WO2006002912A1 - D-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

D-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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Frank Himmelsbach
Peter Eickelmann
Leo Thomas
Edward Leon Barsoumian
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Definitions

  • the present invention relates to D-xylopyranosyl-substituted phenyls of the general formula I.
  • a further subject of this invention relates to medicaments containing a compound of the formula I according to the invention and to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of metabolic diseases.
  • processes for the preparation of a medicament and of a compound according to the invention are the subject of this invention.
  • the object of the present invention is to disclose novel pyranosyl-substituted phenyls, in particular those which have an activity with respect to sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, in particular SGLT2.
  • a further object of the present invention is to show pyranosyl-substituted phenylene which, in vitro and / or in vivo, has an increased inhibitory effect on the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT2 and / or has improved pharmacological or pharmacokinetic properties in comparison with known structurally similar compounds ,
  • a first subject of the present invention are D-xylopyranosyl-substituted phenyls of the general formula I.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1- 3 alkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 5-7 cycloalkenyl-C 1-3 alkyl, Ci -4 - alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino carbonyl, di- (C 1-3- alkyl) aminocarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperidine-1 ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, 4- (C 1-4 alkyl) piperazine-1-ylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, amino, C 1-4 alkylamino, di- (C 1-3
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, C 1-4 alkyl, Ci -4 alkoxy, cyano or nitro, while alkyl groups may be mono- or polysubstituted by fluorine, or
  • R 1 and R 2 may be bonded together such that R 1 and R 2 together form a C 3-5 alkylene or C 3-5 alkenylene bridge which is partially or completely fluorinated or on or may be substituted in duplicate with the same or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl, and in the one or two methylene groups independently of one another by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N can be replaced
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1- 3 -alkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 5-7 cycloalkenyl-C 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl, C 1-4 -AlkyIcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 4 alkylaminocarbonyl, di- (Ci 3 alkyl.) Aminocarbonyl, pyrrolidin-1 ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, piperazin-1 -ylcarbonyl, 4- (C 1-4 - Alkyl) piperazin-1-ylcarbonyl, hydroxycarbonyl, C 1-4 alk
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxyl, C 1-3 -alkoxy and C 1-3 -A] kyl may be substituted, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, Ci -3 -AIkOXy or by 1 to 3 fluorine atoms substituted methyl or methoxy, or
  • R 3 and R 4 may be linked together such that R 3 and R 4 together form a C 3-5 alkylene or C 3-5 alkenylene bridge which partially or completely fluorinated or on or may be substituted in duplicate with the same or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl, and in the one or two methylene groups independently of one another by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N can be replaced
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy or by
  • R N independently of one another are H or C 1-4 -alkyl
  • L are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine,
  • R 7c independently of one another have a meaning selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 18 -alkyl) carbonyl, (C 1-18 -alkyl) oxycarbonyl, arylcarbonyl and aryl- (C 1-3 -alkyl) carbonyl,
  • X is hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl, Cs-r-cycloalkyl-d.
  • alkyl arylsulfonyl C 1-3 alkyl, aryl-Cis-alkyl-sulfonyl-Ci ⁇ alkyl, C 1-4 alkylsulfonyl oxy-C 1 -3 alkyl, C1-3 alkyl-arylsulfonyloxy , aryl-C ⁇ alkyl-sulfonyloxy-Ci-s-alkyl, C 3- 7 -Cycloalkylsulfanyl-C 1-3 alkyl, Ca ⁇ cycloalkylsulfinyl, Cs cycloalkylsulfonyl T, C.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxy, mercapto, C 1-3 alkoxy and Ci- 3 -Aikyl can be substituted, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and where X is excluded in the meaning hydroxymethyl,
  • Z is oxygen, methylene, dimethylmethylene, difluoromethylene or carbonyl
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning phenyl or naphthyl groups which may be independently of one another monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L;
  • a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl or isoquinolinyl group is to be understood,
  • heteroaryl groups independently of one another may be monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L;
  • N-heterocycloalkyl radical mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood as meaning a saturated carbocyclic ring which has an imino group in the ring, which represents another optionally substituted imino group or an O or S atom may have in the ring, and
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, in particular SGLT2. Furthermore, compounds of the invention may have an inhibitory effect on the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT1. Compared to a possible inhibitory effect on SGLT1, the compounds of the invention preferably selectively inhibit SGLT2.
  • the present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Another object of this invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which can be influenced by inhibition of the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT, in particular SGLT2 are.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention for the manufacture of a medicament which is suitable for the treatment of metabolic diseases.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention for the manufacture of a medicament for inhibiting the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT, in particular SGLT2.
  • a process for the preparation of a medicament according to the invention is the subject of this invention, characterized in that a compound according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by a non-chemical route.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compounds of general formula I according to the invention, characterized in that
  • Aryl- (C 1-3 alkyl) carbonyl in which the alkyl or aryl groups may be monosubstituted or polysubstituted by halogen;
  • R 8G independently of one another have meanings given previously and below for the radicals R 7a , R 7b , R 7c , a benzyl group or an R a R b R c Si group or a ketal or acetal group, in particular an alkylidene or Arylalkylidene ketal or acetal group, in each case two adjacent radicals R 8a , R 8b , R 8c , R 8d is a cyclic ketal or acetal group or a 1, 2-di (C 1-3 alkoxy) -1, 2- can form the (C 1-3 -alkyl) -ethylene bridge, said ethylene bridge together with two oxygen atoms and the associated two carbon atoms of the pyranose ring having a substituted dioxane ring, in particular a 2,3-
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups;
  • a protective moiety used in the reactions described above according to process a) or b) is split off again and / or
  • a compound of general formula I thus obtained is selectively derivatized or substituted on a hydroxy group and / or if desired, a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
  • a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts.
  • R 1 to R 5 , X, Z, L, R N , R 7a , R 7b , R 7c have the meanings given above and below.
  • radicals, substituents or groups in a compound may have the same or different meanings.
  • the radical R 3 is preferably in the meta or para position to the -Z bridge, so that compounds according to the following formulas 1.1 and I.2, in particular of the formula 1.2, are preferred:
  • aryl used above and below for example in the groups X, R 1 and R 3 , preferably denotes phenyl.
  • the aryl group in particular the phenyl group, may be mono- or disubstituted by identical or different radicals L.
  • heteroaryl used above and below, for example in the groups X, R 1 and R 3 , preferably denotes pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl or thiadiazolyl.
  • the heteroaryl group may be monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkynyl, C 2 - 6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 5 7 -cycloalkenyl, C ⁇ -AIkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino carbonyl, di- (Ci -3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylamino, di- (C 1 3 -alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, C 1-4 -alkylcarbonylamino, C 1-6 -alkyloxy, C 3-7 -cycloalkyloxy, C 5-7 cycloalkenyloxy, C 1-4 alkylsulfanyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 3- 7 -Cycloalkyl
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can be, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 .
  • group R 1 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 1 are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl , Tetrahydrofuranonyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl, dioxanyl and trioxanyl.
  • group R 1 is an N-heterocycloalkyl radical in which a methylene group is replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 1 are selected from the group consisting of pyrrolidinone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-7 cycloalkyloxy or cyano, wherein in cycloalkyl and cycloalkenyl groups one or two methylene units independently replaced by O or CO and alkyl, alkenyl and alkynyl radicals may be partially or completely fluorinated.
  • radicals R 1 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy, cyclopentyloxy and cyano, in particular chlorine and methyl.
  • the radical R 3 is preferably fluorine, chlorine, bromine, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 -alkenyl -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, Cs ⁇ -cycloalkyl-methyl, C 5- 7 cycloalkenyl, Ca-r-methyl-cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, C ⁇ alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 3 alkyl.) - aminocarbonyl, Ci -4 alkoxycarbonyl, di - (Ci -3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, C 1-4 alkylcarbonylamino, Ci -6 alkoxy, Cs ⁇ -cycloalkyloxy, C 5-7 cycloalkenyl oxy, aryloxy, heteroaryl
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can be, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 ,
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L substituted.
  • group R 3 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , preferred meanings of the group R 3 are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl , Tetrahydrofuranonyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl, dioxanyl and trioxanyl.
  • group R 3 is an N-heterocycloalkyl radical in which one methylene group has been replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 3 are selected from the group consisting of pyrrolidinone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • R 3 are C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkyloxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyloxy and hydroxy wherein in the cycloalkyl groups one or two methylene units independently replaced by O or CO and alkyl radicals may be partially or completely fluorinated.
  • radicals R 3 are methyl, ethyl, ethynyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, difluoromethoxy, cyclopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy and hydroxy.
  • a selection of the most preferred representatives of R 3 is methyl, ethyl, isopropyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, cyclopentyloxy, and hydroxy.
  • R 3 is C 2-6 -alkynyl, in particular ethynyl.
  • the group X is preferably hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 -alkyl kinyl, C 2- 6 alkenyl, C 3- 7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkenyl-C 1-3 alkyl, aryl, arylC 1-3 alkyl, heteroaryl, heteroarylC 1-3 alkyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, pyrrolidine-1 -ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, Ci -4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino-C 1-3 alkyl, N- (C 1-4 alkylcarbonyl) -N- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxyl, mercapto, C 1-3 -alkoxy and C 1 3- alkyl may be substituted, and wherein in the abovementioned cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L, and
  • X is preferably hydrogen, cyano, C 1-6 - alkyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkenyl, C 5 . 7 cycloalkenyl-Ci -3 alkyl, aryl C 1-3 alkyl, heteroaryl C 1-3 alkyl, aminocarbonyl, d- 4 alkylaminocarbonyl, di- (Ci -3 alkyl) - aminocarbonyl, pyrrolidine 1-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, Ci -4 - alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C ⁇ alkylcarbonylamino-da-alkyl, N- (C 1-4 alkyl carbonyl) -N- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 alkyl, arylcarbonylamino-Ci -3 alkyl, Ci -6 al
  • alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxy, mercapto, Ci -3 alkoxy and C 1-3 Alkyl and wherein methyl radicals may be partially or fully fluorinated or simply substituted with chlorine, and wherein alkyl radicals having 2 or more carbon atoms partially or completely fluorinated or one or two times with the same or different substituents selected from chlorine , Cyano, hydroxy, mercapto and C 1-3 -alkoxy may be substituted,
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and wherein the terms aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L substituted.
  • group X is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are independently replaced by O, S, CO, SO or SO 2
  • preferred meanings of the group X are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranonyl , Tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl, dioxanyl and trioxanyl.
