WO2005121093A1 - Lxr receptor modulators - Google Patents

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WO2005121093A1
WO2005121093A1 PCT/FR2005/001139 FR2005001139W WO2005121093A1 WO 2005121093 A1 WO2005121093 A1 WO 2005121093A1 FR 2005001139 W FR2005001139 W FR 2005001139W WO 2005121093 A1 WO2005121093 A1 WO 2005121093A1
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Luc Lebreton
Christine Massardier
Christine Dumas
Pierre Dodey
Philippe Masson
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Laboratoires Fournier S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to new compounds capable of modulating the activity of LXR nuclear receptors, their manufacturing process and pharmaceutical compositions containing them.
  • the “liver X receptor” (LXR) receptors are transcription factors which belong to the super family of nuclear receptors which also include the “retinoic acid receptor” (RXR), “farnesoid X receptor” (FXR) and “peroxisome” receptors. proliferator-activated receptors ”(PPARs).
  • the LXR receptors form, by binding to the RXR receptor, a heterodimer which specifically binds to the response elements of DNA (LXRE) to lead to the transactivation of target genes (Genes dev. 1995; 9: 1033-45).
  • These receptors are involved in multiple metabolic pathways and participate in particular in the homeostasis of cholesterol, bile acids, triglycerides and glucose.
  • the modulation of the activity of these nuclear receptors influences the progression of metabolic disorders such as type II diabetes, dyslipidemias and the development of atherosclerosis.
  • LXR / RXR heterodimer can be activated by LXR and / or RXR ligands.
  • the transactivation of target genes requires the recruitment of co-activators such as Grip-1. (Nature 1996; 383: 728-31).
  • LXR and LXR ⁇ show a high degree of similarity in terms of their amino acid sequence but differ in their tissue distribution.
  • LXR ⁇ is strongly expressed in the liver and to a lesser extent in the kidneys, intestine, adipose tissue and spleen.
  • LXR ⁇ is distributed ubiquitously (Gene 2000; 243: 93-103, NY Acad. Sci. 1995; 761: 38-49).
  • oxysterols mono-oxidized derivatives of cholesterol (oxysterols) do so and more particularly the 22 (R) -hydroxycholesterol, 24 (S) -hydroxycholesterol and 24 (S), 25-epoxycholesterol .
  • These oxysterols are considered to be the physiological ligands of the LXR receptors (Nature 1996; 383: 728-31, J.Biol.chem 1997; 272: 3137-40).
  • oxysterol 5,6,24 (S), 25-diepoxycholesterol has been shown to be a specific ligand for LXR ⁇ , suggesting that it is possible to develop specific ligands for LXR ⁇ and / or LXR ⁇ ( Proc. Natl.
  • LXR ⁇ The high concentrations of LXR ⁇ in the liver and the identification of the endogenous ligands of LXR have suggested that these receptors play an essential role in the metabolism of cholesterol. Under physiological conditions, cholesterol homeostasis is maintained, via the regulation of the de novo synthesis and catabolism pathways. The accumulation of sterols in the liver leads to an inhibition of cholesterol biosynthesis by a feedback mechanism involving transcription factors such as SREBP-1 and SREBP-2. (Cell 1997; 89: 331-40). Excess cholesterol also activates another metabolic pathway that leads to the conversion of cholesterol to bile acids. The conversion of cholesterol to 7 ⁇ -hydroxy-cholesterol is carried out by an enzyme localized in the liver (CYP7A: 7 ⁇ -hydroxylase) (J. Biol. Chem.
  • mice deficient in LXR ⁇ which, when subjected to a fatty diet, accumulate large amounts of cholesterol esters in the liver (Cell 1998; 93 693-704).
  • Mice deficient in LXR ⁇ have the same physiological resistance as normal mice vis-à-vis a diet enriched in fats.
  • the expression of unchanged LXR ⁇ in mice deficient in LXR tends to demonstrate that LXR ⁇ alone is unable to significantly increase the metabolism of cholesterol (J. Clin. Invest. 2001; 107: 565-573).
  • the LXR receptors expressed at the macrophage level also play an important role in the regulation of certain functions thereof. They are more particularly involved in controlling the reverse transport of cholesterol which makes it possible to export excess cholesterol from peripheral tissues to the liver. Cholesterol is taken up by pre-bHDL via apoAl and ABCA1 to be transported to the liver where it is catabolized into bile acids and then eliminated. ABCAl is a member of the super family of transport proteins (ATP - binding cassette) whose importance is illustrated by the fact that a mutation in the ABCAl gene is responsible for Tangier disease (Nat Genet. 1999; 22: 336-45).
  • LXR agonist ligands have also been shown to reduce atheromatous lesions in two different mouse models (ApoE - / - mice and LDLR - / - mice) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7604-7609, FEBS Letters 2003; 536: 6-11). These results suggest that LXR ligands may be therapeutic agents for treating atherosclerosis. Finally, we know that macrophages play an important role in inflammation, in particular in the pathogenesis of atherosclerosis. Activation of LXRs has been shown to inhibit the expression of genes involved in inflammation at the macrophage level.
  • LXRs apolipoprotein E
  • This protein is widely involved in the hepatic clearance of lipoproteins and promotes the efflux of cholesterol from macrophages rich in lipids.
  • LXR receptors Activation of LXR receptors has been shown to lead to increased expression of ApoE via an LXR response element (LXRE) located in the ApoE promoter sequence (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 507-512). Activation of LXR receptors would also promote the reverse transport of cholesterol via the modulation of the expression of the CETP protein (cholesterol ester transfer protein) which is involved in the transfer of esterified cholesterol from HDL lipoproteins to lipoproteins rich in triglycerides eliminated by the liver (J. Clin. Invest. 2000; 105: 513-520). In summary, the activation of LXR receptors leads to an increase in the expression of many genes promoting the elimination of excess cholesterol from peripheral tissues.
  • LXRE LXR response element
  • LXRs receptors In the cholesterol-laden macrophage, activation of the LXRs receptors increases the expression of ABCAl, ABCGl, I ⁇ BCG5, I ⁇ BCG8 and ApoE leading to an increase in the efflux of cholesterol from macrophages to the liver where it is excreted. in the form of bile acids.
  • the induction of the expression of CETP and CYP7A in the liver leads respectively to an increase in the hepatic clearance of the HDL lipoprotein cholesterol esters and to the catabolism of cholesterol.
  • LXRs receptors play an important role in glucose metabolism. Treatment of diabetic rodents with an LXR agonist leads to a drastic decrease in plasma glucose levels.
  • LXR phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • LXR receptors are involved in the processes of regulating inflammation (Nature Medicine 20039, 213-219).
  • Compounds which modulate the activity of LXR receptors are known in the state of the art, in particular from documents WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 or WO 03/082802; or documents WO 03/043985 and WO 04/005253 which describe compounds of the benzenesulfonamide type PPAR receptor agonists.
  • the present invention aims to protect, as a new industrial product, a benzenesulfonamide compound, characterized in that it is chosen from: i) the compounds of formula:
  • - (H) represents a saturated 5 or 6-membered nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen, an alkoxy group in - or an N (R) 2 group in which R represents the atom of hydrogen or a C ⁇ -C 4 alkyl group,
  • - Ri represents: o a chlorine atom, o a C 3 -C 6 alkyl group, branched or cyclized, o a C 2 -C 6 linear, branched or C 3 -C 6 alkoxy group cyclized, o a group phenoxy optionally substituted by a halogen, o a phenyl group, or o an aminomethyl group optionally substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group, - R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or,
  • Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogen heterocycle, optionally substituted by one or more C ⁇ -C 3 alkyl groups, by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group,
  • - Y represents: o a single bond, o an alkylene group C ⁇ -C 4 , linear or branched or C 3 -C 4 cyclized, optionally substituted by an alkoxy group - C 3 , a phenyl group, a group N ( R) 2 or a COOH group, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n est equal to 2 or 3, m is equal to 1, 2 or 3,
  • R represents the hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group
  • - Ar represents an aromatic or heteroaromatic ring chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted with one or two identical or different substituents R 3 , R 4 chosen from a halogen, a CC 4 alkyl group, C ⁇ -C 4 alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, amino, hydroxy, or a group of formula -X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or an NH group, o R 5 represents OR or N (R) 2 , o R represents the hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and R 4 possibly
  • the invention relates to the abovementioned compounds for their use as a pharmacologically active substance.
  • the invention relates to the use of at least one compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts as active principle for the preparation of a medicament intended for use in therapy, in particular to fight against hypercholesterolaemia, dyslipidemia, diabetes, obesity as well as cardiovascular diseases which are the consequence of an imbalance of serum lipoproteins.
  • the compounds of formula I according to the invention find their utility for correcting the drift of the parameters which herald a metabolic syndrome.
  • the compounds according to the invention are also useful as active principles of medicaments intended for preventing or treating atherosclerosis, myocardial infarction, certain inflammatory diseases such as for example dermatitis, and neurodegenerations such as for example Alzheimer's disease.
  • Alkyl group means C 3 -C ⁇ branched or cyclized, a hydrocarbon chain having from 3 to 6 carbon atoms, branched or cyclic, for example and without limitation, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyIe, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclopentylmethyl.
  • C ⁇ -C 4 alkyl group is understood to mean a hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or alternatively cyclic having 3 or 4 carbon atoms.
  • Examples of C ⁇ -C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl or cyclopropylmethyl groups.
  • linear, branched or cyclic C 2 -C 6 alkoxy group is understood to mean in particular the ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-methylethoxy, 1-ethylethoxy or cylohexyloxy groups.
  • linear or branched CrC 4 alkoxy group is meant in particular the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1- methylethoxy, 1-ethylethoxy, 1- or 2-methylpropoxy groups.
  • linear or branched Qr alkylene group is understood to mean a disubstituted saturated chain comprising 1 to 4 carbon atoms, for example the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - CH (CH 3 ) -CH 2 -, or -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -.
  • Halogen is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, fluorine and chlorine atoms being preferred.
