkantriyl-Brücke bilden, die zuammen mit dem Cyclus Cy ein verbrücktes bicyclisches oder ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und
Sauerstoff, oder
Methyliden, Fluormethyiiden, Chlormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden, C2-6-
Alkenyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C3-7-Cycloalkyl-methyliden, C5-7- Cycloalkenyl-methyliden, C^T-Cycloalkyliden, Cs-r-Cycloalkenyliden, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-alkyl-methyliden, C^-Cycloalkenyl-C^-alkyl-methyliden, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-CLs-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- methyliden bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyclo-C3-6- alkylenimino-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Ci-3- Alkylsulfanyl und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit
Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei eine unmittelbar an die Methylidengruppe gebundene Methylen- Brücke durch -CO-, -SO2-, -COO-, -CO-NRN- oder -SO2-NRN- ersetzt sein kann, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden- Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder
wobei in Cyclo-Cs-e-alkylenimino-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann; und
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten,
L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor,
Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R7a, R7b, R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe
Wasserstoff, (Cviβ-AlkyOcarbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl besitzen,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig von¬ einander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-,
Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinyl¬ gruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoff atome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
2. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
der Cyclus Cy Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1 ,3-Dioxan, 1 ,4-Dioxan, Tetrahydrothiophen,
Dithiolan oder 1 ,3-Dithian bedeutet,
worin eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und der wie in Anspruch 1 angegeben mit R3, R4 und R5 substituiert ist, und in dem zusätzlich ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
3. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 1.1 oder 1.1'
R4
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
in denen
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2,
U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
worin R1 bis R6, X, Z1 R7a, R7b, R7c die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
4. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 1.2
Figure imgf000078_0002
in denen V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2, U3 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
worin R1 bis R6, X, Z, R7a, R7b, R7c die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
5. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7- Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C^-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
6. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet.
7. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-
6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-1o-Cycloalkyl, C^o-Cycloalkyl-methyl, C5- io-Cycloalkenyl, C3.10-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl, C^-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci.3-Alkyl)aminocarbonyl, C1-4- Alkoxycarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Figure imgf000080_0001
C5-10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Cs^o-Cycloalkylsulfanyl, C^o-Cycloalkylsulfonyl, Cs-^-Cycloalkenylsulfanyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfonyl,
Hydroxy oder Cyan, und
für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, C^-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-CyCIo-: alkyl-C1-3-alkyl, C5-6-Cycloaikenyl, C5-6-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-
C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen
Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl gemäß Anspruch 1 definiert sind und Aryl- und Heteroaryl-Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können und L gemäß Anspruch 1 definiert ist.
8. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 über eine Doppelbindung an Cy gebunden ist und Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, CLβ-Alkyl-methyliden, C2.6-Alkinyl-methyliden, C2.6-Alkenyl-methyliden,
Figure imgf000080_0002
oder C3- 7-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, d-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und
.: wobei eine unmittelbar an die Methylidengruppe gebundene Methylengruppe durch CO, COO oder CONRN ersetzt sein kann, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann, und
RN wie in Anspruch 1 definiert ist.
9. D-Xylopyranosyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
X Wasserstoff, Cyan, C^-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-s-Alkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4- alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl oder C^-Alkylsulfonyl-C^ 3-alkyl bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach fluoriert oder einfach mit
Chlor oder Cyan substituiert sein können und X in der Bedeutung Alkyl mit 2 oder mehr C-Atomen einen Hydroxy-Substituenten aufweisen kann.
10. D-Xylopyranosyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
X C^-Alkyloxymethyl, C3.7-Cycloalkyloxymethyl oder Aryloxymethyl bedeutet,
wobei unter der Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine
Phenylgruppe zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können und L gemäß Anspruch 1 definiert ist.
11. D-Xylopyranosyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
X C3.6-Cycloalkylsulfanylmethyl oder C^-Alkylsulfanylinethyl bedeutet.
12. D-Xylopyranosyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
X Chlormethyl, Brommethyl, lodmethyl, C1-6-Alkylsulfonyloxymethyl, Arylsulfonyloxymethyl oder Aryl-C1-3-alkyl-sulfonyloxymethyl bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach chloriert sein können und wobei die vorstehend genannten Aryl- Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor,
Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Cyan.
13. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeuten.
14. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R4, R5 und R6 miteinander unter Bildung einer C4-5-Alkantriyl-Brücke verbunden sind und zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt Adamantan, bilden, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und d-3-Alkyl substituiert sein kann.
15. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
Z -O-, -CH2-, -CF2-, -C(CHa)2-, -CH=, -NRN- oder -CO- bedeutet.
16. D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass
R7a, R7b, R7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8- Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
17. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 mit anorganischen oder organischen Säuren.
18. Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 17 als Arzneimittel.
19. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 17 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln.
20. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind.
21. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
22. Verwendung nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffwechserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diabetes mellitus Typ 1 und/oder Typ 2, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver " Hypoglykämie, Hyperinsulinämie,
Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie.
23. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose- Cotransporters SGLT.
24. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhindern der Degeneration von pankreatischen beta-Zellen und/oder zum Verbessern und/oder Wiederherstellen der Funktionalität von pankreatischen beta-Zellen.
25. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 17 zur Herstellung von Diuretika und/oder Antihypertensiva.
26. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 17 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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