  • group X is an N-heterocycloalkyl radical in which a methylene group is replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical X are selected from the group consisting of pyrrolidines, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • radicals of the group X are hydrogen, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino carbonyl, di- (Ci. 4 alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino-Ci -3 alkyl,
  • alkyl radicals may be monofluorinated or polyfluorinated or may be monosubstituted by chlorine or cyano
  • X in the meaning of alkyl having 2 or more carbon atoms may have a hydroxy substituent
  • radicals X are hydrogen, cyano, methyl, ethyl, propyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, cyanomethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxyethyl, prop-2-enyl, prop-2- inyl, methylcarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, methylaminocarbonylmethyl, methoxycarbonyl and acetylaminomethyl.
  • a selection of the particularly preferred groups X is methyl, ethyl, fluoromethyl, chloromethyl, cyanomethyl and acetylaminomethyl, in particular methyl, fluoromethyl and cyanomethyl.
  • X is preferably C 1-6 alkoxy-methyl, C 3- 7-methyl cycloalkyloxy, C 5-7 cycloalkenyloxy-methyl, methyl aryloxy or heteroaryloxy methyl, wherein the above-mentioned alkoxy, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L substituted.
  • group X are C I-4 - alkyloxymethyl, C 3-7 -Cycloalkyloxymethyl and aryloxymethyl, it being understood by aryl is a phenyl or naphthyl, in particular phenyl, which is mono- or disubstituted by identical or different Substituents L may be substituted.
  • radical X are phenoxymethyl and methoxymethyl, where the phenyl ring is unsubstituted or mono- or disubstituted with identical or different substituents L, in particular methoxymethyl.
  • X preferably denotes mercaptomethyl, C 1-6 - alkylsulfanylmethyl or C 1-6 -Alkylcarbonylsulfanylmethyl,
  • alkyl radicals may be partially or completely fluorinated or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 -alkoxy and C 1-3 -alkyl.
  • radical X are mercaptomethyl and C 1-4 -alkylsulfanylmethyl.
  • radical X are mercaptomethyl and methylsulfanylmethyl.
  • X is preferably chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, C- ⁇ -6 -Alkylsulfonyloxymethyl, Arylsulfonyloxymethyl or aryl-C 1-3 alkyl sulfonyloxymethy] wherein the abovementioned alkyl radicals may be partially or completely fluorinated or mono- or di-chlorinated and wherein the abovementioned aryl groups may be mono- or disubstituted by identical or different radicals L, where L is preferably selected from the group fluorine , Chlorine, bromine, iodine, C 1-3 alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and cyano.
  • the compounds according to this fourth embodiment are suitable, in addition to their described pharmaceutical action, in particular as intermediates in the synthesis of compounds with SGLT, preferably SGLT2-inhibiting activity, in particular in the synthesis of further compounds according to the invention.
  • radicals X are bromomethyl, iodomethyl, C 1-4 -alkylsulfonyloxymethyl, phenylsulfonyloxymethyl or phenylmethylsulfonyioxymethyl, where the abovementioned alkyl radicals may be partially or completely fluorinated and where the abovementioned phenyl groups are mono- or di-twice may be substituted with the same or different radicals L, wherein L is preferably selected from the group fluorine, chlorine, bromine and methyl.
  • X is bromomethyl or iodomethyl.
  • cycloalkyl or cycloalkenyl rings in the radicals or groups X, R 1 or R 3 are present in which two methylene groups have been replaced by O or S or have been replaced by CO, SO or SO 2 , these methylene groups are preferably not directly adjacent to one another connected. However, if two methylene groups are replaced by O and CO, they may be directly linked together to form an -O-CO- or -CO-O- group.
  • X, R 1 or R 3 is a cycloalkyl or cycloalkenyl group having one or two methylene groups replaced according to the invention
  • the relevant group X, R 1 or R 3 is preferably a cycloalkyl or cycloalkenyl group, in which a methylene group is replaced by O, S, CO, SO or SO 2 or an ethylene group is replaced by -O-CO- or -CO-O-.
  • radical R 2 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyano, nitro and methyl substituted by 1 to 3 fluorine atoms.
  • radical R 2 are hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, ethoxy and methyl, in particular hydrogen and methyl.
  • R 1 and R 2 may be linked together in such a way that R 1 and R 2 together preferably form a C 3-4 bridge, in which one or two methylene units can be replaced independently of one another by O, NR N or CO.
  • the interconnected radicals R 1 and R 2 together with the phenyl ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from dihydroindane, dihydroindole, dihydrobenzofuran, tetrahydroquinoline, tetrahydroquinolinone, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinolinone and tetrahydronaphthalene.
  • radical R 4 are hydrogen and fluorine, in particular hydrogen.
  • R 3 and R 4 may be linked together such that R 1 and R 2 together preferably form a C 3-4 bridge in which one or two methylene units can be replaced independently of one another by O, NR N or CO.
  • the interconnected radicals R 3 and R 4 together with the phenyl ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from dihydroindane, dihydroindole, dihydrobenzofuran, tetrahydroquinoline, tetrahydroquinolinone, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinolinone and tetrahydronaphthalene.
  • radical R 5 are hydrogen and fluorine, in particular hydrogen.
  • radical Z are oxygen and methylene, in particular methylene.
  • R 7a, R 7b, R 7c independently of one another preferably are hydrogen, (.Ci- 8 alkyl) oxycarbonyl, (Ci.i 8 alkyl) carbonyl, benzoyl, particularly hydrogen or (C 1-6 alkyl) oxycarbonyl, (Ci -8- alkyl) carbonyl, particularly preferred Hydrogen, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyi.
  • R 7a , R 7b and R 7c are hydrogen.
  • R 7a , R 7b and R 7c have a meaning other than hydrogen according to the invention, for example C 1-8 -alkylcarbonyl, are preferably suitable as intermediates in the synthesis of compounds of the formula I in which R 7a , R 7b and R 7c are hydrogen.
  • the substituents L are preferably independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CI_ 3 alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, C 1-3 - alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and cyano, particularly preferably from the group consisting of fluorine, Chloro, methyl, trifluoromethyl, methoxy and difluoromethoxy.
  • Particularly preferred compounds of general formula I are selected from the group of formulas I.2a to I.2d, in particular of formula I.2c:
  • R 1 to R 5 , X, Z, R 7a , R 7b , R 7c are as previously defined.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 - cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, Ci -6 alkyloxy , C 3-7 -cycloalkyloxy or cyano, where in cycloalkyl and cycloalkenyl groups one or two methylene units independently replaced by O or CO and alkyl, alkenyl and alkynyl radicals may be partially or completely fluorinated, particularly preferably hydrogen, fluorine , Chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy, cyclopentyloxy or cyano, in particular chlorine, methyl or
  • R 3 Ci -6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkyloxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyloxy or
  • Hydroxy in particular C 2-6 alkynyl, means wherein in the cycloalkyl groups one or two methylene units are independently replaced by O or CO and
  • Alkyl radicals may be partially or completely fluorinated, particularly preferably methyl, ethyl, ethynyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, difluoromethoxy, cyclopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy or hydroxy, in particular ethynyl, and
  • X according to a first embodiment, hydrogen, cyano, Ci -6 alkyl, C 2-6 -alkyl kiny I, C 2- 6- alkenyl, carbonyl, di- (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl, C -].
  • alkylcarbonylamino-C 1-3 alkyl wherein alkyl radicals may be mono- or polyfluorinated or monosubstituted by chlorine or cyano and X in the meaning of alkyl having 2 or more carbon atoms may have a hydroxy substituent; particularly preferably hydrogen, Cyano, methyl, ethyl, propyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, cyanomethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxyethyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, methylcarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, Methylaminocarbonylmethyl, methoxycarbonyl or acetylaminomethyl, in particular methyl, fluoromethyl or cyanomethyl; or
  • C 1-4 -alkyloxymethyl, C 3-7 -cycloalkyloxymethyl or aryloxymethyl, where aryl is a phenyl or naphthyl group, in particular phenyl, which are mono- or disubstituted by identical or different substituents L may be substituted, particularly preferably phenoxymethyl or methoxymethyl, or
  • mercaptomethyl or C 1-4 -alkyl-sulfanylmethyl particularly preferably mercaptomethyl or methylsulfanylmethyl, or
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, hydroxy, methoxy, ethoxy,
  • R 4 is hydrogen or fluorine, in particular hydrogen
  • R 5 is hydrogen or fluorine, in particular hydrogen
  • Z is oxygen or methylene, in particular methylene
  • R 7c independently of one another are hydrogen, (C 1-8 -alkyl) oxycarbonyl, (C 1-18 -alkyl) carbonyl or benzoyl, in particular hydrogen or (C 1-6 -alkyl) oxycarbonyl-, (C 1-8 - Alkyl) carbonyl, particularly preferably hydrogen, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl, very particularly preferably hydrogen, and
  • Trifluoromethyl C 1-3 alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and cyano
  • Substituents R 4 have the meaning of fluorine.
  • the phenyl radical bearing the substituent R 3 is preferably at most twice fluorinated.
  • Particularly preferred compounds of general formula I are selected from the group:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • C 1-n- alkyl where n can have a value of 1 to 18, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n C atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • C 2-n alkynyl wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched Kohienwasserstoffoli with 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl, etc.
  • alkynyl groups are attached to the remainder of the molecule via the C atom in position 1. Therefore, terms such as 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, etc. are synonymous with the names 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 1-butyn-1-yl, etc. in an anologic application also applies to C 2-n -alkenyl groups.
  • C 1-n -alkoxy or C 1-n -alkyloxy refers to a C 1-n -alkyl-O-group in which C 1-n -alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert -butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • C 3-n -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, decalin, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • C 3-n -cycloalkyloxy refers to a C 3 . n -cycloalkyl-O-group, wherein C 3- n -cycloalkyl is as defined above. Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
  • tri (C 1-4 alkyl) silyl includes silyl groups having the same or two or three different alkyl groups.
  • di (C 1 _ 3 alkyl) amino comprises amino groups which have identical or two different alkyl groups.
  • N-heterocycloalkyl denotes a saturated carbocyclic ring which has an imino group in the ring and which may additionally have a further optionally substituted imino group or an O or S atom in the ring.
  • An imino group is understood to mean the group -NH-. Examples of such N-heterocycloalkyl groups are pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-alkylpiperazine and morpholine.
  • alkyl radicals may be substituted, for example fluorinated, this not only includes alkyl radicals in the groups which are directly alkyl, but also in other, alkyl radicals having meanings such as alkoxy, alkylcarbonyl, alkoxyalkyl, etc ..
  • alkyl radicals may be partially or completely fluorinated , also difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained according to the preparation process according to the invention explained in more detail below.