  • the compounds according to the invention comprise an asymmetric carbon (carrying the carboxamide function) which can be either racemic, or of R configuration or, preferably, of S configuration (FIG. 1a)
  • the compounds according to the invention can be prepared according to a process using the steps consisting in: a) reacting an acid of formula
  • (H) represents a 5 or 6-membered saturated nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen or an alkoxy group in -, or an N (R) 2 group in which R represents the atom of hydrogen or a CC 4 alkyl group, with an amine of formula
  • Y represents: o a single bond, o a CC 4 alkylene group, linear or branched or C 3 -C 4 cyclized, optionally substituted by an alkoxy group C ⁇ -C 3 , a phenyl group, an amino group protected by a aminoprotective group (different from Boc) or a group N (R) 2 , in which R represents the hydrogen atom or a C ⁇ -C alkyl group, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n is equal to 2 or 3, m is equal to 1, 2 or 3, Ar represents an aromatic or heteroaromatic nucleus chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted with one or two substituents R 3 ,
  • Ri represents a chlorine atom, a branched or cyclized C 3 -C 6 alkyl group, a linear, branched or cyclized C 2 -C 6 alkoxy group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen, a phenyl group, an aminomethyl group optionally substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or
  • the compounds of formula I according to the invention can be obtained according to a process consisting in a) reacting a benzenesulfonyl chloride of formula VI
  • - Ri represents a chlorine atom, a branched or cyclized C 3 -C 6 alkyl group, a branched or cyclized linear C 2 -C 6 alkoxy group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen, a phenyl group , or an aminomethyl group substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group
  • - R 2 represents a hydrogen atom or a halogen
  • - Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogenous heterocycle, optionally substituted by one or more C ⁇ alkyl groups -C 3 , by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group, with an ester of formula VII
  • (H) represents a 5 or 6-membered saturated nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen or a C ⁇ -C 4 alkoxy group, in an anhydrous solvent such as, for example, dichloromethane, room temperature and for 2 to 10 hours to obtain the compound of formula VIII
  • Y represents: o a single bond, o a linear, branched or branched C 3 -C 4 alkylene group, optionally substituted by a C 3 alkoxy group, a phenyl group , a group N (R) 2 or a group COOH, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m - CO-, n is 2 or 3; m is 1, 2 or 3; R represents the hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group,
  • Ar represents an aromatic or heteroaromatic nucleus chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted by one or two identical or different substituents R 3 , R 4 chosen from a halogen, a C ⁇ -C 4 alkyl group, C 4 -C 4 alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, hydroxy, N (R) 2 , an amino group protected by an aminoprotective group, or a group of formula -X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, o R 5 represents OH, OR or N (R) 2 , where R represents a CC 4 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and R 4 being able, moreover, to form together a
  • Example 1 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -N- (2-phenylethyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-2-quinolinylcarboxamide 150 mg (0.20 mmol) is conditioned ) of PS-carbodiimide resin (polystyrene resin functionalized with a carbodiimide group supplied by the company Argonaut Technologies) in 5 ml of dichloromethane for 30 min then the solvent is removed by filtration.
  • PS-carbodiimide resin polystyrene resin functionalized with a carbodiimide group supplied by the company Argonaut Technologies
  • the resin is rinsed with 4 ml of dichloromethane, then 50 mg (0.134 mmol) of the acid obtained according to preparation II is added in solution in 5 ml of dichloromethane, 25 ⁇ l (0.2 mmol) of 2-phenylethanamine and 5 mg of HOAT.
  • This reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours, then 200 mg of IR120 resin is added and the reaction mixture is again stirred for 3 hours at room temperature.
  • the liquid phase of the mixture is separated by filtration and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a methylcyclohexane / ethyl acetate mixture (70/30; v / v).
  • the resin is rinsed several times with 4 ml of dichloromethane, then a solution of 100 mg (0.278 mmol) of acid obtained according to preparation IV and 25.4 mg (0.185 mmol) of 2-phenoxyethanamine in solution in 6 ml of dichloromethane.
  • the mixture is stirred for 20 hours at room temperature and 0.278 mmol of isocyanate resin is added.
  • the mixture is stirred for 2 hours at room temperature and 0.278 mmol of Amberlite IRA 400 resin is added. mix again for 2 hours then remove the resins by filtration. The filtrate is then concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-nitro-phenyl) ethyl] - 2S-.
  • Example 7 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2-methylphenyl) ethyl] -2S- J ? / -Indole-2 carboxamide
  • NC ⁇ CO 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO), 2.81 (dd, IH,
  • Example 41 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -2S -.? Mindole-2-carboxamide
  • a solution of 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV is prepared in 4 ml of dichloromethane and 4 ml of THF and then 64 mg (0.334 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl hydrochloride) is added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl hydrochloride
  • the crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethyl acetate mixture (95/5 then 90/10; v / v).
  • Example 42 [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide
  • a solution is prepared 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV in 4 ml of dichloromethane and 4 ml of THF and then 64 mg (0.334 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride) are added ethylcarbodiimide) and 7.8 mg (0.028 mmol) HOAT.
  • EXAMPLE 43 1 - [[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) -2S-iM indole-2-carboxamide 96 mg (0.38 mmol) is conditioned morpholine resin (Resin morpholinomethyl PS-HL 2% DVB Novabiochem) in 3 ml of dichloromethane.
  • Example 50 l - [[4- (1,1-dimethyethyl) ⁇ henyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenyl-ethyl) - (2S) - _? Mindole-2-carboxamide
  • a mixture of 144 mg (0.39 mmol) of the compound obtained according to preparation VIII and of 0.5 g of IRA400 resin in 2 ml of dichloromethane is prepared and this mixture is kept under stirring at room temperature for 3 hours. The resin is then removed by filtration and the filtrate is added to a suspension of 202 mg (0.787 mmol) of morpholine resin previously conditioned in 3 ml of dichloromethane.
  • Example 54 Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1H- indol-2-yl] carbonyl] amino ] ethoxy] benzeneacetic, methyl ester
  • a solution of 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV in 4 ml of dichloromethane is prepared and 59 mg (0.306 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride) are added. ) and 2.8 mg (0.028 mmol) of HOAT.
  • the medium is then treated by adding 20 ml of water and then extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are then combined and washed 3 times with 50 ml of water, then dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethanol mixture (95/5; v / v).
  • a solution of 132 mg (1.27 mmol) of / V, / V-dimethyl-4- (2-aminoethoxy) benzeneethanamine, bis trifluoroacetate in 10 ml of dichloromethane is prepared, 200 mg (0.529 mmol) of the product obtained according to preparation XIX and 402 mg (3.96 mmol) of triethylamine.
  • the mixture is stirred for 16 hours at room temperature. Water is added to the reaction medium, then extraction is carried out with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvents are evaporated.
  • the crude product is purified a first time by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / ethanol / ammonia mixture (8/2 / 0.1; v / v / v), then a second time by reverse phase chromatography, eluting with an acetonitrile / water / trifluoroacetic acid mixture (volumetric gradient from 20/80/1 to 80/20/1).
  • the expected product is obtained in the form of a colorless oil with a yield of 26%.
  • reaction medium is washed with water, dried over magnesium sulfate, the solvents are evaporated and the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a toluene / acetate mixture. ethyl (8/2; v / v).
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 51%. Mp 94 ° C.
  • Example 67 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] - ⁇ t - [(4-chlorophenyl) methyl] -2,3- dihydro- (25) -lMindole-2-carboxamide
  • Example 69
  • Example 70 Acid 4 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] methyl] benzenepropanoic acid , methyl ester
  • the reaction medium is taken up in 10 ml of dichloromethane, and washed with water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a dichloromethane / methanol mixture (95/5; v / v).
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 21%.
  • Example 80 Acid 4- [2 - [[[(2S) -l - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl] - 2,3-dihydro-1Mindol- 2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic
  • Example 82 3-Chloro-4 acid - [[2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] ethyl] thio] benzeneacetic
  • the oily residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a cyclohexane / ethyl acetate mixture (85/15; v / v).
  • the expected product is thus obtained in the form of a gray powder with a yield of 38%.
  • Example 93 Acid 4- [2 - [[[((25) -1 - [[4- (1,1-dimethylethoxy) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic, methyl ester
  • the expected product is obtained under form of a light yellow solid with a yield of 50%.
  • the COS7 cell transactivation test developed here aims to evaluate the effect of compounds on the activity of human LXRs: it makes it possible to validate the interaction of the compounds with the LXRs and to determine the interaction .C50. This test is based on the use of chimeric proteins “Gal4-LXR” containing the LBD of LXR (human LXR ⁇ or human LXR ⁇ ) fused with the DBD of Gal4.
  • COS7 cells are thus trans-transfected with: - an expression vector coding for the chimeric protein “Gal4 (DBD) - LXR ⁇ (LBD)” or an expression vector coding for the chimera “Gal4 (DBD) - LXR ⁇ (LBD) " - A reporter vector comprising the Gal4-RE response element (Gal4-Response Element) recognizing the DB4 of Gal4, and located in front of the minimal promoter P T ⁇ which controls the luciferase gene.
  • the luciferase activity thus produced generates luminescence in the presence of an excess of substrate, a quantifiable data which reflects the interaction of the compound with the LBD of the LXR.
  • the compounds according to the invention are evaluated with respect to a reference compound (T-0901317, CAS RN: 293754-55-9). According to this test, the compounds according to the invention have an EC 50 of less than 1 ⁇ M.
  • the biological properties of the compounds according to the invention demonstrate their potential interest and their usefulness for their application as active substances of medicaments intended for the treatment or the prevention of diseases dependent on a deregulation of the functions of the LXR ⁇ and LXR ⁇ receptors, including hypercholesterolemies, dyslipidemias, as well as obesity, diabetes, cardiovascular disease, certain neurodegenerations and inflammatory diseases.
  • the compounds according to the invention are also of therapeutic interest when it is necessary to correct the drift of the parameters which herald a metabolic syndrome.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with known treatments for diabetes such as, for example, metformin, sulfonylureas, acarbose, PPAR ⁇ activators, insulin or in combination with GLP-1 (Glucagon-like Peptide) analogues, DPP-IV inhibitors, PPARoc / ⁇ , PPAR ⁇ / ⁇ , PPAR ⁇ , panPPAR, ll ⁇ -HSDl (ll beta hydroxysteroid dehydrogenase) inhibitors, inhibitors of PTP-1B (Protein Tyrosin Phosphatase), CB1 (Cannabinoid) receptor antagonists, glucagon receptor antagonists, PDK (Pyruvate Dehydrogenase Kinase) inhibitors, Glucokinase Hepatic activators and GSK-3 (Glycogen Synthase inhibitors) kinase).