  • D-xylose derivatives described below can be made available from D-glucose by replacement of the 6-hydroxy group or appropriate derivatization of the 6-hydroxy group followed by substitution with the desired residue.
  • Such transformations belong to the general technical knowledge or are at least known from the specialist literature as methods in organic synthesis and are readily applicable to the skilled worker with regard to the compounds according to the invention.
  • R 8a , R 8b and R 8c are as defined above and represent, for example, independently of one another acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trialkylsilyl, benzyl or substituted benzyl, reacted with a reducing agent in the presence of an acid.
  • Suitable reducing agents for the reaction are, for example, silanes, such as triethyl, tripropyl, triisopropyl or diphenylsilane, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, borane, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or samarium iodide.
  • the reductions preferably take place in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, trimethylsilyl triflate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, scandium triflate or zinc iodide.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, trimethylsilyl triflate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, scandium triflate or zinc iodide.
  • reaction in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile, toluene, hexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, water or mixtures thereof at temperatures between -60 0 C and 120 0 C be performed.
  • a particularly suitable combination of reagents consists for example of triethylsilane and boron trifluoride etherate, which is suitably used in acetonitrile or dichloromethane at temperatures of -60 0 C and 60 0 C used.
  • hydrogen may be used in the presence of a transition metal catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel in solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, water or acetic acid for the transformation shown.
  • a transition metal catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel
  • solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, water or acetic acid for the transformation shown.
  • R 8a to R 8c one of the protective groups defined above, such as an acyl, arylmethyl,
  • the cleavage of an acyl, acetal or ketal protecting group used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, iso propanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 0 C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, iso propanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between
  • the cleavage of an acyl radical can also be carried out in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the cleavage of a Trifluoracetylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 0 C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 0 C. ,
  • Trimethylsilylrestes for example in water, an aqueous solvent mixture or a lower alcohol such as methanol or ethanol in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate or sodium.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate or sodium.
  • acids e.g. Hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or acetic acid.
  • fluoride reagents e.g. Tetrabutylammonium fluoride.
  • a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrest.es is advantageously hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 0 C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 0 C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzene radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • optionally present reactive groups such as ethynyl, hydroxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction as described above, inter alia.
  • the trimethylsilyl or triisopropyl group can be considered as a protective group for an ethynyl group.
  • the 2-hydroxisoprop-2-yl group can also be used as a protective group.
  • Protective radicals for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups.
  • the compounds of the general formula I thus obtained can be selectively derivatized on a hydroxy group or the hydroxy group itself can be substituted (see Examples VII, VIII, 1, 2, 4, 5, 6).
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures by chromatography into their cis and trans isomers' the compounds of general formula I obtained which occur as racemates according to methods known per se (see Allinger and Eliel EL in NL "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) into their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractionated Crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the thus obtained diastereomeric salt mixture or Derivatives, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-O-toluenoic acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds obtained can be converted into mixtures, for example in 1: 1 or 1: 2 mixtures with amino acids, in particular with alpha-amino acids such as proline or phenylalanine, which may have particularly favorable properties such as high crystallinity.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, preferably SGLT2.
  • the biological properties of the new compounds can be tested as follows:
  • a CHO-K1 cell line ATCC No. CCL 61
  • a HEK293 cell line ATCC No. CRL-1573
  • Expression vector pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) containing the cDNA for the coding sequence of the human sodium glucose cotransporter 2 (Genbank Acc No. No. NM_003041) (CHO-hSGLT2 or HEK-hSGLT2). These cell lines transport sodium-dependent 14 C-labeled alpha-methyl-glucopyranoside ( 14 C-AMG, Amersham) into the cell interior.
  • the SGLT-2 assay is performed as follows:
  • CHO-hSGLT2 cells are grown in Ham 's F12 medium (BioWhittaker) with 10% fetal
  • the cells are detached from the culture flasks by washing twice with PBS and subsequent treatment with trypsin / EDTA. After addition of cell culture medium, the cells are centrifuged off, resuspended in culture medium and counted in a Casy cell counter. Subsequently, 40,000 cells per well are seeded in a white, poly-D-lysine coated 96-well plate and incubated overnight at 37 ° C, 5% CO 2 .
  • the cells are washed again with 300 ul PBS (20 0 C) and then lysed by the addition of 25 ul of 0.1 N NaOH (5 min at 37 ° C). 200 ⁇ l MicroScint20 (Packard) are added per well and incubated for a further 20 min at 37 ° C. After this incubation, the radioactivity of the ingested 14 C-AMG is measured in a Topcount (Packard) using a 14 C scintillation program.
  • Topcount Packard
  • an analogous test is set up in which the cDNA for hSGLTI (Genbank Acc No. NM000343) is expressed instead of the hSGLT2 cDNA in CHO-K1 or HEK293 cells.
  • the measurement of the cellular membrane potential can also be used for the biological testing of substances.
  • the cell models described above can be used. For the test, 10,000 cells per well of a poly-D-lysine coated 384-well black plate with clear bottom are seeded in culture medium and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 for 16 hours.
  • the cells are then washed twice with glucose-free HBSS buffer (12.67 mol / l CaCl 2 , 4.93 mmol / l MgCl 2 , 4.07 mmol / l MgSO 4 , 4.41 mmol / l KH 2 PO 4 , pH 7 , 4) and overlaid with 20 ⁇ l of HBSS.
  • glucose-free HBSS buffer (12.67 mol / l CaCl 2 , 4.93 mmol / l MgCl 2 , 4.07 mmol / l MgSO 4 , 4.41 mmol / l KH 2 PO 4 , pH 7 , 4) and overlaid with 20 ⁇ l of HBSS.
  • 20 .mu.l loading buffer Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning
  • 20 .mu.l of the substance to be tested in a suitable concentration is for a further 30 min. incubated at
  • the measurement takes place in the Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) at 485 nm excitation wavelength and is started by adding 20 ⁇ l stimulation buffer (140 mM NaCl and 120 mM glucose). The depolarization of the cell caused by the glucose-induced Na + influx can be measured and quantified as a change in fluorescence.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can have, for example, EC50 values below 1000 nM, in particular below 200 nM, particularly preferably below 50 nM.
  • the compounds of general formula I and their corresponding pharmaceutically acceptable salts according to the invention are in principle suitable for treating and / or treating all those conditions or diseases caused by inhibition of SGLT activity ,
  • the SGLT-2 activity can be influenced.
  • compounds of the invention are in particular for the prophylaxis or treatment of diseases, in particular metabolic diseases, or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathy, diabetic foot, ulcer, macroangiopathy), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, hyperinsulinemia, glucose metabolism, insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidaemias of various genesis, atherosclerosis and related diseases, obesity, hypertension, chronic heart failure, edema, hyperuricemia suitable.
  • these substances are suitable for preventing beta cell degeneration such as, for example, apoptosis or necrosis of pancreatic beta cells.
  • the substances are further suited to improve or restore the functionality of pancreatic cells, in addition to increase the number and size of pancreatic beta cells.
  • the compounds of the invention are also useful as diuretics or antihypertensives and suitable for the prophylaxis and treatment of acute renal failure.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis or treatment of diabetes, in particular diabetes mellitus type 1 and type 2, and / or diabetic complications.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated , Appropriately, the dosage with intravenous administration in the range of 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and oral administration in the range of 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, each 1 to 4 x daily, are.
  • the compounds of formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above.
  • Suitable further active substances for such combinations are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic activity of an SGLT inhibitor according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of a SGLT inhibitor according to the invention.
  • Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinide, thiazolidinediones (eg rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570) and Antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), alpha-glucosidic inhibitors (eg acarbose, voglibose), DPPIV inhibitors (eg LAF237, MK-431), alpha2 antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogs (eg exendin-4) or amylin.
  • antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg gli
  • active substances suitable as combination partners are inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances which influence deregulated glucose production in the liver, for example glucose-6-phosphatase inhibitors, or fructose-1,6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase,
  • Ezetimibe bile acid sequestrants such as colestyramine, ileal bile acid transport inhibitors, HDL enhancing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of obesity such as sibutramine or tetrahydrolipstatin, dexfenfluramine, axokines, antagonists of the cannabinoidi receptor, MCH-1 receptor antagonists, MC4 receptor agonists, NPY5 or NPY2 antagonists or ⁇ 3 agonists such as SB-418790 or AD-9677 as well as agonists of the 5HT2c receptor.
  • bile acid sequestrants such as colestyramine, ileal bile acid transport inhibitors, HDL enhancing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of obesity such as sibutramine or tetrahydrolipstatin, dexfenfluramine, axokines, antagonists of the cannabinoidi receptor
  • angiotensin II receptor antagonists examples include candesartan cilexetil, potassium losartan, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.
  • Angiotensin II receptor antagonists are preferably used for the treatment or prophylaxis of hypertension and diabetic complications, often in combination with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • uric acid synthesis inhibitors or uricosuric agents for the treatment or prophylaxis of gout, a combination with uric acid synthesis inhibitors or uricosuric agents is suitable.
  • a combination with GABA receptor antagonists, Na channel blockers, topiramate, protein kinase C inhibitors, advanced glycation endproduct inhibitors or aldose reductase inhibitors can be used.
  • the dose for the previously mentioned combination partners is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously described as combination partners active ingredients for the preparation of a medicament, which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions by Inhibition of the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT can be influenced.
  • This is preferably a metabolic disorder, in particular one of the previously mentioned diseases or conditions, especially diabetes or diabetic complications.
  • both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are administered to the patient in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours in succession.
  • a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula I according to the invention or a physiologically tolerated salt of such a compound and at least one angiotensin II receptor antagonist in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compound according to the invention, or a physiologically acceptable salt, and the further active ingredient to be combined therewith can be used together in a dosage form, for example, a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage forms, for example as a so-called kit-of-parts.
  • a solution of 20 g of D-glucono-1,5-lactone and 98.5 ml of N-methylmorpholine in 200 ml of tetrahydrofuran is cooled to -5 ° C.
  • 85 ml of trimethylsilyl chloride are added dropwise so that the temperature does not rise above 5 ° C.
  • the solution is then at 1 h Room temperature, stirred at 35 0 C for 5 h and again for 14 h at room temperature.
  • 300 ml of toluene the solution is cooled in an ice bath and 500 ml of water are added so that the temperature does not rise above 10 0 C.
  • the organic phase is then separated off and in each case once with aqueous
  • This solution is then transferred via a transfer needle, which is cooled with dry ice, to a -80 ° C.-cold solution of 1.61 g of 2,3,4,6-tetrakis-O- (trimethylsilyl) -D-glucopyranone in 10 ml Diethyl ether added dropwise. The resulting solution is stirred for 4 h at -78 ° C. Thereafter, a solution of 0.4 ml of methanesulfonic acid in 12 ml of methanol is added and the solution is stirred for 16 h at room temperature. The solution is then neutralized with ethyldiisopropylamine and concentrated. The residue is taken up in toluene and concentrated again.
  • Methanesulfonic acid in 35 ml of methanol was added and the solution stirred for 16 h at room temperature.
  • the solution is then neutralized with solid sodium bicarbonate, it Ethyl acetate is added and the methanol is removed together with the ether.
  • aqueous sodium bicarbonate solution is added and extracted four times with ethyl acetate.
  • the organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in 30 ml of acetonitrile and 30 ml of dichloromethane and the solution cooled to -10 0 C.
  • the product thus obtained is an approximately 6: 1 ⁇ / a mixture which can be converted into the pure ⁇ -anomer by complete acetylation of the hydroxy groups with acetic anhydride and pyridine in dichloromethane and recrystallization of the product in ethanol.
  • the purified phthalic acid protected intermediate is dissolved in 2 ml of ethanol and 2 ml of toluene and treated with 0.25 g of ethanolamine.
  • the solution is stirred for 5 h at 80 0 C and then treated with aqueous potassium carbonate solution.
  • the solution is extracted with ethyl acetate, the organic extracts are dried over sodium sulfate, and then the solvent is distilled off.
  • the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol 1: 0 ⁇ 1: 1).
  • reaction is instead carried out with 2-cyano-2-hydroxy-propane with phenol and at 45-50 0 C.
  • reaction is instead carried out with 2-cyano-2-hydroxy-propane with phenol and at 45-50 0 C.
  • Methyl iodide is added, and the mixture is stirred overnight. Then water is added and shaken out with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, the
  • active compound 1 denotes one or more compounds according to the invention, including their salts.
  • 1 tablet contains:
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 0 C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a 1.5 mm mesh size.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule filling approx. 320 mg capsule shell: hard gelatine capsule! Size 1.
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Abstract

D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R1 bis R5, X, Z sowie R7a, R7b, R7c wie in Anspruch (1) definiert sind, besitzen eine inhibierende Wirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.

Description

D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
wobei die Reste R1 bis R5, X, Z sowie R7a, R7b, R7c nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf πatriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.
Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/13118, WO 04/80990, WO 04/52902, WO 04/52903 und WO 05/12326 sind Glucopyranosyl-substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt. Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich natriumabhängiger Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Femer ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-AIkYl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cyclo- alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Ci-4- Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1- ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1- ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin- 1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cycloalkyl- sulfanyl, Cs^-Cycloalkylsulfinyl, Cs-y-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, Cδ-T-Cycloalkenylsulfinyl, Cs-rCycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C-i-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des
Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3-5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3- Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cyclo- alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-aIkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-4-AlkyIcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1- 4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci.3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1 -ylcarbonyl, 4-(C1-4- Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4- Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C1-4-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, Ca^-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy,
Heteroaryloxy, C-^-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cyclo- alkylsulfanyl, Cs-T-Cycloalkylsulfinyl, Cs^-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenyl- sulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, Cs-y-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-A]kyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, Ci-3-AIkOXy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des
Phenylrings gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C3-5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3- Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder durch
1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, und
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten, L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor,
Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R7a, R7b,
R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C-,.18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)- carbonyl besitzen,
X Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Cs-rCycloalkyl-d.
3-aIkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, AIyI-C1 -3-alkyl, Heteroaryl, HeteroaryI-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, (Aryl-C1-3-alkyl)amino- carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl, N-(C1-4-
Alkylcarbonyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-C1.3-alkyl, Arylcarbonylamino-C-i-s-alkyl, C1-4- AlkylsulfonyIamino-C1-3-alkyl, Arylsulfonylamino-Ci-3-alkyl, Ci-6-Alkoxy-C1-3-alkyl, C3- 7-CycloalkyIoxy-C1-3-alkyl, C5.7-Cycloalkenyloxy-C1-3-alkyl, Aryloxy-C1-3-alkyl, Heteroaryloxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfanyl-C1-3-alkyl,
Figure imgf000006_0001
Ci- 4-Alkylsulfinyl, C^-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C^-Arylsulfanyl-C^
3-alkyl, Arylsulfonyl-C1-3-alkyl, Aryl-C-i-s-alkyl-sulfonyl-C-i^-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl- OXy-C1 -3-alkyl, Arylsulfonyloxy-C1-3-alkyl, Aryl-C^-alkyl-sulfonyloxy-Ci-s-alkyl, C3- 7-Cycloalkylsulfanyl-C1-3-alkyl, Ca^-Cycloalkylsulfinyl, Cs-T-Cycloalkylsulfonyl, C5. 7-Cycloalkenylsulfanyl-C1-3-alkyl, Cs^-Cycloalkenylsulfinyl, Cs-T-Cycloalkenylsulfonyl, C-M-Alkylcarbonylsulfanyl-C^-alkyl oder Cyan bedeuten,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto, C1-3-Alkoxy und Ci- 3-Aikyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und wobei X in der Bedeutung Hydroxymethyl ausgeschlossen ist,
Z Sauerstoff, Methylen, Dimethylmethylen, Difluormethylen oder Carbonyl;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Imidazolylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindunsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000009_0001
in der
R' H, C-I-4-AIkVl,
Figure imgf000009_0002
(Ci.i8-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl oder
Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
R8a, R8b,
R8G unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Benzyl-Gruppe oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Arylalkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe oder eine 1 ,2-Di(C1-3-alkoxy)-1 ,2-di(C1-3-alkyl)-ethylen-Brücke bilden können, wobei die genannte Ethylen-Brücke zusammen mit zwei Sauerstoffatomen und den zugehörigen beiden Kohlenstoffatomen des Pyranose-Rings einen substituierten Dioxan-Ring, insbesondere einen 2,3-
Dimethyl-2,3-di(C1-3-alkoxy)-1 ,4-dioxan-Ring, bildet, und wobei Alkyl-, Aryl- und/oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen oder C1-3-AIkoxy substituiert sein können und Benzyl-Gruppen auch mit einer Di-(Ci-3-alkyl)amino- Gruppe substituiert sein können; und Ra, R , Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;
und in der die Reste X und R1 bis R5 und die Brücke Z wie vor- und nachstehend definiert sind;
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten,
in einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
in der X1 Z, R8a, R8b, R8c sowie R1 bis R5 wie zuvor und nachstehend definiert sind, wobei mindestens einer der Reste R8a, R8b und R8c nicht Wasserstoff bedeutet,
die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R8a, R8b bzw. R8Q entfernt werden, insbesondere hydrolysiert werden; und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gemäß Verfahren a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
Detailierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R5, X, Z, L, RN, R7a, R7b, R7cdie zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Der Rest R3 steht vorzugsweise in meta- oder para Position zur -Z-Brücke, so dass Verbindungen gemäß der folgenden Formeln 1.1 und I.2, insbesondere der Formel 1.2, bevorzugt sind:
Figure imgf000011_0001
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C^-AIkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino- carbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3- alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6- Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3- 7-Cycloalkylsulfanyl, Cs^-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenyl- sulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann.
Bedeutet die Gruppe R1 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl. Bedeutet die Gruppe R1 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Al kinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
Beispiele der ganz besonders bevorzugten Reste R1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan, insbesondere Chlor und Methyl.
Der Rest R3 bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Ci-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Al kenyl, C3-7-Cycloalkyl, Cs^-Cycloalkyl-methyl, C5-7-Cycloalkenyl, Ca-r-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl, C^-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1.3-Alkyl)- aminocarbonyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl, Di-(Ci-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, Ci-6-Alkoxy, Cs^-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Cs^-Cycloalkylsulfanyl, C3- 7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, Cs-r-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können. Bedeutet die Gruppe R3 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R3 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugte R3 sind C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyloxy und Hydroxy, wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R3 sind Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy, Tetrahydro-furan-3-yloxy und Hydroxy.
Eine Auswahl der ganz besonders bevorzugten Vertreter von R3 ist Methyl, Ethyl, Isopropyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopentyloxy und Hydroxy.
Gemäß einer bevorzugte Ausführungsvariante der vorliegenden Erfindung bedeutet R3 C2-6- Alkinyl, insbesondere Ethinyl.
Die Gruppe X bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Ci-6-Alkyl, C2-6-Al kinyl, C2-6-Alkenyl, C3- 7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C^-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl,
Arylcarbonylamino-C1-3-alkyl, Ci-6-Alkoxy-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyloxy-C1-3-alkyl, C5-7-Cyclo- alkenyloxy-C1-3-alkyl, Aryloxy-C1-3-alkyl, Heteroaryloxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonylsulfanyl- C1-3-alkyl oder Ci.4-Alkylsulfany!-C1-3-alkyl,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, und
wobei X in der Bedeutung Hydroxymethyl ausgeschlossen ist.
Gemäß einer ersten Ausführungsform bedeutet X vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, C1-6- Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl,
Figure imgf000015_0001
C5.7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl, Aryl- C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, d-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)- aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Ci-4- Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C^-Alkylcarbonylamino-d-a-alkyl, N-(C1-4-Alkyl- carbonyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl, Arylcarbonylamino-Ci-3-alkyl, Ci-6-Alkoxy-C2-3-alkyl,
Figure imgf000015_0002
Aryloxy-C2-3-alkyl, Hetero- aryloxy-C2-3-alkyl und C1-4-AlkylsuIfanyl-C2-3-alkyl,
wobei Alkoxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei Methyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach mit Chlor substituiert sein können, und wobei Alkylreste mit 2 oder mehr C-Atomen teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto und C1-3-Alkoxy substituiert sein können,
wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.
Bedeutet die Gruppe X einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.
Bedeutet die Gruppe X einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinen, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugte Reste der Gruppe X sind Wasserstoff, Cyan, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C1-4-AlkyIcarbonyl,
Figure imgf000016_0001
Aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino- carbonyl, Di-(Ci.4-alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-Ci-3-alkyl,
wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach fluoriert oder einfach mit Chlor oder Cyan substituiert sein können und X in der Bedeutung Alkyl mit 2 oder mehr C-Atomen einen Hydroxy- Substituenten aufweisen kann.
Ganz besonders bevorzugten Reste X sind Wasserstoff, Cyan, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Cyanmethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1- methylethyl, 2-Hydroxyethyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, Methylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Methylaminocarbonylmethyl, Methoxycarbonyl und Acetylaminomethyl.