  • GLP-1 Glucagon-like Peptide
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions intended for the prevention or treatment of the diseases mentioned above when they contain as active principle at least one of the compounds of formula I according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions use conventional formulations comprising pharmaceutically acceptable excipients in order to obtain forms which can be administered orally, for example tablets or capsules.
  • the daily dosage in humans will preferably be between 5 and 500 mg.

Abstract

The invention relates to compounds which are derived from benzenesulfonamide of general formula (I) as described in the claims, and to the pharmaceutically acceptable addition salts thereof. The invention also relates to a method for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them, and to the use thereof as a pharmacologically active substance in the treatment of neurodegeneracy, cardiovascular and inflammatory disease, hypecholesterolemia and diabetes.

Description

MODULATEURS DES RECEPTEURS LXR LXR RECEPTOR MODULATORS
La présente invention a pour objet de nouveaux composés capables de moduler l'activité des récepteurs nucléaires LXR, leur procédé de fabrication ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant. Les récepteurs « liver X receptor » (LXR) sont des facteurs de transcription qui appartiennent à la super famille des récepteurs nucléaires dont font également partie les récepteurs « retinoic acid receptor » (RXR), « farnesoid X receptor » (FXR) et « peroxisome proliferator-activated receptors » (PPARs). Les récepteurs LXR forment en se liant au récepteur RXR un hétérodimère qui se fixe de façon spécifique aux éléments de réponse de l'ADN (LXRE) pour conduire à la transactivation de gènes cibles (Gènes dev. 1995 ; 9 : 1033 - 45). Ces récepteurs sont impliqués dans de multiples voies métaboliques et participent notamment à l'homéostase du cholestérol, des acides biliaires, des triglycérides et du glucose. La modulation de l'activité de ces récepteurs nucléaires influence la progression des désordres métaboliques tels que le diabète de type II, les dyslipidémies et le développement de l'athérosclérose.The present invention relates to new compounds capable of modulating the activity of LXR nuclear receptors, their manufacturing process and pharmaceutical compositions containing them. The “liver X receptor” (LXR) receptors are transcription factors which belong to the super family of nuclear receptors which also include the “retinoic acid receptor” (RXR), “farnesoid X receptor” (FXR) and “peroxisome” receptors. proliferator-activated receptors ”(PPARs). The LXR receptors form, by binding to the RXR receptor, a heterodimer which specifically binds to the response elements of DNA (LXRE) to lead to the transactivation of target genes (Genes dev. 1995; 9: 1033-45). These receptors are involved in multiple metabolic pathways and participate in particular in the homeostasis of cholesterol, bile acids, triglycerides and glucose. The modulation of the activity of these nuclear receptors influences the progression of metabolic disorders such as type II diabetes, dyslipidemias and the development of atherosclerosis.
L'hétérodimère LXR/RXR peut être activé par des ligands LXR et/ou RXR. La transactivation des gènes cibles nécessite le recrutement de co-activateurs tel que Grip-1. (Nature 1996 ; 383 :728-31). Les deux types de récepteurs LXR aujourd'hui identifiés, à savoir LXR et LXRβ, présentent un haut degré de similarité au niveau de leur séquence en acides aminés mais diffèrent quant à leur distribution tissulaire. Le LXRα est fortement exprimé dans le foie et dans une moindre mesure dans les reins, l'intestin, le tissu adipeux et la rate. Le LXRβ est distribué de façon ubiquitaire (Gène 2000; 243 : 93 - 103, N. Y. Acad. Sci. 1995; 761 : 38 - 49). Si le cholestérol n'active pas directement les récepteurs LXR, des dérivés mono-oxydés du cholestérol (oxystérols) le font et plus particulièrement les 22 (R)-hydroxycholestérol, 24(S)-hydroxycholestérol et 24(S),25-époxycholestérol. Ces oxystérols sont considérés comme les ligands physiologiques des récepteurs LXR (Nature 1996; 383 : 728 - 31, J.Biol.chem 1997; 272 : 3137 - 40). En outre, il a été montré que l'oxystérol 5,6,24(S),25-diépoxycholestérol est un ligand spécifique du LXRα, ce qui suggère qu'il est possible de développer des ligands spécifiques du LXRα et/ou LXRβ (Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999 ; 96 : 26 - 71, Endocrinology 2000 ; 141 : 4180 - 4). Par ailleurs, on a pu démontrer que le plasma humain contient des antagonistes naturels des LXRα et β (Steroids 2001 ; 66 : 473 - 479). A partir d'hépatocytes de rat, il a pu être montré que des acides gras non saturés augmentent de façon importante l'expression du LXRα sans affecter LXRβ (Mol Endocrinol ' 2000 ; 14 : 161-171). De plus, les activateurs des PPARs α et γ induisent également l'expression du LXRα dans des macrophages primaires humains. Les fortes concentrations de LXRα dans le foie et l'identification des ligands endogènes du LXR ont suggéré que ces récepteurs jouent un rôle essentiel dans le métabolisme du cholestérol. Dans des conditions physiologiques, l'homéostase du cholestérol est maintenue, via la régulation des voies de synthèse de novo et de catabolisme. L'accumulation de stérols dans le foie conduit par un mécanisme de feed-back impliquant des facteurs de transcription tels que SREBP-1 et SREBP-2 à une inhibition de la biosynthèse de cholestérol. (Cell 1997 ; 89 : 331-40). L' excès de cholestérol active également une autre voie métabolique qui conduit à la conversion du cholestérol en acides biliaires. La conversion du cholestérol en 7α-hydroxy-cholestéroI est réalisée par une enzyme localisée dans le foie (CYP7A : 7α-hydroxylase) (J.Biol. Chem. 1997 ; 272 : 3137- 40). L'implication du LXR dans la synthèse d'acides biliaires et donc dans la régulation de l'homéostase du cholestérol a été démontrée au moyen de souris déficientes en LXRα qui, lorsqu'elles sont soumises à un régime gras, accumulent de grandes quantités d'esters de cholestérol au niveau hépatique (Cell 1998 ; 93 693-704). Les souris déficientes en LXRβ ont la même résistance physiologique que les souris normales vis-à-vis d'un régime enrichi en graisses. L'expression du LXRβ inchangé chez les souris déficientes en LXR tend à démontrer que le LXRβ est incapable à lui seul d'augmenter de façon importante le métabolisme du cholestérol (J. Clin. Invest. 2001 ; 107 : 565-573). Les récepteurs LXR exprimés au niveau du macrophage jouent également un rôle important dans la régulation de certaines fonctions de celui-ci. Ils sont plus particulièrement impliqués dans le contrôle du transport inverse du cholestérol qui permet d'exporter l'excès de cholestérol des tissus périphériques vers le foie . Le cholestérol est pris en charge par des pré-bHDL via l'apoAl et ABCA1 pour être transporté vers le foie où il est catabolisé en acides biliaires puis éliminé. L'ABCAl est un membre de la super famille des protéines de transport (ATP - binding cassette) dont l'importance est illustrée par le fait qu'une mutation au niveau du gène de l'ABCAl est responsable de la maladie de Tangier (Nat. Genêt. 1999 ; 22 : 336-45). L'expression de l'ABCAl et l'efflux de cholestérol sont induits par le chargement des macrophages humains en cholestérol et l'activation des récepteurs LXR (Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999 ; 257:29-33). Il a été également démontré ultérieurement que l'expression au niveau intestinal de l'ABCGl, IΑBCG5 et ABCG8, autres membres de la famille des transporteurs de type ABC, est régulée également par l'hétérodimère RXR/LXR (J. B/'ol. Chem. 2000; 275: 14700-14707, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 817-22, J. Biol. Chem. 2002; 277: 18793-18800, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99 : 16237- 16242). Il a aussi été montré que des ligands agonistes LXR réduisaient les lésions athéromateuses dans deux différents modèles murins (souris ApoE-/- et souris LDLR-/-) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002 ; 99 :7604-7609, FEBS Letters 2003 ; 536 :6-ll). Ces résultats suggèrent que les ligands LXR peuvent constituer des agents thérapeutiques pour traiter l'athérosclérose. Enfin, on sait que les macrophages jouent un rôle important dans l'inflammation en particulier dans la pathogénèse de l'athérosclérose. Il a été montré que l'activation des LXRs inhibe l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation au niveau du macrophage. (Nature Médecine, 2003 ; 9 : 213-219). In vitro, l'expression des médiateurs, tels que la nitric oxide synthase, la cyclo oxygénase -2(COX-2) et l'interleukine-6 (IL-6) est inhibée. In vivo, les agonistes LXR réduisent l'inflammation dans un modèle de dermatite et inhibent l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation des aortes de souris athéromateuses. Parce que l'homéostase du cholestérol semble jouer également un rôle essentiel dans le fonctionnement du système nerveux central et les mécanismes de la neurodégénérescence, l'expression de l'ABCAl a également été étudiée dans des cultures de neurones primaires, d'astrocytes et de microglia isolés à partir de cerveaux de rats embryonnaires. Les résultats de ces études montrent que l'activation des LXRs conduit à une diminution de la sécrétion d'amyloïde β et par voie de conséquence à une réduction des dépôts d'amyloïde au niveau cérébral. Ces travaux suggèrent que l'activation de LXRs peut constituer une nouvelle approche pour traiter la maladie d'Alzheimer (J. Biol. Chem. 2003, 275 (15) . -13244-13256, J. Biol. Chem.2003, 278 (30): 27688-27694). Les récepteurs LXR sont également impliqués dans la régulation de l'expression de l'apolipoprotéine E (ApoE). Cette protéine est largement impliquée dans la clairance hépatique des lipoprotéines et favorise l'efflux de cholestérol à partir de macrophages riches en lipides. Il a été démontré que l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de l'ApoE via un élément de réponse du LXR (LXRE) situé dans la séquence du promoteur de l'ApoE (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001 ; 98 : 507-512). L'activation de récepteurs LXR favoriserait également le transport inverse du cholestérol via la modulation de l'expression de la protéine CETP (cholestérol ester transfer protein) qui est impliquée dans le transfert du cholestérol estérifié des lipoprotéines HDL aux lipoprotéines riches en triglycérides éliminées par le foie (J. Clin. Invest. 