Eine Auswahl der ganz besonders bevorzugten Gruppen X ist Methyl, Ethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Cyanmethyl und Acetylaminomethyl, insbesondere Methyl, Fluormethyl und Cyanmethyl.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform bedeutet X vorzugsweise C1-6-Alkoxy-methyl, C3- 7-Cycloalkyloxy-methyl, C5-7-Cycloalkenyloxy-methyl, Aryloxy-methyl oder Heteroaryloxy- methyl, wobei die vorstehend genannten Alkoxy-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind C-I-4- Alkyloxymethyl, C3-7-Cycloalkyloxymethyl und Aryloxymethyl, wobei unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere Phenyl zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind hierbei Phenoxymethyl und Methoxymethyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L mono- oder disubstituiert ist, insbesondere Methoxymethyl.
Gemäß einer dritten Ausführungsform bedeutet X vorzugsweise Mercaptomethyl, C1-6- Alkylsulfanylmethyl oder C1-6-Alkylcarbonylsulfanylmethyl,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind Mercaptomethyl und C1-4-Alkylsulfanylmethyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests X sind hierbei Mercaptomethyl und Methylsulfanylmethyl.
Gemäß einer vierten Ausführungsform bedeutet X vorzugsweise Chlormethyl, Brommethyl, lodmethyl, C-ι-6-Alkylsulfonyloxymethyl, Arylsulfonyloxymethyl oder Aryl-C1-3-alkyl- sulfonyloxymethy], wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach chloriert sein können und wobei die vorstehend genannten Aryl-Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Cyan.
Die Verbindungen gemäß dieser vierten Ausführungsform eignen sich über ihre beschriebene pharmazeutische Wirkung hinaus insbesondere als Zwischenprodukte in der Synthese von Verbindungen mit SGLT, vorzugsweise SGLT2 inhibierender Wirkung, insbesondere in der Synthese weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen.
Besonders bevorzugte Reste X gemäß dieser Ausführungsform sind Brommethyl, lodmethyl, C1-4-Alkylsulfonyloxymethyl, Phenylsulfonyloxymethyl oder Phenylmethyl- sulfonyioxymethyl, wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können und wobei die vorstehend genannten Phenyl-Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl.
Ganz besonders bevorzugt ist hierbei X in der Bedeutung Brommethyl oder lodmethyl.
Sind in den Resten oder Gruppen X, R1 oder R3 Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine -O-CO- oder -CO-O- Gruppe gebildet wird. Für den Fall, dass X, R1 oder R3 eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- Gruppe mit einer oder zwei erfindungsgemäß ersetzten Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe X, R1 bzw. R3 vorzugsweise eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- Gruppe, in der eine Methylengruppe durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt oder eine Ethylengruppe durch -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist.
Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln 1.1 und 1.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind: Bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl.
Für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3-4-Brücke bilden, in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R1 und R2 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Für den Fall, dass R3 und R4 an zwei unmittelbar miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3-4-Brücke bilden, in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinoiin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests Z sind Sauerstoff und Methylen, insbesondere Methylen.
Die Substituenten R7a, R7b, R7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (.Ci-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci.i8-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci-8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyi. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b und R7c Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R7a, R7b und R7c eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C1-8-Alkylcarbonyl, eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten.
Die Substituenten L sind unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci_3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3- Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Difluormethoxy.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln l.2a bis l.2d, insbesondere der Formel l.2c:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
in denen R1 bis R5, X, Z, R7a, R7b, R7cwie zuvor definiert sind.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formein l.2a, 1.2b, 1.2c und l.2d, insbesondere der Formel 1.2c, in denen die Reste R1 bis R5, X, Z, R7a, R7b, R7c die zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in denen
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7- Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Ci-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy, Cyclopentyloxy oder Cyan bedeutet, insbesondere Chlor, Methyl oder
Ethinyl, und
R3 Ci-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy oder
Hydroxy, insbesondere C2-6-Alkinyl, bedeutet, wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und
Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy, Tetrahydro-furan-3-yloxy oder Hydroxy, insbesondere Ethinyl, bedeutet, und
X gemäß einer ersten Ausführungsform Wasserstoff, Cyan, Ci-6-Alkyl, C2-6-Al kiny I, C2- 6-Alkenyl,
Figure imgf000021_0002
carbonyl, Di-(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C-]..rAlkylcarbonylamino-C1-3-alkyl bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach fluoriert oder einfach mit Chlor oder Cyan substituiert sein können und X in der Bedeutung Alkyl mit 2 oder mehr C-Atomen einen Hydroxy-Substituenten aufweisen kann; besonders bevorzugt Wasserstoff, Cyan, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Cyanmethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 2-Hydroxyethyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, Methylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Methylaminocarbonyl- methyl, Methoxycarbonyl oder Acetylaminomethyl, insbesondere Methyl, Fluormethyl oder Cyanmethyl, bedeutet; oder
gemäß einer zweiten Ausführungsform C1-4-Alkyloxymethyl, C3-7-Cycloalkyloxy- methyl oder Aryloxymethyl bedeutet, wobei unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthyl- gruppe, insbesondere Phenyl zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann, besonders bevorzugt Phenoxymethyl oder Methoxymethyl bedeutet, oder
gemäß einer dritten Ausführungsform Mercaptomethyl oder C1-4-AlkyI- sulfanylmethyl bedeutet, besonders bevorzugt Mercaptomethyl oder Methylsulfanylmethyl bedeutet, oder
gemäß einer vierten Ausführungsform Chlormethyl, Brommethyl, lodmethyl, Ci- 6-Alkylsulfonyloxymethyl, Arylsulfonyloxymethyl oder Aryl-C1-3-alkyl-sulfonyloxy- methyl bedeutet, wobei Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach chloriert sein können und wobei Aryl-Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Cyan, besonders bevorzugt bedeutet X Brommethyl, lodmethyl, C1-4-Alkylsulfonyloxy-methyl, Phenylsulfonyloxymethyl oder Phenylmethylsulfonyloxymethyl, wobei Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können und wobei Phenyl-Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl; und
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R4 Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und R5 Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und
Z Sauerstoff oder Methylen, insbesondere Methylen bedeutet, und
R7a, R7b,
R7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-18-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C-I-8- Alkyl)carbonyl bedeuten, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff bedeuten, und
L unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan bedeuten,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen
Verbindungen auch bevorzugt, in denen die Phenylgruppe, die den Substituenten R3 trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 und/oder R5 aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, die einen
Substituenten R4 in der Bedeutung Fluor aufweisen.
Der Phenylrest, der den Substituenten R3 trägt, ist vorzugsweise maximal zweifach fluoriert.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe :
(a) 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyI)-4-(6-desoxy-6-fluor-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol, (b) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-chlor-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol,
(c) 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-acetylamino-ß-D-glucopyranos-1-yl)- benzol,
(d) 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-O-phenyl-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol,
(e) 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol, (f) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-cyan-6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (g) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-mercapto-ß-D-glucopyranos-1 -yl)- benzol, (h) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-methylsulfanyl-ß-D-glucopyranos-1 -yl)- benzol,
(i) 1-Chlor-2-(4-ethinyl-benzyl)-4-(6-cyan-6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol, (j) 1 -Brom-2-(4-ethinyl-benzyl)-4-(6-cyan-6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (k) 1 -Methyl-2-(4-ethinyl-benzyl)-4-(6-cyan-6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (I) 1 -Methoxy-2-(4-ethinyl-benzyl)-4-(6-cyan-6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (m) 1-Chlor-2-(4-ethinyl-benzyl)-4-(6-O-methyl-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol, (n) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-O-methyl-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohienwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl, 4-Methyl-2-pentinyl etc.. Sofern nicht anders angegeben sind Alkinyl-Gruppen über das C-Atom in Position 1 mit dem Rest des Moleküls verbunden. Daher sind Bezeichnungen wie 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, etc. gleichbedeutend mit den Bezeichnungen 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, etc.. Dies gilt in anologer Anwendung auch für C2-n-Alkenyl-Gruppen.
Der Begriff C1-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso- Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.. Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Decalin, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-CyCl oa I kyl gesättigte monocyciische Gruppen.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C3.n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine C5-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung aufweist.
Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3- n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Tri-(C1-4-alkyl)silyl umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff Di-(C1_3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Unter einer Imino-Gruppe wird die Gruppe -NH- verstanden. Beispiele solcher N-Heterocycloalkyl-Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkyl-piperazin und Morpholin.
Falls in Gruppen, beispielsweise in X, R1 oder R3, vorkommende Alkyl-Reste substituiert, beispielsweise fluoriert, sein können, so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen, Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R1 und R3 in der Bedeutung Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer Phenyl-gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte des Phenylrings hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position des Phenylrings gebunden sein kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Die nachfolgend beschriebenen D-Xylose-Derivate können aus D-Glucose durch Ersatz der 6-Hydroxygruppe oder geeignete Derivatisierung der 6-Hydroxygruppe und anschließender Substitution mit dem gewünschten Rest zugänglich gemacht werden. Solche Transformationen gehören zum allgemeinen Fachwissen oder sind zumindest aus der Fachliteratur als Methoden in der organischen Synthese bekannt und für den Fachmann im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne weiteren anwendbar.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000026_0001
in der X, Z und R', R1 bis R wie zuvor definiert sind und
R8a, R8b und R8c wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten, mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt.
Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetra hydrofu ran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen -6O0C und 1200C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von -600C und 600C zum Einsatz kommt. Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden.
Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000027_0001
in der X, Z und R1 bis R5 wie zuvor definiert sind und
R8a bis R8c eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-,
Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.
Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C. Die Abspaltung eines Acylrestes kann auch in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt werden. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 500C.
Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Zur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzyirestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden. Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl- oder Triisopropylgruppe in Betracht. Die 2-Hydroxisoprop-2-ylgruppe kann ebenfalls als Schutzgruppe Anwendung finden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Des Weiteren können die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst substituiert werden (siehe Beispiele VII, VIII, 1, 2, 4, 5, 6).
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-'lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1 :1 oder 1:2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/063209 und WO 04/76470 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose- Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2. Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden:
Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zelllinie (ATCC No. CCL 61) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem
Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No.NM_003041) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem
Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert.
Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nach Zugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell- counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Die
Zellen werden zweimal mit 250μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCI2, 1 ,2 mM MgSO4 und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 300 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5 μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μl 14C-AMG (0.05 μCi) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% CO2 werden die Zellen wiederum mit 300 μl PBS (200C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 μl 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard) hinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen 14C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines 14C-Szintillationsprogramms gemessen.
Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLTI (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird. Alternativ kann für hSGLTI und hSGLT2 auch die Messung des zellulären Membranpotentials zur biologischen Testung von Substanzen herangezogen werden. Hierzu können die weiter oben beschriebenen Zellmodelle angewendet werden. Für den Test werden 10.000 Zellen pro Loch einer poly-D-Lysin beschichteten schwarzen 384-Loch- Platte mit durchsichtigem Boden in Kulturmedium ausgesät und 16 Stunden bei 370C, 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit glucosefreiem HBSS Puffer (12,67 mol/l CaCI2, 4,93 mmol/l MgCI2, 4,07 mmol/l MgSO4, 4,41 mmol/l KH2PO4; pH 7,4) gewaschen und mit 20μl HBSS überschichtet. Nach Zugabe von 20 μl Ladepuffer (Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) und 20 μl der zu testenden Substanz in geeigneter Konzentration wird für weitere 30 min. bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Die Messung erfolgt im Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) bei 485 nm Anregungswellenlänge und wird durch Zugabe von 20μl Stimulationspuffer (140 mM NaCI und 120 mM Glucose) gestartet. Die durch den Glucose-induzierten Na+-Einstrom verursachte Depolarisation der Zelle kann als Fluoreszenzänderung gemessen und quantifiziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandein, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen ge¬ eignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta- Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit,
Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosi- dasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin- 4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- Phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase,
Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA- Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel
Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoidi Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-Il Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP- 3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671 , GA-0113, RU- 64276, EMD-90423, BR-9701 , etc.. Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockem, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen. Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
Figure imgf000036_0001
(5-Brom-2-chlor-phenyl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon
Zu einer Mischung von 100 g 5-Brom-2-chlor-benzoesäure in 500 ml Dichlormethan werden 38,3 ml Oxalylchlorid und 0,8 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
14 h gerührt, danach filtriert und von allen flüchtigen Bestandteilen im Rotationsverdampfer getrennt. Der Rückstand wird in 150 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung auf -50C abgekühlt, und es werden 46,5 g Anisol zugegeben. Danach werden 51 ,5 g
Aluminiumtrichlorid portionsweise so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Die Lösung wird noch 1 h bei 1-5°C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger 1 M Salzsäure, zwei
Mal mit 1 M Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Danach wird die organische Phase getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 86,3 g (64% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 325/327/329 (Brom+Chlor) [M+H]+ Beispiel Il
Figure imgf000037_0001
4-Brom-1-chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol
Eine Lösung von 86,2 g (5-Brom-2-chlor-phenyl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon und 101 ,5 ml Triethylsilan in 75 ml Dichlormethan und 150 ml Acetonitril wird auf 100C abgekühlt. Dann werden unter Rühren 50,8 ml Bortrifluoridetherat so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 2O0C steigt. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor noch einmal 9 ml Triethylsilan und 4,4 ml Bortrifluoridetherat zugegeben werden. Die Lösung wird weitere 3 h bei 45-50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird eine Lösung von 28 g Kaliumhydroxid in 70 ml Wasser zugesetzt und 2 h gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige noch drei Mal mit Diisopropylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden zwei Mal mit 2 M Kalilauge und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethanol verrührt, wieder abgetrennt und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 50,0 g (61 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 310/312/314 (Brom+Chlor) [M+H]+
Beispiel III
Figure imgf000037_0002
4-(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phenol
Eine Lösung von 14,8 g 4-Brom-1-chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol in 150 ml Dichlormethan wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 50 ml einer 1 M Lösung von
Bortribromid in Dichlormethan zugegeben und die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird danach wieder im Eisbad gekühlt, und es wird gesättigte Kaliumcarbonat- Lösung zugetropft. Bei Raumtemperatur wird mit wässriger 1 M Salzsäure auf einen pH- Wert von 1 eingestellt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige noch drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird vollständig entfernt.
Ausbeute: 13,9 g (98% der Theorie)
Massenspektrum (ESP): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]"
Beispiel IV
Figure imgf000038_0001
r4-(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phenoxy1-tert-butyl-dimethyl-silan
Eine Lösung von 13,9 g 4-(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phenol in 140 ml Dichlormethan wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 7,54 g tert-Butyldimethylsilylchlorid in 20 ml Dichlormethan gefolgt von 9,8 ml Triethylamin und 0,5 g Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird zwei Mal mit wässriger 1 M Salzsäure und einmal mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel filtriert (Cyclohexan/Ethylacetat 100: 1 ). Ausbeute: 16,8 g (87% der Theorie) Massenspektrum (El): m/z = 410/412/414 (Br+CI) [M]+
Beispiel V
Figure imgf000038_0002
2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-qlucopyranon
Eine Lösung von 20 g D-Glucono-1,5-Iacton und 98,5 ml N-Methylmorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf -5°C abgekühlt. Dann werden 85 ml Trimethylsilylchlorid so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Die Lösung wird danach 1 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 350C und noch einmal 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Toluol wird die Lösung im Eisbad abgekühlt, und es werden 500 ml Wasser so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 100C steigt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt und jeweils einmal mit wässriger
Natriumdihydrogenphosphatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 250 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut vollständig entfernt. Ausbeute: 52,5 g (ca. 90% rein) Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
Beispiel VI
Figure imgf000039_0001
1 -Chlor-4-(2,3 A6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxybenzyl)- benzol
Eine Lösung von 1 ,0 g 4-Brom-1-chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol in 14 ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf -80°C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 4,0 ml einer 1,7 M Lösung von tert-Butyllithium in Pentan langsam getropft, und dann wird die Lösung 30 min bei -800C gerührt. Diese Lösung wird nun über eine Umdrücknadel, die mit Trockeneis gekühlt wird, zu einer -80°C-kalten Lösung von 1 ,61 g 2,3,4,6-Tetrakis-O- (trimethylsilyl)-D-glucopyranon in 10 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 4 h bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 0,4 ml Methansulfonsäure in 12 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Ethyldiisopropylamin neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dann wird der Rückstand in 8 ml Toluol gelöst und 3,4 ml Ethyldiisopropylamin zur Lösung gegeben. Die Lösung wird im Eisbad abgekühlt und danach werden 1 ,4 ml Acetanhydrid und 0,04 g Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Lösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 6:1->1 :1 ).
Ausbeute: 1 ,55 g (85% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 610/612 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel VII
Figure imgf000040_0001
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol
Eine Lösung von 1,44 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2- (4-methoxybenzyl)-benzol in 20 ml Acetonitril und 44 μl Wasser wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 1,2 ml Triethylsilan. und 0,26 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Die Lösung wird 1 h im Eisbad und danach bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 und 5 h werden noch einmal jeweils 0,72 ml Triethylsilan und 0,15 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach weiteren 12 h Rühren bei Raumtemperatur wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 0,5 h gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 8: 1 -> 1 : 1 ). Ausbeute: 1 ,12 g (82% der Theorie ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 580/582 (Chlor) [M+NH4]+ Beispiel VIlI
Figure imgf000041_0001
1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzvD-4-(ß-D-qlucopyranos-1 -yl)-benzol
Zu einer Lösung von 1 ,00 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4- methoxy-benzyl)-benzol in 20 ml Methanol werden 2 ml 4 M Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird vom Methanol befreit, mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->3:1 ). Ausbeute: 0,64 g (91% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 412/414 (Chlor) [M+ NH4]"
Beispiel IX
Figure imgf000041_0002
1 -Chlor-4-(ß-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-hvdroxybenzyl)-benzol
Eine Lösung von 4,0 g [4-(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phenoxy]-tert-butyl-dimethyl-silan in 42 ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf -800C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 11 ,6 ml einer 1 ,7 M Lösung von tert-Butyllithium in Pentan langsam getropft, und dann wird die Lösung 30 min bei -80°C gerührt. Diese Lösung wird nun über eine
Umdrücknadel, die mit Trockeneis gekühlt wird, zu einer -80°C-kalten Lösung von 4,78 g
2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsiIyl)-D-glucopyranon in 38 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 3 h bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 1 ,1 ml
Methansulfonsäure in 35 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, es wird Ethylacetat zugegeben und das Methanol zusammen mit dem Ether entfernt. Zur verbleibenden Lösung wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Acetonitril und 30 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung auf -100C abgekühlt. Nach Zugabe von 4,4 ml Triethylsilan werden 2,6 ml Bortrifluoridetherat so zugetropft, dass die Temperatur nicht über -5°C steigt. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung noch 5 h bei -5- -100C gerührt und anschließend durch Zugabe von wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt. Das danach erhaltene Produkt ist ein ca. 6:1- ß/a-Gemisch, welches durch vollständige Acetylierung der Hydroxygruppen mit Acetanhydrid und Pyridin in Dichlormethan und Umkristallisieren des Produkts in Ethanol in das reine ß-Anomer überführt werden kann. Das so erhaltene Produkt wird durch Umsetzung in Methanol mit 4 M Kalilauge in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 1 ,6 g (46% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]+
Beispiel X
Figure imgf000042_0001
i-Chlor^-Cß-D-qlucopyranos-i-vD^-^-ftrifluormethvIsulfonyloxyVbenzyll-benzol
Zu einer Lösung von 0,38 g 1-Chlor-4-(ß-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-hydroxybenzyl)-benzol, 0,21 ml Triethylamin und 0,39 g N,N-Bis-(trifluormethansulfonyl)-anilin in 10 ml trockenem Dichlormethan werden 10 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->4:1). Ausbeute: 0,33 g (64% der Theorie )
Massenspektrum (ESl+): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]+ Beispiel Xl
Figure imgf000043_0001
1 -Chlor-4-(ß-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-ethinyl-benzyl)-benzol
Unter Argon werden zu einer Lösung von 0,32 g 1-Chlor-4-(ß-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4- (trifluormethylsulfonyloxy)-benzyl]-benzol in 3 ml Dimethylformamid 25 mg Kupferiodid, 44 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid, 0,30 ml Triethylamin und zuletzt 0,14 ml Trimethylsilylacetylen gegeben. Der Kolben wird dicht verschlossen und 8 h bei 900C gerührt. Danach werden noch einmal 25 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid und 0,1 ml Trimethylsilylacetylen zugegeben, und die Lösung wird weitere 10 h bei 900C gerührt. Anschließend wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, drei Mal mit Ethylacetat extrahiert, und die gesammelten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,12 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Danach wird das Methanol abgedampft, der Rückstand mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->5:1 ). Ausbeute: 0,095 g (40% der Theorie )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+
Beispiel XII
Figure imgf000043_0002
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol Zu einer Lösung von 0,60 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(ß-D-giucopyranos-1-yl)-benzol in 5 ml Dichlormethan werden 0,53 g Triphenylphoshin, 0,13 g Imidazol und 0,48 g lod gegeben. Die Lösung wird 18 h bei 40-450C gerührt und danach mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wird mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->20:1). Ausbeute: 0,66 g (87% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 522/524 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel XIII
Figure imgf000044_0001
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzvn-4-r2,3-O-(2,3-dimethoxy-but-2,3-divn-ß-D-qlucopyranos-1-yll- benzol und 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzvn-4-r3,4-O-(2,3-dimethoxy-but-2.3-divπ-ß-D- glucopyranos-1-yll-benzol
Zu einer 60°C-warmen Lösung von 1,0 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(ß-D- glucopyranos-1-yl)-benzol in 14 ml Methanol werden nacheinander 0,49 ml Diacetyl, 1 ,2 ml
Orthoameisensäuremethylester und 0,64 ml Bortrifluoridetherat gegeben. Die Lösung wird 4 h bei 6O0C gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden 3 ml Triethylamin zugegeben und die Lösung 0,5 h gerührt. Danach wird die Lösung eingeengt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 4:1->1:1).