2000 ; 105 : 513-520). En résumé, l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de nombreux gènes favorisant l'élimination du cholestérol en excès des tissus périphériques. Dans le macrophage chargé en cholestérol, l'activation des récepteurs LXRs augmente l'expression de l'ABCAl, l'ABCGl, IΑBCG5, IΑBCG8 et l'ApoE entraînant une augmentation de l'efflux de cholestérol des macrophages au foie où il est excrété sous forme d'acides biliaires. L'induction de l'expression de la CETP et de la CYP7A dans le foie conduit respectivement à une augmentation de la clairance hépatique des esters de cholestérol des lipoprotéines HDL et au catabolisme du cholestérol. Par ailleurs, il a été également démontré que les récepteurs LXRs jouent un rôle important dans le métabolisme du glucose. Le traitement de rongeurs diabétiques avec un agoniste LXR conduit à une diminution drastique des taux de glucose plasmatique. En particulier chez le rat Zucker (fa/fa) insulino-résistant, l'activation du LXR inhibe l'expression des gènes impliqués dans la gluconéogénèse dont plus particulièrement la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 (2) : 1131-1136). Il est aussi décrit que le traitement de souris par un agoniste LXR conduit à une diminution des taux de glucose plasmatique et de la production de glucose hépatique par inhibition des enzymes jouant un rôle clef dans la gluconéogénèse (Diabètes, 53,suppl 1, S36-S42 feb 2004) En outre , il a été montré qu'un agoniste LXR augmente la tolérance au glucose dans un modèle murin d'insulino-résistance et d'obésité (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 ; 100 : 5419-5424). L'analyse de l'expression des gènes démontre une régulation des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose dans le foie : o diminution de l'expression du « peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-lα » (PGC-1), de la « phosphoenol pyruvate carboxykinase » (PEPCK) et de la « glucose-6-phosphatase » o induction de l'expression de la glucokinase qui favorise l'utilisation du glucose hépatique. Une induction transcriptionnelle du transporteur de glucose sensible à l'insuline (GLUT4) dans le tissu adipeux a également été démontrée. Ces résultats soulignent l'importance des LXRs dans la coordination du métabolisme du glucose. On sait aussi que les récepteurs LXR interviennent dans les processus de régulation de l'inflammation (Nature Médecine 20039, 213-219). Des composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR sont connus dans l'état de la technique notamment des documents WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 ou WO 03/082802 ; ou encore des documents WO 03/043985 et WO 04/005253 qui décrivent des composés de type benzenesulfonamide agonistes des récepteurs PPAR. Dans ce contexte, il existe un intérêt significatif à trouver de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR qui seraient utiles dans le traitement de certaines pathologies telles que les maladies cardiovasculaires, les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, le diabète, l'obésité, l'inflammation et les maladies neurodégénératives. La présente invention est précisément fondée sur la découverte de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention vise à protéger, en tant que produit industriel nouveau, un composé de benzenesulfonamide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : i) les composés de formule : The LXR / RXR heterodimer can be activated by LXR and / or RXR ligands. The transactivation of target genes requires the recruitment of co-activators such as Grip-1. (Nature 1996; 383: 728-31). The two types of LXR receptors identified today, namely LXR and LXRβ, show a high degree of similarity in terms of their amino acid sequence but differ in their tissue distribution. LXRα is strongly expressed in the liver and to a lesser extent in the kidneys, intestine, adipose tissue and spleen. LXRβ is distributed ubiquitously (Gene 2000; 243: 93-103, NY Acad. Sci. 1995; 761: 38-49). If cholesterol does not directly activate the LXR receptors, mono-oxidized derivatives of cholesterol (oxysterols) do so and more particularly the 22 (R) -hydroxycholesterol, 24 (S) -hydroxycholesterol and 24 (S), 25-epoxycholesterol . These oxysterols are considered to be the physiological ligands of the LXR receptors (Nature 1996; 383: 728-31, J.Biol.chem 1997; 272: 3137-40). In addition, oxysterol 5,6,24 (S), 25-diepoxycholesterol has been shown to be a specific ligand for LXRα, suggesting that it is possible to develop specific ligands for LXRα and / or LXRβ ( Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999; 96: 26-71, Endocrinology 2000; 141: 4180-4). Furthermore, it has been demonstrated that human plasma contains natural antagonists of LXRα and β (Steroids 2001; 66: 473 - 479). From rat hepatocytes, it could be shown that unsaturated fatty acids significantly increase the expression of LXRα without affecting LXRβ (Mol Endocrinol '2000; 14: 161-171). In addition, activators of PPARs α and γ also induce the expression of LXRα in primary human macrophages. The high concentrations of LXRα in the liver and the identification of the endogenous ligands of LXR have suggested that these receptors play an essential role in the metabolism of cholesterol. Under physiological conditions, cholesterol homeostasis is maintained, via the regulation of the de novo synthesis and catabolism pathways. The accumulation of sterols in the liver leads to an inhibition of cholesterol biosynthesis by a feedback mechanism involving transcription factors such as SREBP-1 and SREBP-2. (Cell 1997; 89: 331-40). Excess cholesterol also activates another metabolic pathway that leads to the conversion of cholesterol to bile acids. The conversion of cholesterol to 7α-hydroxy-cholesterol is carried out by an enzyme localized in the liver (CYP7A: 7α-hydroxylase) (J. Biol. Chem. 1997; 272: 3137-40). The involvement of LXR in the synthesis of bile acids and therefore in the regulation of cholesterol homeostasis has been demonstrated by mice deficient in LXRα which, when subjected to a fatty diet, accumulate large amounts of cholesterol esters in the liver (Cell 1998; 93 693-704). Mice deficient in LXRβ have the same physiological resistance as normal mice vis-à-vis a diet enriched in fats. The expression of unchanged LXRβ in mice deficient in LXR tends to demonstrate that LXRβ alone is unable to significantly increase the metabolism of cholesterol (J. Clin. Invest. 2001; 107: 565-573). The LXR receptors expressed at the macrophage level also play an important role in the regulation of certain functions thereof. They are more particularly involved in controlling the reverse transport of cholesterol which makes it possible to export excess cholesterol from peripheral tissues to the liver. Cholesterol is taken up by pre-bHDL via apoAl and ABCA1 to be transported to the liver where it is catabolized into bile acids and then eliminated. ABCAl is a member of the super family of transport proteins (ATP - binding cassette) whose importance is illustrated by the fact that a mutation in the ABCAl gene is responsible for Tangier disease (Nat Genet. 1999; 22: 336-45). The expression of ABCAl and the efflux of cholesterol are induced by the loading of human macrophages in cholesterol and the activation of LXR receptors (Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999; 257: 29-33). It has also been demonstrated subsequently that expression at the intestinal level of ABCG1, IΑBCG5 and ABCG8, other members of the ABC type transporters family, is also regulated by the heterodimer RXR / LXR (J. B / ' ol Chem. 2000; 275: 14700-14707, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 817-22, J. Biol. Chem. 2002; 277: 18793-18800, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 16237-16242). LXR agonist ligands have also been shown to reduce atheromatous lesions in two different mouse models (ApoE - / - mice and LDLR - / - mice) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7604-7609, FEBS Letters 2003; 536: 6-11). These results suggest that LXR ligands may be therapeutic agents for treating atherosclerosis. Finally, we know that macrophages play an important role in inflammation, in particular in the pathogenesis of atherosclerosis. Activation of LXRs has been shown to inhibit the expression of genes involved in inflammation at the macrophage level. (Nature Médecine, 2003; 9: 213-219). In vitro, the expression of mediators, such as nitric oxide synthase, cyclooxygenase -2 (COX-2) and interleukin-6 (IL-6) is inhibited. In vivo, LXR agonists reduce inflammation in a model of dermatitis and inhibit the expression of genes involved in the inflammation of the aorta of aortomatous mice. Because cholesterol homeostasis also seems to play an essential role in the functioning of the central nervous system and the mechanisms of neurodegeneration, the expression of ABCAl has also been studied in cultures of primary neurons, astrocytes and microglia isolated from brains of embryonic rats. The results of these studies show that the activation of LXRs leads to a decrease in the secretion of amyloid β and consequently to a reduction in amyloid deposits in the brain. This work suggests that activation of LXRs may constitute a new approach to treat Alzheimer's disease (J. Biol. Chem. 2003, 275 (15). -13244-13256, J. Biol. Chem. 2003, 278 (30): 27688-27694). LXR receptors are also involved in regulating the expression of apolipoprotein E (ApoE). This protein is widely involved in the hepatic clearance of lipoproteins and promotes the efflux of cholesterol from macrophages rich in lipids. Activation of LXR receptors has been shown to lead to increased expression of ApoE via an LXR response element (LXRE) located in the ApoE promoter sequence (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 507-512). Activation of LXR receptors would also promote the reverse transport of cholesterol via the modulation of the expression of the CETP protein (cholesterol ester transfer protein) which is involved in the transfer of esterified cholesterol from HDL lipoproteins to lipoproteins rich in triglycerides eliminated by the liver (J. Clin. Invest. 2000; 105: 513-520). In summary, the activation of LXR receptors leads to an increase in the expression of many genes promoting the elimination of excess cholesterol from peripheral tissues. In the cholesterol-laden macrophage, activation of the LXRs receptors increases the expression of ABCAl, ABCGl, IΑBCG5, IΑBCG8 and ApoE leading to an increase in the efflux of cholesterol from macrophages to the liver where it is excreted. in the form of bile acids. The induction of the expression of CETP and CYP7A in the liver leads respectively to an increase in the hepatic clearance of the HDL lipoprotein cholesterol esters and to the catabolism of cholesterol. Furthermore, it has also been demonstrated that LXRs receptors play an important role in glucose metabolism. Treatment of diabetic rodents with an LXR agonist leads to a drastic decrease in plasma glucose levels. In particular in the insulin-resistant Zucker (fa / fa) rat, activation of LXR inhibits the expression of the genes involved in gluconeogenesis, more particularly phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 ( 2): 1131-1136). It is also described that the treatment of mice with an LXR agonist leads to a decrease in plasma glucose levels and in the production of hepatic glucose by inhibition of the enzymes playing a key role in gluconeogenesis (Diabetes, 53, suppl 1, S36- S42 Feb 2004) In addition, an LXR agonist has been shown to increase glucose tolerance in a mouse model of insulin resistance and obesity (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100: 5419-5424). Analysis of gene expression demonstrates regulation of the genes involved in glucose metabolism in the liver: o decreased expression of "peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-lα" (PGC-1), " phosphoenol pyruvate carboxykinase ”(PEPCK) and“ glucose-6-phosphatase ”o induction of the expression of glucokinase which promotes the use of hepatic glucose. Transcriptional induction of the insulin-sensitive glucose transporter (GLUT4) in adipose tissue has also been demonstrated. These results underline the importance of LXRs in the coordination of glucose metabolism. We also know that LXR receptors are involved in the processes of regulating inflammation (Nature Medicine 20039, 213-219). Compounds which modulate the activity of LXR receptors are known in the state of the art, in particular from documents WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 or WO 03/082802; or documents WO 03/043985 and WO 04/005253 which describe compounds of the benzenesulfonamide type PPAR receptor agonists. In this context, there is significant interest in finding new compounds which modulate the activity of LXR receptors which would be useful in the treatment of certain pathologies such as cardiovascular diseases, hypercholesterolaemia, dyslipidaemia, myocardial infarction, , diabetes, obesity, inflammation and neurodegenerative diseases. The present invention is precisely based on the discovery of new compounds which modulate the activity of LXR receptors. Thus, according to a first aspect, the present invention aims to protect, as a new industrial product, a benzenesulfonamide compound, characterized in that it is chosen from: i) the compounds of formula:
Figure imgf000008_0001
dans laquelle
Figure imgf000008_0001
in which
- (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène , un groupe alcoxy en - ou un groupe N(R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4,- (H) represents a saturated 5 or 6-membered nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen, an alkoxy group in - or an N (R) 2 group in which R represents the atom of hydrogen or a Cι-C 4 alkyl group,
- Ri représente : o un atome de chlore, o un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, o un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou en C3-C6 cyclisé, o un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, o un groupe phényle, ou o un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou,- Ri represents: o a chlorine atom, o a C 3 -C 6 alkyl group, branched or cyclized, o a C 2 -C 6 linear, branched or C 3 -C 6 alkoxy group cyclized, o a group phenoxy optionally substituted by a halogen, o a phenyl group, or o an aminomethyl group optionally substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group, - R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or,
- Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3 ,Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogen heterocycle, optionally substituted by one or more Cι-C 3 alkyl groups, by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group,
- Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en Cι-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en - C3, un groupe phényle, un groupe N(R)2 ou un groupe COOH, o un groupe -(CH2)n-O-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3,- Y represents: o a single bond, o an alkylene group Cι-C 4 , linear or branched or C 3 -C 4 cyclized, optionally substituted by an alkoxy group - C 3 , a phenyl group, a group N ( R) 2 or a COOH group, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n est equal to 2 or 3, m is equal to 1, 2 or 3,
R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en C C4, alkoxy en Cι-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, amino, hydroxy, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH, o R5 représente OR ou N(R)2, o R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).R represents the hydrogen atom or a Cι-C 4 alkyl group, - Ar represents an aromatic or heteroaromatic ring chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted with one or two identical or different substituents R 3 , R 4 chosen from a halogen, a CC 4 alkyl group, Cι-C 4 alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, amino, hydroxy, or a group of formula -X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or an NH group, o R 5 represents OR or N (R) 2 , o R represents the hydrogen atom or a Cι-C 4 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and R 4 possibly also forming together a methylenedioxy group; ii) the pharmaceutically acceptable salts of said compounds of formula (I).
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de la formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les hypercholestérolémies, les dyslipidemies, le diabète, l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. D'une façon plus générale, les composés de formule I selon l'invention trouvent leur utilité pour corriger la dérive des paramètres annonciateurs d'un syndrome métabolique. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, certaines maladies inflammatoires comme par exemple les dermatites, et les neurodégénérescences comme par exemple la maladie d'Alzheimer.According to a second aspect, the invention relates to the abovementioned compounds for their use as a pharmacologically active substance. In particular, the invention relates to the use of at least one compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts as active principle for the preparation of a medicament intended for use in therapy, in particular to fight against hypercholesterolaemia, dyslipidemia, diabetes, obesity as well as cardiovascular diseases which are the consequence of an imbalance of serum lipoproteins. More generally, the compounds of formula I according to the invention find their utility for correcting the drift of the parameters which herald a metabolic syndrome. The compounds according to the invention are also useful as active principles of medicaments intended for preventing or treating atherosclerosis, myocardial infarction, certain inflammatory diseases such as for example dermatitis, and neurodegenerations such as for example Alzheimer's disease.
Description détaillée Dans la présente description, on entend par hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou un cyclohexyle, un hétérocycle tel que 2,3-dihydroindole, octahydroindole, 1,2,3,4- tétrahydroquinoléïne, décahydroquinoléïne, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléïne et decahydroisoquinoleïne. On entend par groupe alkyle en C3-Cδ ramifié ou cyclisé, une chaîne hydrocarbonée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ramifiée ou cyclique, par exemple et sans limitation, les groupes 1-méthyléthyle, 1- méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 1,1- diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyIe, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopentylméthyle. On entend par groupe alkyle en Cι-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique ayant 3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle en Cι-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1- diméthyléthyle, cyclopropyle, méthylcyclopropyle ou cyclopropylméthyle. Par groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclique, on entend notamment les groupes éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-méthyléthoxy, 1- éthyléthoxy ou cylohexyloxy. Par groupe alkoxy en CrC4 linéaire ou ramifié, on entend notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1- méthyléthoxy, 1-éthyléthoxy, 1- ou 2-méthylpropoxy.Detailed description In the present description, the term saturated nitrogen heterocycle with 5 or 6 members condensed with a phenyl ring or a cyclohexyl, a heterocycle such as 2,3-dihydroindole, octahydroindole, 1,2,3,4- tetrahydroquinoline, decahydroquinoline , 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and decahydroisoquinoleine. Alkyl group means C 3 -C δ branched or cyclized, a hydrocarbon chain having from 3 to 6 carbon atoms, branched or cyclic, for example and without limitation, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyIe, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclopentylmethyl. The term Cι-C 4 alkyl group is understood to mean a hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or alternatively cyclic having 3 or 4 carbon atoms. Examples of Cι-C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl or cyclopropylmethyl groups. By linear, branched or cyclic C 2 -C 6 alkoxy group is understood to mean in particular the ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-methylethoxy, 1-ethylethoxy or cylohexyloxy groups. By linear or branched CrC 4 alkoxy group, is meant in particular the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1- methylethoxy, 1-ethylethoxy, 1- or 2-methylpropoxy groups.
Par groupe alkylène en Qr , linéaire ou ramifié, on entend une chaîne saturée disubstituee comprenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-CH2-, ou -CH2-CH(CH3)-CH2-. Par halogène, on comprend un atome de fluor, chlore, brome ou iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés.By linear or branched Qr alkylene group is understood to mean a disubstituted saturated chain comprising 1 to 4 carbon atoms, for example the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - CH (CH 3 ) -CH 2 -, or -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -. Halogen is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, fluorine and chlorine atoms being preferred.
Les composés selon l'invention comprennent un carbone asymétrique (porteur de la fonction carboxamide) qui peut être soit racémique, soit de configuration R ou, préférentiellement, de configuration S (fig. la)The compounds according to the invention comprise an asymmetric carbon (carrying the carboxamide function) which can be either racemic, or of R configuration or, preferably, of S configuration (FIG. 1a)
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Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé faisant appel aux étapes consistant à a) faire réagir un acide de formule
Figure imgf000010_0001
The compounds according to the invention can be prepared according to a process using the steps consisting in: a) reacting an acid of formula
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dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en - , ou un groupe N (R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C C4, avec une aminé de formule
Figure imgf000011_0001
in which (H) represents a 5 or 6-membered saturated nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen or an alkoxy group in -, or an N (R) 2 group in which R represents the atom of hydrogen or a CC 4 alkyl group, with an amine of formula
NH^Y-Ar 2 III dans laquelle :NH ^ Y-Ar 2 III in which:
Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en C C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cι-C3, un groupe phényle, un groupe amino protégé par un groupe aminoprotecteur (différent de Boc) ou un groupe N(R)2, dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C , o un groupe -(CH2)n-O-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R; identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en - , alkoxy en Cι-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur (différent de Boc), ou un groupe de formule -X-Y represents: o a single bond, o a CC 4 alkylene group, linear or branched or C 3 -C 4 cyclized, optionally substituted by an alkoxy group Cι-C 3 , a phenyl group, an amino group protected by a aminoprotective group (different from Boc) or a group N (R) 2 , in which R represents the hydrogen atom or a Cι-C alkyl group, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n is equal to 2 or 3, m is equal to 1, 2 or 3, Ar represents an aromatic or heteroaromatic nucleus chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted with one or two substituents R 3 , R; identical or different chosen from a halogen, an alkyl group -, C-C 4 alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, hydroxy, an amino group protected by a protective amino group (different from Boc), or a group of formula -X-
[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre o R5 représente OH, OR ou N(R)2 o R représente un groupe alkyle en Cι-C4 , o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et R*} pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy,[C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom o R 5 represents OH, OR or N (R) 2 o R represents a Cι-C 4 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and R * } being able, moreover, to form together a methylenedioxy group,
dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane et en présence d'un catalyseur tel que par exemple le DCC (dicydohexylcarbodiimide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (l-hydroxy-7-azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule IVin an anhydrous solvent such as for example dichloromethane and in the presence of a catalyst such as for example DCC (dicydohexylcarbodiimide) free or grafted on a resin or HOAT (l-hydroxy-7-azabenzotriazole), at a temperature close to at room temperature and for 2 to 20 hours, to obtain the amide of formula IV
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ,in which (H), Y and Ar retain the same meaning as in the starting compounds,
b) faire réagir le composé de formule IV obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule Vb) reacting the compound of formula IV obtained above with trifluoroacetic acid, in a solvent such as dichloromethane, at room temperature for 2 to 20 hours to obtain the compound of formula V
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans le composé (IV), c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure de benzenesulfonyle de formule VIin which (H), Y and Ar retain the same meaning as in compound (IV), c) reacting the compound of formula V with a benzenesulfonyl chloride of formula VI
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
dans laquellein which
- Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle,Ri represents a chlorine atom, a branched or cyclized C 3 -C 6 alkyl group, a linear, branched or cyclized C 2 -C 6 alkoxy group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen, a phenyl group, an aminomethyl group optionally substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou,- R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or,
- Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule I- Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogen heterocycle, optionally substituted by one or more Cι-C 3 alkyl groups, by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group, in a solvent such as for example dichloromethane, at room temperature for 2 to 20 hours to obtain the compound of formula I
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Figure imgf000013_0002