Ausbeute:
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-[2,3-O-(2,3-dimethoxy-but-2,3-diyl)-ß-D-glucopyranos-1-yl]- benzol: 0,70 g (54% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 526/528 (Chlor) [M+NH4]+
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-[3,4-O-(2,3-dimethoxy-but-2,3-diyl)-ß-D-glucopyranos-1-yl]- benzol: 0,54 g (42% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 526/528 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel XIV
Figure imgf000045_0001
5-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenvπ-8-hvdroxy-2,3-dimethoxy-2,3-dimethyl-hexahydro- pyranr3,4-biπ ,41dioxin-7-carbonsäure
Zu einer eiskalten Lösung von 1 ,40 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-[2,3-O-(2,3- dimethoxy-but-2,3-diyl)-ß-D-glucopyranos-1-yl]-benzol in 28 ml Dichlormethan werden 8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yloxy gefolgt von einer Lösung aus 0,32 g Kaliumbromid und 0,42 g Tetrabutylammoniumbromid in 57 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Unter heftigem Rühren wird eine Lösung von 5,7 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, 2,8 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 7,7 ml Natriumhypchloritlösung (12% aktives Chlor) zugetropft. Nach 1 und 2 h Rühren werden jeweils noch einmal eine Lösung von 1 ,2 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, 0,6 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 ,6 ml Natriumhypchloritlösung (12% aktives Chlor) zugetropft. Nach einer weiteren Stunde im Eisbad wird die Lösung mit 4 M Salzsäure auf pH=1 eingestellt und mit Dichlormethan (1x) und Ethylacetat (3x) ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->10:1). Ausbeute: 0,92 g (64% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 540/542 (Chlor) [M+NH4]+
Analog Beispiel XIV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 7-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-8-hydroxy-2,3-dimethoxy-2,3-dimethyl- hexahydro-pyran[3,4-b][1,4]dioxin-5-carbonsäure
Figure imgf000046_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540/542 (Chlor) [M+NH4]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
Figure imgf000046_0002
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-fluor-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer auf -4O0C gekühlten Lösung von 0,10 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(ß-D- glucopyranos-1-yl)-benzol in 2,5 ml Dichlormethan werden 0,20 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid in 0,5 ml Dichlormethan getropft. Die Lösung wird im Kühlbad auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung auf -400C abgekühlt und mit 2 ml Methanol versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt und der Rückstand über Kieselgei chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->8:1). Ausbeute: 0,038 g (38% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 414/416 (Chlor) [M+NH4]+
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1 -Chlor-2-(4-ethinyl-benzyl)-4-(6-desoxy-6-fluor-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000047_0001
Beispiel 2
Figure imgf000047_0002
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-chlor-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer Lösung von 0,15 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol und 0,11 g Triphenylphoshin in 2 ml Dichlormethan werden 50 μl Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die Lösung wird 24 h bei 45°C gerührt, bevor noch einmal 0,11 g Triphenylphosphin und 100 μl Tetrachlorkohlenstoff zugegeben werden. Nach weiteren 12 h Rühren bei 45°C wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->15:1). Ausbeute: 0,11 g (70% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 430/432/434 (2 Chlor) [M+NH4]+
Beispiel 3
Figure imgf000047_0003
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-amino-ß-D-qlucopyranos-1-vπ-benzol
Zu einer Lösung von 0,20 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol in 3,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,19 g Triphenylphoshin, 0,09 g Phthalimid und zuletzt 0,14 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Methanol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1:0->8:1). Das gereinigte Phthalsäure geschützte Zwischenprodukt wird in 2 ml Ethanol und 2 ml Toluol gelöst und mit 0,25 g Ethanolamin versetzt. Die Lösung wird 5 h bei 800C gerührt und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1:0->1 :1).
Ausbeute: 0,086 g (43% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 394/396 (Chlor) [M+H]+
Beispiel 4
Figure imgf000048_0001
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-acetylamino-ß-D-qlucopyranos-1-vπ-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,078 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6- amino-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol und 0,1 ml Pyridin in 2 ml Dichlormethan werden 0,1 ml Acetanhydrid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 20 ml Dichlormethan verdünnt. Die verdünnte Lösung wird mit 1 M Salzsäure gewaschen, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird in 4 ml Methanol gelöst und die Lösung im Eisbad abgekühlt. Nach Zugabe von 1 ml 4 M Kaliumhydroxidlösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert und das Methanol abdestilliert. Wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wird zugegeben, die Lösung mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->8:1). Ausbeute: 0,078 g (90% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 436/438 (Chlor) [M+H]+ Beispiel 5
Figure imgf000049_0001
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-O-phenyl-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer Lösung von 0,20 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol in 3,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,19 g Triphenylphoshin, 56 mg Phenol und zuletzt 0,14 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 h werden noch einmal 0,18 g Triphenylphosphin und 0,14 ml Diisopropylazodicarboxylat, und nach 2 und 4 h werden noch einmal jeweils 50 mg Phenol zugegeben. Nach insgesamt 18 h Rühren bei Raumtemperatur wird Methanol zugegeben und die Lösung vollständig eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1:0- >20:1).
Ausbeute: 0,13 g (55% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 488/490 (Chlor) [M+NH4]+
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-cyan-6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000049_0002
Die Reaktion wird mit 2-Cyan-2-hydroxy-propan statt mit Phenol und bei 45-500C durchgeführt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421/423 (Chlor) [M+NH4]+
(2) 1 -Chlor-2-(4-ethinyl-benzyl)-4-(6-cyan-6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000050_0001
Die Reaktion wird mit 2-Cyan-2-hydroxy-propan statt mit Phenol und bei 45-500C durchgeführt.
Beispiel 6
Figure imgf000050_0002
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer Lösung von 0,10 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-ß-D- glucopyranos-1-yl)-benzol in 1,5 ml Toluol werden 0,95 ml Tris-(trimethylsilyl)silan und 12 mg Azobisisobutyronitril gegeben. Die Lösung wird 22 h bei 120°C im dicht verschlossenen Kolben gerührt und dann mit Methanol verdünnt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit 1 M Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird anschließend entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->10:1 ). Ausbeute: 0,062 g (83% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 396/398 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel 7
Figure imgf000050_0003
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzvπ-4-(6-desoxy-6-acetylsulfanyl-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-benzol Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,23 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-ß- D-glucopyranos-1-yl)-benzol und 0,15 ml Thioessigsäure in 3 ml Dimethylformamid werden 0,58 g Cesiumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0- >10:1).
Ausbeute: 0,185 g (90% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 470/472 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel 8
Figure imgf000051_0001
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-mercapto-ß-D-qlucopyranos-1-vπ-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,145 g 1~Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6- acetylsulfanyI-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol in 2,5 ml Methanol werden 0,12 ml einer 4 M Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Nach Entfernen des Methanols wird wässrige Natriumchloridlösung zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->10:1). Ausbeute: 0,105 g (80% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 428/430 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel 9
Figure imgf000051_0002
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzvπ-4-(6-desoxy-6-methylsulfanyl-ß-D-glucopyranos-1-vπ-benzol Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,082 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6- mercapto-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol in 2 ml Dimethylformamid werden 0,095g Cesiumcarbonat gegeben. Die Lösung wird 5 min im Eisbad gerührt und dann mit 16 μl Methyliodid versetzt. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->10:1 ). Ausbeute: 0,014 g (17% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 442/444 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel 10
Figure imgf000052_0001
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzvπ-4-(6-desoxy-6-methylsulfinyl-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,16 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6- methylsulfanyl-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol in 7 ml 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluorisopropanol werden 0,1 ml Wasserstoffperoxidlösung (35% in Wasser) gegeben. Die Lösung wird 1 h im Eisbad und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird wässrige Natriumthiosulfatlösung und Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->5:1). Ausbeute: 0,12 g (72% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 441/443 (Chlor) [M+H]+ Beispiel 11
Figure imgf000053_0001
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-methylsulfonyl-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,26 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6- methylsulfanyl-ß-D-glucopyranos-1-yI)-benzol in 8 ml Dichlormethan werden 0,31 g meta- Chlorperbenzoesäure (77% in Wasser) gegeben. Die Lösung wird 1 h im Eisbad und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird wässrige Natriumthiosulfatlösung und Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichiormethan/Methanol 1 :0->10:1 ). Ausbeute: 0,19 g (68% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 474/476 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel 12
Figure imgf000053_0002
6-r4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyπ-phenyll-3,4,5-trihvdroxy-tetrahvdro-pyran-2- carbonsäuredimethylamid
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,15 g 5-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]r=8- hydroxy-2,3-dimethoxy-2,3-dimethyl-hexahydro-pyran[3,4-b][1 ,4]dioxin-7-carbonsäure in 2 ml Dimethylformamid werden 0,13 g O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluoroborat gegeben. Nach 15 min Rühren im Eisbad werden 0,2 ml einer Lösung von Dimethylamin in Tetra hydrofu ran (2 M) und 0,09 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Nach 2 h Rühren im Eisbad wird wässrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 2,5 ml Trifluoressigsäure (80% in Wasser) aufgenommen. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4 M Kalilauge neutralisiert. Die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->15:1). Ausbeute: 0,11 g (86% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 436/438 (Chlor) [M+H]+
Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 6-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2- carbonsäureamid
Figure imgf000054_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 408/410 (Chlor) [M+H]+
(2) 6-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2- carbonsäuremethylamid
Figure imgf000054_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 422/424 (Chlor) [M+H]+
(3) 6-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2- carbonsäurebenzylamid
Figure imgf000054_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 408/410 (Chlor) [M+H]+
Beispiel 13
Figure imgf000055_0001
6-F4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-prιeπvn-3,4,5-trihvdroxy-tetrarιvdro-pyran-2-carbonsäure
Zu einer eiskalten Lösung von 0,33 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-I2,3-O-(2,3- dimethoxy-but-2,3-diyl)-ß-D-glucopyranos-1-yl]-benzol in 6,6 ml Dichlormethan werden 2 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yloxy gefolgt von einer Lösung aus 76 mg Kaliumbromid und 0,10 g Tetrabutylammoniumbromid in 13,5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Unter heftigem Rühren wird eine Lösung von 1 ,35 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, 0,65 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 ,8 ml Natriumhypchloritlösung (12% aktives Chlor) zugetropft. Nach 1 und 2 h Rühren werden jeweils noch einmal eine Lösung von 0,25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, 0,13 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 0,32 ml Natriumhypchloritlösung (12% aktives Chlor) zugetropft. Nach einer weiteren Stunde im Eisbad wird die Lösung mit 4 M Salzsäure auf pH=1 eingestellt und mit Dichlormethan (1x) und Ethylacetat (3x) ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 4 ml Trifluoressigsäure (80% in Wasser) aufgenommen. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die Lösung wird bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 1 M Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig entfernt. Ausbeute: 0,16 g (60% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 426/428 (Chlor) [M+NH4]+ Beispiel 14
Figure imgf000056_0001
6-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyll-3,4,5-trihydroxy-tetrahvdro-pyran-2- carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 0,15 g 6-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-3,4,5-trihydroxy- tetrahydro-pyran-2-carbonsäure in 2 ml Dimethylformamid werden 90 mg Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 15 μl
Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Dann wird Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0-
>10:1).