dans laquelle Ri, R2, (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ,in which Ri, R 2 , (H), Y and Ar retain the same meaning as in the starting compounds,
d) si nécessaire, dans le cas où l'un des substituants R3 ou R^t du groupe Ar représente un groupe amino protégé, éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir R3 ou * sous forme d'une aminé libre. En variante du procédé décrit ci-dessus, les composés de formule I selon l'invention peuvent être obtenus selon un procédé consistant à a) faire réagir un chlorure de benzenesulfonyle de formule VId) if necessary, in the case where one of the substituents R 3 or R t of the Ar group represents a protected amino group, removing the amino-protecting group for R 3 or * in the form of a free amine. As a variant of the process described above, the compounds of formula I according to the invention can be obtained according to a process consisting in a) reacting a benzenesulfonyl chloride of formula VI
Figure imgf000014_0001
dans laquelle - Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle substitué par un groupe acétyle ou trifluoracétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou - Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, avec un ester de formule VII
Figure imgf000014_0001
in which - Ri represents a chlorine atom, a branched or cyclized C 3 -C 6 alkyl group, a branched or cyclized linear C 2 -C 6 alkoxy group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen, a phenyl group , or an aminomethyl group substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group, - R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or - Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogenous heterocycle, optionally substituted by one or more Cι alkyl groups -C 3 , by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group, with an ester of formula VII
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en Cι-C4, dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures pour obtenir le composé de formule VIIIin which (H) represents a 5 or 6-membered saturated nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen or a Cι-C 4 alkoxy group, in an anhydrous solvent such as, for example, dichloromethane, room temperature and for 2 to 10 hours to obtain the compound of formula VIII
Figure imgf000014_0003
dans laquelle (H), Ri et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ, b) transformer l'ester VIII en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule IX
Figure imgf000014_0003
in which (H), Ri and R 2 retain the same meaning as in the starting compounds, b) transforming the ester VIII into an acid, by the action of a base in an alcoholic medium according to techniques well known to the person of loom to obtain the acid of formula IX
Figure imgf000015_0001
dans laquelle (H), Ri et R2 restent inchangés, c) faire réagir le composé acide (IX) avec une aminé primaire de formule III
Figure imgf000015_0001
in which (H), Ri and R 2 remain unchanged, c) reacting the acid compound (IX) with a primary amine of formula III
NH2-Y-Ar m dans laquelle Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en - , linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en -C3, un groupe phényle , un groupe N(R)2 ou un groupe COOH, o un groupe -(CH2)n-O-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3 ; m est égal à 1, 2 ou 3 ; R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4,NH 2 -Y-Ar m in which Y represents: o a single bond, o a linear, branched or branched C 3 -C 4 alkylene group, optionally substituted by a C 3 alkoxy group, a phenyl group , a group N (R) 2 or a group COOH, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m - CO-, n is 2 or 3; m is 1, 2 or 3; R represents the hydrogen atom or a Cι-C 4 alkyl group,
Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, alkoxy en Cι-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluoromethyle, hydroxy, N(R)2, un groupe amino protégé par un groupe aminoprotecteur, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre , o R5 représente OH, OR ou N(R)2 , o R représente un groupe alkyle en C C4 , o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé précédent, pour obtenir le composé de formule (I)Ar represents an aromatic or heteroaromatic nucleus chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted by one or two identical or different substituents R 3 , R 4 chosen from a halogen, a Cι-C 4 alkyl group, C 4 -C 4 alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, hydroxy, N (R) 2 , an amino group protected by an aminoprotective group, or a group of formula -X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, o R 5 represents OH, OR or N (R) 2 , where R represents a CC 4 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and R 4 being able, moreover, to form together a methylenedioxy group, according to a procedure analogous to that described in step (a) of the preceding process, to obtain the compound of formula (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle (H), Ri, R2, Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, on désigne par «préparation» les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par «exemples» ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20°C ± 2°C.
Figure imgf000016_0001
in which (H), Ri, R 2 , Y and Ar retain the same meaning as in the starting compounds. The following examples of preparation of compounds according to formula (I) will make it possible to better understand the invention. In these examples, “preparation” designates the examples describing the synthesis of intermediate compounds and “examples” those describing the synthesis of compounds of formula (I) according to the invention. The melting points are measured on a Kofler bench and the spectral values of Nuclear Magnetic Resonance are characterized by the chemical displacement calculated with respect to the TMS, by the number of protons associated with the signal and by the shape of the signal (s for singlet, d for doublet, dd for doublet doublet, t for triplet, q for quadruplet, m for multiplet). The working frequency and the solvent used are indicated for each compound. The ambient temperature is 20 ° C ± 2 ° C.
Dans ces exemples, les abréviations suivantes ont été utilisées : - mmol» signifie millimole - Boc signifie f-butoxycarbonyl (ou : 1,1-diméthyléthoxycarbonyl) - « HOAT » signifie l-hydroxy-7-azabenzotriazole Préparation I:In these examples, the following abbreviations have been used: - mmol "means millimole - Boc means f-butoxycarbonyl (or: 1,1-dimethylethoxycarbonyl) -" HOAT "means l-hydroxy-7-azabenzotriazole Preparation I:
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-l,2,3,4-tétrahydro-2- quinolinylcarboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 300 mg (1,32 mmol) d'ester méthylique de l'acide l,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinylcarboxylique dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute, à température ambiante, 309 mg (1,32 mmol) de chlorure de 4-(l,l- diméthyléthyQbenzènesulfonyle, puis 0,29 ml (2,64 mmol) de N- méthylmorpholine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (99/1 puis 95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.52-7.61 (m,5H); 7.19-7.24 (m,lH); 7.05- 7.10 (m,2H); 5.03 (t,lH); 3.65 (s,3H); 2.41-2.49 (m,lH); 2.12-2.17 (m,lH); 1.89-1.95 (m,lH); 1.73-1.80 (m,lH); 1.26 (s,9H).Acid 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinylcarboxylic acid, methyl ester A solution of 300 mg (1.32 mmol) of is prepared. 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinylcarboxylic acid methyl ester in 20 ml of acetonitrile and 309 mg (1.32 mmol) of 4- (l, l chloride) are added at room temperature dimethylethyl benzenesulfonyl, then 0.29 ml (2.64 mmol) of N-methyl morpholine, the reaction mixture is stirred for 18 hours at reflux of the solvent and then concentrated under reduced pressure, the evaporation residue being taken up in 50 ml of acetate of ethyl and washed with a 1N hydrochloric acid solution and then with a saturated sodium bicarbonate solution The organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure The crude product is purified by chromatography on silica gel eluting with a methylcyclohexane / ethyl acetate mixture (99/1 then 95/5; v / v). e expected product in the form of a white solid (yield = 22%). NMR * H (DMSO, 300 MHz) δ: 7.52-7.61 (m, 5H); 7.19-7.24 (m, 1H); 7.05- 7.10 (m, 2H); 5.03 (t, 1H); 3.65 (s, 3H); 2.41-2.49 (m, 1H); 2.12-2.17 (m, 1H); 1.89-1.95 (m, 1H); 1.73-1.80 (m, 1H); 1.26 (s, 9H).
Préparation IIPreparation II
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-l,2,3,4-tétrahydro-2- quinolinylcarboxylique On mélange 112 mg (0,289 mmol) du composé obtenu selon la préparation I avec 6 ml de tetrahydrofurane et 4 ml d'eau et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 18 mg (0,429 mmol) de lithine. Ce mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis acidifié jusqu'à pH 1 par une solution d'acide chlorhydrique, dilué à l'eau puis extrait par 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 86%). RMN H (DMSO, 300 MHz), δ : 7.49-7.74 (m,6H) ; 7.16-7.23 (m,lH); 7.05 (dd,lH); 4.9 (t,lH); 2.42-2.51 (m,lH); 1.80-2.07 (m,3H); 1.27 (s,9H). Exemple 1 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-l,2,3,4-tétrahydro-2- quinolinylcarboxamide On conditionne 150 mg (0,20 mmol) de résine PS-carbodiimide (résine polystyrène fonctionnalisée avec un groupe carbodiimide fournie par la société Argonaut Technologies) dans 5 ml de dichlorométhane pendant 30 mn puis on élimine le solvant par filtration. La résine est rincée par 4 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 50 mg (0,134 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation II en solution dans 5 ml de dichlorométhane, 25 μl (0,2 mmol) de 2- phenylethanamine et 5 mg de HOAT. Ce mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures, puis on ajoute 200 mg de résine IR120 et on agite à nouveau le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante. La phase liquide du mélange est séparée par filtration et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 ; v/v). on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 142-143°C RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.94 (t,lH); 7.65 (dd,lH); 7.54 (d,2H); 7.44 (d,2H); 7.04-7.24 (m,8H); 4.66 (t,lH); 3.29 (m,2H); 2.66 (t,2H); 2.27-2.34 (m,lH); 1.87-1.92 (m,lH); 1.48-1.66 (m,2H); 1.26 (s,9H).Acid 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinylcarboxylic acid 112 mg (0.289 mmol) of the compound obtained according to preparation I are mixed with 6 ml of tetrahydrofuran and 4 ml of water and 18 mg (0.429 mmol) of lithine are added, with stirring and at room temperature. This reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then acidified to pH 1 with a hydrochloric acid solution, diluted with water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The expected product is thus obtained in the form of an orange solid (yield = 86%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz), δ: 7.49-7.74 (m, 6H); 7.16-7.23 (m, 1H); 7.05 (dd, 1H); 4.9 (t, 1H); 2.42-2.51 (m, 1H); 1.80-2.07 (m, 3H); 1.27 (s, 9H). Example 1 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -N- (2-phenylethyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-2-quinolinylcarboxamide 150 mg (0.20 mmol) is conditioned ) of PS-carbodiimide resin (polystyrene resin functionalized with a carbodiimide group supplied by the company Argonaut Technologies) in 5 ml of dichloromethane for 30 min then the solvent is removed by filtration. The resin is rinsed with 4 ml of dichloromethane, then 50 mg (0.134 mmol) of the acid obtained according to preparation II is added in solution in 5 ml of dichloromethane, 25 μl (0.2 mmol) of 2-phenylethanamine and 5 mg of HOAT. This reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours, then 200 mg of IR120 resin is added and the reaction mixture is again stirred for 3 hours at room temperature. The liquid phase of the mixture is separated by filtration and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a methylcyclohexane / ethyl acetate mixture (70/30; v / v). the expected product is thus obtained in the form of a white solid (yield = 55%). M = 142-143 ° C 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.94 (t, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.04-7.24 (m, 8H); 4.66 (t, 1H); 3.29 (m, 2H); 2.66 (t, 2H); 2.27-2.34 (m, 1H); 1.87-1.92 (m, 1H); 1.48-1.66 (m, 2H); 1.26 (s, 9H).