Ausbeute: 0,07 g (47% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 440/442 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel 15
Figure imgf000056_0002
1-Crϊlor-2-(4-methoxy-benzvπ-4-(6-O-methyl-ß-D-qlucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer eiskalten Lösung von 0,25 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-[3,4-O-(2,3- dimethoxy-but-2,3-diyl)-ß-D-glucopyranos-1-yl]-benzol in 2 ml Dichlormethan werden 73 μl Tetrafluorborsäure (42% in Wasser) gegeben. Danach werden 0,25 ml Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (2 M) langsam zugetropft. Nach 20 min Rühren im Eisbad werden noch einmal 0,13 ml, nach weiteren 20 min noch einmal 0,06 ml und nach weiteren 20 min noch einmal 0,06 ml Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexan) zugetropft. Nach weiteren 30 . min im Eisbad wird mit Wasser verdünnt und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 2,5 ml Trifluoressigsäure (80% in Wasser) aufgenommen. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4 M Kalilauge neutralisiert. Die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt
(Dichlormethan/Methanol 1 :0->20: 1 ).
Ausbeute: 0,10 g (50% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 426/428 (Chlor) [M+NH4]+
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff1 eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzunq:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Mag nesi umstearat 2.0 mg
220.0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel B
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzunq:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg
300.0 mg
Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzunq:
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapse! Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirkstoff 10.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Ansprüche
1. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
Figure imgf000064_0001
in der
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-A!kyl, C2-6~Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3- 7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Cs^-Cycloalkenyl-C-,. 3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1 -ylcarbonyl, 4-(Ci-4- Alkyl)piperazin-1 -ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di- (C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1 -yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1 -yl, 4-(C1^-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxy, C3- 7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, C1-4-A!kylsulfanyl, C1-4- Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C^-Cycloalkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, C^-Cycloalkylsulfonyl, Cs^-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5- 7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Ci-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder
Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3-5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen- Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder
NRN ersetzt sein können,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3- 7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Cs^-Cycloalkenyl-d. 3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl,
Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1 -ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-
Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C1-4- Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5, 7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C^-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C^-Cycloalkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, C3- 7-Cycloalkylsulfonyl, Cs.y-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5- 7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-AIkoxy oder . durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C3-5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen- Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-λlkoxy und C1-3-Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, und
RN unahbängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten,
L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor,
Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R7a, R7b,
R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(Ci.3-alkyl)-carbonyl besitzen,
X Wasserstoff, Ci-6-AIkVl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, C3- 7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-Ci.3-alkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C^-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl,
Figure imgf000067_0001
Di-(C1-3- Alkyl)aminocarbonyl, (Aryl-Ci.s-alky^aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-4- Alkoxycarbonyl, C^-Alkylcarbonylamino-C-i-s-alkyl, N-(Ci-4-Alkyicarbonyl)-N- (C1-3-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl, Arylcarbonylamino-C1-3-alkyl, C1-4-
Alkylsu!fonylamino-C1-3-alkyl, Arylsulfonylamino-C1-3-alkyl, Ci-6-AIkOXy-C1- 3-alkyl, C3.7-Cycloalkyloxy-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyloxy-C1-3-alkyl, Aryloxy- C1-3-alkyl, Heteroaryloxy-C1-3-alkyl, Ci.4-Alkylsulfanyl-C1-3-alkyl, C1-4- Alkylsulfinyl-C1-3-alkyl, C^-Alkylsulfinyl, Ci-4-Alkylsulfonyl, C-M-Alkylsulfonyl- C1-3-alkyl, C-M-Arylsulfanyl-C-^s-alkyl, Arylsulfonyl-C1-3-alkyl, Aryl-Ci-3~alkyl- sulfonyl-Ci-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyloxy-C1-3-alkyl, Arylsulfonyloxy-C1-3-alkyl, Aιyl-C1-3-alkyl-sulfonyloxy-Ci_3-alkyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl-Ci.3-alkyl, C3- 7-Cycloalkylsulfinyl,
Figure imgf000067_0002
3-aikyl, Cs^-Cycloalkenylsulfinyl, Cs-y-Cycloalkenylsulfonyl, Ci-4- Alkylcarbonylsulfanyl-C1-3-alkyl oder Cyan bedeuten,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Mercapto, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
wobei X in der Bedeutung Hydroxymethyl ausgeschlossen ist,
Z Sauerstoff, Methylen, Dimethylmethylen, Difluormethylen oder Carbonyl;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig von- einander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Imidazolylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinyl¬ gruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter dem bei der Definition der vorstehend- erwähnten Reste erwähnten N-
Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten
Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
2. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel 1.2
Figure imgf000068_0001
worin R1 bis R5, X, Z, R , R7b, R7c die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
3. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel 1.2c
Figure imgf000069_0001
worin R1 bis R5, X, Z, R , R , R7c die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci.6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7- Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 d-e-Alkyl, C2.6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7-CyCl oalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy oder Hydroxy bedeutet, wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
6. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff, Cyan, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4- alky!)aminocarbonyl oder C1-4-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl bedeutet, wobei Alkyl- Reste ein- oder mehrfach fluoriert oder einfach mit Chlor oder Cyan substituiert sein können und X in der Bedeutung Alkyl mit 2 oder mehr C-Atomen einen Hydroxy- Substituenten aufweisen kann.
7. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
X Ci-4-Alkyloxymethyl, Cs-y-Cycloalkyloxymethyl oder Aryloxymethyl bedeutet,
wobei unter der Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine
Phenylgruppe zu verstehen ist, welche ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein kann und L gemäß Anspruch 1 definiert ist.
8. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
X Mercaptomethyl, Ci_4-Alkylsulfanylmethyl oder C1-4-Alkylcarbonylsulfanylmethyl bedeutet.
9. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
X Chlormethyl, Brommethyl, lodmethyl, C1-6-Alkylsulfonyloxymethyl, Arylsulfonyloxymethyl oder Aryl-C1-3-alkyl-sulfonyloxymethyl bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach chloriert sein können und wobei die vorstehend genannten Aryl-
Gruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können, wobei L vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Cyan.
10. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl bedeutet.
11. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
12. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
Z Sauerstoff oder Methylen bedeutet.
13. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R7a, R7b, R7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8- Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
14. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 mit anorganischen oder organischen Säuren. -
15. Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 als Arzneimittel. 16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 14 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln.
17. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch
14 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind.
18. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch
14 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffwechserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diabetes mellitus Typ 1 und/oder Typ 2, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie,
Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte
Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie.
20. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose- Cotransporters SGLT.
21. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhindern der Degeneration von pankreatischen beta-Zellen und/oder zum Verbessern und/oder Wiederherstellen der Funktionalität von pankreatischen beta-Zellen.
22. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Diuretika und/oder Antihypertensiva.
23. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 14 in einen oder . mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000073_0001
in der
R' H, C1-4-Alkyl, (C1-18-Alkyl)carbonyl, (Ci.-ia-AlkyOoxycarbonyl.'Arylcarbonyl oder Aryl-(Ci-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
p8a pδb
R8c unabhängig voneinander eine für die Reste R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Benzyl-Gruppe oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Arylalkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R80, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe oder eine 1 ,2-Di(C1-3-alkoxy)-1 ,2-di(Ci-3-alkyl)- ethylen-Brücke bilden können, wobei die genannte Ethylen-Brücke zusammen mit zwei Sauerstoffatomen und den zugehörigen beiden Kohlenstoffatomen des Pyranose-Rings einen substituierten Dioxan- Ring, insbesondere einen 2,3-Dimethyl-2,3-di(C1-3-alkoxy)-1 ,4-dioxan- Ring, bildet, und wobei Alkyl-, Aryl- und/oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können und
Benzyl-Gruppen auch mit einer Di-(Ci-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert sein können; und
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, wobei die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl¬ gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;
und X, Z, R1 bis R5, R7a, R7b, R7c die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden;
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre
Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt wird.
25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 13, in der R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000075_0001
in der
R8a, R8b,
R8c unabhängig voneinander eine für die Reste R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Benzyl-Gruppe oder eine
RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Arylalkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe oder eine 1 ,2-Di(Ci-3-alkoxy)-1 ,2-di(Ci.3-alkyl)- ethylen-Brücke bilden können, wobei die genannte Ethylen-Brücke zusammen mit zwei Sauerstoffatomen und den zugehörigen beiden Kohlenstoffatomen des Pyranose-Rings einen substituierten Dioxan- Ring, insbesondere einen 2,3-Dimethyl-2,3-di(Ci-3-alkoxy)-1 ,4-dioxan- Ring, bildet, und wobei Alkyl-, Aryl- und/oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können und
Benzyl-Gruppen auch mit einer Di-(Ci-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert sein können; und wobei mindestens einer der Reste R8a, R8b und R8c nicht Wasserstoff bedeutet; und
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, wobei die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;
und X, Z, R1 bis R5, R7a, R7b, R7c die in den Ansprüchen 1 bis 13 angegebenen Bedeutungen besitzen,
die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R8a, R8b bzw. R8c entfernt werden, und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
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