Préparation IIIPreparation III
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lΛ -indole-2- carboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 4,25 g (19,9 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro~(2S)-lH-indole-2-carboxylique dans 100 ml de THF (tetrahydrofurane) et on ajoute 5,55 ml (39,8 mmol) de triéthylamine. Le mélange est agité et refroidi à 0° C et on ajoute lentement une solution de 6,02 g (25,86 mmol) de chlorure de 4-(l,l-diméthyléthyl)benzènesulfonyle dans 40 ml de THF. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante puis hydrolyse avec 140 ml d'eau, et extrait 3 fois par 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 3 fois par 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 puis 80/20 ; v/v). on obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 53 %). F = 122° C RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.78 (d, 2H, Harom.), 7.58 (d, 2H, Harorn.), 7.38 (d, 1H, Harom.), 7.23-7.14 (m, 2H, Harom.), 6.99 (t, 1H, Harom.), 5.02 (dd, 1H, NCΛCO), 3.71 (s, 3H, OC/73), 3.40 (dd, 1H, C ^CHCO), 3.06 (dd, 1H, C/^CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro- (2S) -lΛ -indole-2-carboxylic acid, methyl ester A solution of 4.25 g (19 , 9 mmol) of the hydrochloride of the methyl ester of 2,3-dihydro ~ (2S) -1H-indole-2-carboxylic acid in 100 ml of THF (tetrahydrofuran) and 5.55 ml is added (39, 8 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred and cooled to 0 ° C. and a solution of 6.02 g (25.86 mmol) of 4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonyl chloride in 40 ml of THF is added slowly. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature and then hydrolyzed with 140 ml of water, and extracted 3 times with 200 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed 3 times with 50 ml of water, then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a methylcyclohexane / ethyl acetate mixture (90/10 then 80/20; v / v). the expected product is thus obtained in the form of white crystals (yield = 53%). F = 122 ° C NMR * H (DMSO, 300 MHz) δ: 7.78 (d, 2H, H arom .), 7.58 (d, 2H, H arorn .), 7.38 (d, 1H, Harom.), 7.23- 7.14 (m, 2H, H arom .), 6.99 (t, 1H, H arom .), 5.02 (dd, 1H, NCΛCO), 3.71 (s, 3H, OC / 7 3 ), 3.40 (dd, 1H, C ^ CHCO), 3.06 (dd, 1H, C / ^ CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
Préparation IV Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lH-indole-2- carboxylique On dissout 2 g (5,36 mmol) de l'ester obtenu selon la préparation III dansPreparation IV Acid 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro- (2S) -lH-indole-2-carboxylic 2 g (5.36 mmol) of l ester obtained according to preparation III in
20 ml de dioxane et on ajoute 5 ml d'eau, puis 0,43 g (10,7 mmol) d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu blanc obtenu est dissout dans 30 ml d'eau et la solution obtenue est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 1M, jusqu'à pHl. Le précipité blanc est séparé par filtration puis séché dans un dessicateur. On obtient ainsi l'acide attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %). RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 13.10 (s, 1H, COOH), 7.77 (d, 2H, Har0m.), 7.57 (d, 2H, Harom.), 7.36 (d, 1H, Harom.), 7.20-7.13 (m, 2H, Harom.), 6.98 (t, 1H,20 ml of dioxane and 5 ml of water are added, then 0.43 g (10.7 mmol) of sodium hydroxide. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The white residue obtained is dissolved in 30 ml of water and the solution obtained is acidified with a 1M hydrochloric acid solution, until pH1. The white precipitate is separated by filtration and then dried in a desiccator. The expected acid is thus obtained in the form of a white powder (yield = 85%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 13.10 (s, 1H, COOH), 7.77 (d, 2H, H arom .), 7.57 (d, 2H, H arom .), 7.36 (d, 1H, H arom . ), 7.20-7.13 (m, 2H, H arom .), 6.98 (t, 1H,
Harom.), 4.88 (dd, 1H, NCΛCO), 3.35 (dd, 1H, C CHCO), 3.02 (dd, 1H,Harom.), 4.88 (dd, 1H, NCΛCO), 3.35 (dd, 1H, C CHCO), 3.02 (dd, 1H,
C 72CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).C 7 2 CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
Exemple 2 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phénoxy-éthyl)-(2S)- _7H-indole-2-carboxamide On conditionne 400 mg (équivalent à 0,556 mmol) de résine PS-EDC (N- (3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide fixé sur résine polystyrène) dans 4 ml de dichlorométhane sous agitation pendant 15 mn, puis on élimine le solvant par filtration. La résine est rincée plusieurs fois avec 4 ml de dichlorométhane, puis on ajoute une solution de 100 mg (0, 278 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV et 25,4 mg (0,185 mmol) de 2- phénoxyéthanamine en solution dans 6 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante et on ajoute 0,278 mmol de résine isocyanate. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante et on ajoute 0,278 mmol de résine Amberlite IRA 400. On agite le mélange à nouveau pendant 2 heures puis on élimine les résines par filtration. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %). RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.37 (t, IH, N CO), 7.70 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.32-7.20 (m, 3H, Hart ), 7.10 (d, IH,Example 2 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenoxy-ethyl) - (2S) - _7H-indole-2-carboxamide Condition 400 mg (equivalent to 0.556 mmol) of PS-EDC resin (N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide fixed on polystyrene resin) in 4 ml of dichloromethane with stirring for 15 min, then the solvent is filtered off. The resin is rinsed several times with 4 ml of dichloromethane, then a solution of 100 mg (0.278 mmol) of acid obtained according to preparation IV and 25.4 mg (0.185 mmol) of 2-phenoxyethanamine in solution in 6 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature and 0.278 mmol of isocyanate resin is added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and 0.278 mmol of Amberlite IRA 400 resin is added. mix again for 2 hours then remove the resins by filtration. The filtrate is then concentrated under reduced pressure. The expected compound is thus obtained in the form of a white powder (yield = 58%). H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.37 (t, IH, N CO), 7.70 (d, 2H, H arom .), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, H arom . ), 7.32-7.20 (m, 3H, H art ), 7.10 (d, IH,
Harom.), 7.03-6.93 (m, 4H, Harom.), 4.80 (dd, IH, NC CO), 4.02 (t, 2H, C OPh),Harom.), 7.03-6.93 (m, 4H, H arom .), 4.80 (dd, IH, NC CO), 4.02 (t, 2H, C OPh),
3.50 (m, 2H, CHzNCO), 3.11 (dd, IH, C ^CHCO), 2.91 (dd, IH, C ^CHCO), 1.253.50 (m, 2H, CHzNCO), 3.11 (dd, IH, C ^ CHCO), 2.91 (dd, IH, C ^ CHCO), 1.25
(s, 9H, tBu). En opérant de façon analogue à l'exemple 2, on obtient les composés suivants :(s, 9H, tBu). By following a procedure analogous to Example 2, the following compounds are obtained:
Exemple 3 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-nitro-phényl)éthyl]- 2S-.? indole-2-carboxamide Rdt = 17% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.22 (t, IH, NrCO), 8.07 (d, 2H, Har0m.), 7.66 (d, 2H, Harom.), 7.54 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (m, 3H, Har0m.), 7.22 (t, IH, Har0m.), 7.08 (d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.41 (m, 2H, C ^NCO), 2.99 (dd, IH, C/^CHCO), 2.89 (t, 2H, C ^Ph), 2.79 (dd, IH, C/72CHCO), 1.24 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/z508 (MH+).Example 3 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-nitro-phenyl) ethyl] - 2S-. indole-2-carboxamide Yield = 17%; White powder ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.22 (t, IH, NrCO), 8.07 (d, 2H, H ar0 m.), 7.66 (d, 2H, Harom.), 7.54 (d, 2H, H ar0 m .), 7.45 (m, 3H, H ar0 m.), 7.22 (t, IH, H ar0 m.), 7.08 (d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, H arom .), 4.68 ( dd, IH, NCΛCO), 3.41 (m, 2H, C ^ NCO), 2.99 (dd, IH, C / ^ CHCO), 2.89 (t, 2H, C ^ Ph), 2.79 (dd, IH, C / 7 2 CHCO), 1.24 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) / 77 / z508 (MH + ).
Exemple 4 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-fluoro- phényl)éthyl]-2S- H-indole-2-carboxamideExample 4 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] -2S- H-indole-2-carboxamide
Rdt = 26% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),Yid = 26%; White powder ; 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H arom .),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.32-7.20 (m, 2H, Harorn.), 7.10-6.99 (m,7.55 (d, 2H, H arom .), 7.45 (d, IH, H ar0 m.), 7.32-7.20 (m, 2H, H arorn .), 7.10-6.99 (m,
5H, Harom.), 4.69 (dd, IH, NC τCO), 3.37 (m, 2H, Cr MCO), 3.04 (dd, IH, C CHCO), 2.81 (dd, IH, C CHCO), 2.75 (t, 2H, C ^Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ;5H, Harom.), 4.69 (dd, IH, NC τCO), 3.37 (m, 2H, Cr MCO), 3.04 (dd, IH, C CHCO), 2.81 (dd, IH, C CHCO), 2.75 (t, 2H, C ^ Ph), 1.25 (s, 9H, tBu);
MS (ESI+) /77/ 81 (MH+).MS (ESI +) / 77/81 (MH + ).
Exemple 5 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,6- dichlorophényl)éthyl]-2S- indole-2-carboxamide Rdt = 23% ; poudre blanche ; RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ : 8.38 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),Example 5 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2,6- dichlorophenyl) ethyl] -2S- indole-2-carboxamide Yield = 23%; White powder ; X H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.38 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H ar om.)
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47-7.40 (m, 3H, Harom.), 7.29-7.22 (m, 2H, Harom.), 7.10 (d,7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47-7.40 (m, 3H, H ar om.), 7.29-7.22 (m, 2H, H ar om.), 7.10 (d,
IH, Har0m.), 7.03 (t, IH, Harom.), 4.69 (dd, IH, NC TCO), 3.33 (m, 2H, C ^NCO),IH, H ar0 m.), 7.03 (t, IH, H ar om.), 4.69 (dd, IH, NC TCO), 3.33 (m, 2H, C ^ NCO),
3.09-3.00 (m, 3H, CH2CHCO, Cr&Ph), 2.87 (dd, IH, C ^CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ;3.09-3.00 (m, 3H, CH 2 CHCO, Cr & Ph), 2.87 (dd, 1H, C ^ CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu);
MS (ESI+) /77/z531 (MH+).MS (ESI +) / 77 / z531 (MH + ).
Exemple 6 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényl-propyl)-2S-iH- indole-2-carboxamideExample 6 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenyl-propyl) -2S-iH- indole-2-carboxamide
Rdt = 15% ; huile incolore ;Yid = 15%; colorless oil;
RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.08 (t, IH, N/CO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d,NMR * H (DMSO, 300 MHz), δ: 8.08 (t, IH, N / CO), 7.69 (d, 2H, H arom .), 7.55 (d,
2H, Harom.), 7.44 (t, IH, Har0m.), 7.30-7.18 (m, 6H, Haπ ), 7.09 (t, IH, Harom.),2H, H arom .), 7.44 (t, IH, H ar0 m.), 7.30-7.18 (m, 6H, H aπ ), 7.09 (t, IH, H arom .),
7.01 (td, IH, Harom.), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.27 (m, 2H, C NCO), 3.05-2.90 (m, 2H, C CHCO, CΛPh), 2.75 (dd, IH, C CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ; 1.18 (d,7.01 (td, IH, Harom.), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.27 (m, 2H, C NCO), 3.05-2.90 (m, 2H, C CHCO, CΛPh), 2.75 (dd, IH, C CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu); 1.18 (d,
3H, CM).3H, CM).
MS (ESI+) m/z ll (MH+).MS (ESI +) m / z ll (MH + ).
Exemple 7 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-méthyl- phényl)éthyl]-2S-J?/ -indole-2-carboxamideExample 7 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2-methylphenyl) ethyl] -2S- J ? / -Indole-2 carboxamide
Rdt = 19% ; huile incolore ;Yid = 19%; colorless oil;
RMN XW (DMSO, 300 MHz), δ : 8.17 (t, IH, N/CO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d,RMN X W (DMSO, 300 MHz), δ: 8.17 (t, IH, N / CO), 7.69 (d, 2H, H arom .), 7.55 (d,
2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22-7.10 (m, 3H, Harom.), 7.04-6.96 (m, 4H, Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.32 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, C CHCO),2H, Ha r om.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22-7.10 (m, 3H, H arom .), 7.04-6.96 (m, 4H, Ha r om.), 4.71 (dd, IH , NCΛCO), 3.32 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, C CHCO),
2.84 (dd, IH, C/^CHCO), 2.69 (t, 2H, CΛ&Ph), 2.27 (s, 3H, C ), 1.25 (s, 9H, tBu) ;2.84 (dd, 1H, C / ^ CHCO), 2.69 (t, 2H, CΛ & Ph), 2.27 (s, 3H, C), 1.25 (s, 9H, tBu);
MS (ESI+) m/z ll (MH+).MS (ESI +) m / z ll (MH + ).
Exemple 8 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,4- dichlorophényl)éthyl]-2S-.?H-indole-2-carboxamide Rdt = 18% ; huile incolore ;Example 8 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -2S -.? H-indole-2 -carboxamide Yield = 18%; colorless oil;
RMN XW (DMSO, 300 MHz), δ : 8.21 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47 (m, 3H, Har0m.), 7.22-7.09 (m, 3H, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, C CHCO), 2.83- 2.78 (m, 3H, C CHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) /77/ 531 (MH+).RMN X W (DMSO, 300 MHz), δ: 8.21 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H ar om.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47 (m, 3H, H ar0 m.), 7.22-7.09 (m, 3H, H ar om.), 7.01 (t, IH, H ar om.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, C CHCO), 2.83-2.78 (m, 3H, C CHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu ); MS (ESI +) / 77/531 (MH + ).
Exemple 9 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-fluoro- phényl)éthyl]-2S- indole-2-carboxamide Rdt = 92% ; huile incolore ;Example 9 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] -2S- indole-2-carboxamide Yield = 92%; colorless oil;
RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.25 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.27-7.20 (m, 3H, Har0m.), 7.15-7.01 (m, 4H, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C^NCO), 3.03 (dd, IH, C CHCO), 2.85-2.74 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) /77/Z481 (MH+).RMN * H (DMSO, 300 MHz), δ: 8.25 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H ar0 m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, H ar om.), 7.27-7.20 (m, 3H, H ar0 m.), 7.15-7.01 (m, 4H, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C ^ NCO) , 3.03 (dd, 1H, C CHCO), 2.85-2.74 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu); MS (ESI +) / 77 / Z481 (MH + ).
Exemple 10 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(méthoxy)-l- (phénylméthyl)éthyl]-2S-i indole-2-carboxamide Rdt = 11% ; huile incolore ;Example 10 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (methoxy) -1- (phenylmethyl) ethyl] -2S-i indole-2- carboxamide Yield = 11%; colorless oil;
RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.01 (d, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47 (d, IH, Haram.), 7.18-7.03 (m, 8H, Har0m.), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 4.05 (m, IH, CΛNCO), 3.31 (d, 2H, OCMCHN), 3.28 (s, 3H, OC ), 3.02 (dd, IH, C CHCO), 2.78-2.71 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) 77/z507 (MH+).RMN * H (DMSO, 300 MHz), δ: 8.01 (d, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, H ar0m .), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47 (d, IH, H ara m.), 7.18-7.03 (m, 8H, H a r 0 m.), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 4.05 (m, IH, CΛNCO), 3.31 (d, 2H, OCMCHN), 3.28 (s , 3H, OC), 3.02 (dd, 1H, C CHCO), 2.78-2.71 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu); MS (ESI +) 77 / z507 (MH + ).
Exemple 11 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[E-phényl-cyclopropyl]- 2S-.?r/-indoIe-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ;Example 11 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [E-phenyl-cyclopropyl] - 2S-.?r/-indoIe-2-carboxamide Yield = 24%; White powder ;
RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.48 (t, IH, NΛCO), 7.73 (d, 2H, Harom.), 7.57 (dd, 2H, Harom.), 7.42 (dd, IH, Harom.), 7.26-7.11 (m, 7H, Harom.), 7.00 (t, IH, Harom.), 4.67 (dd, IH, NCΛCO), 3.16 (m, IH, CΛNCO), 2.96-2.83 (m, 2H, C CHCO), 2.00 (m, IH, CΛPh), 1.25 (s, 9H, tBu), 1.18 (m, 2H, PhCHC ) ; MS (ESI+) /77/Z475 (MH+). Exemple 12 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(3,3-diphénylpropyl)-2S- ΛLindole-2-carboxamideRMN * H (DMSO, 300 MHz), δ: 8.48 (t, IH, NΛCO), 7.73 (d, 2H, H arom .), 7.57 (dd, 2H, Harom.), 7.42 (dd, IH, H arom. .), 7.26-7.11 (m, 7H, H ar om.), 7.00 (t, IH, H ar om.), 4.67 (dd, IH, NCΛCO), 3.16 (m, IH, CΛNCO), 2.96-2.83 (m, 2H, C CHCO), 2.00 (m, 1H, CΛPh), 1.25 (s, 9H, tBu), 1.18 (m, 2H, PhCHC); MS (ESI +) / 77 / Z475 (MH + ). Example 12 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (3,3-diphenylpropyl) -2S- Λ L indole-2-carboxamide
Rdt = 34% ; huile incolore ;Yid = 34%; colorless oil;
RMN *H (DMSO, 250 MHz), δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.72 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d,NMR * H (DMSO, 250 MHz), δ: 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.72 (d, 2H, H arom .), 7.55 (d,
2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.29-7.11 (m, 12H, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.),2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.29-7.11 (m, 12H, Harom.), 7.01 (t, IH, Ha r om.),
4.71 (dd, IH, NCΛCO), 4.01 (t, IH ; CΛ Ph)2), 3.45 (m, 2H, C NCO), 3.17-2.86 (m, 2H, CMCHCO), 2.22 (m, 2H, C -CH), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z 553 (MH+).4.71 (dd, IH, NCΛCO), 4.01 (t, IH; CΛ Ph) 2 ), 3.45 (m, 2H, C NCO), 3.17-2.86 (m, 2H, CMCHCO), 2.22 (m, 2H, C - CH), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) m / z 553 (MH + ).
Exemple 13 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-chloro- phényl)éthyl]-2S- ΛLindole-2-carboxamide Rdt = 31% ; poudre blanche ; RMN X (DMSO, 300 MHz) δ : 8.26 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),Example 13 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] -2S- Λ L indole-2-carboxamide Yid = 31%; White powder ; NMR X (DMSO, 300 MHz) δ: 8.26 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H arom .),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.40 (d, IH, Harûm.), 7.25-7.20 (m, 4H, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.03 (t, IH, Harom.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, C CHCO), 2.89-2.80 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z497 (MH+).7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, H ar om.), 7.40 (d, IH, H arû m.), 7.25-7.20 (m, 4H, Harom.), 7.10 (d, IH, H ar om.), 7.03 (t, IH, Ha ro m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, C CHCO), 2.89 -2.80 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) / 77 / Z497 (MH + ).
Exemple 14 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-chloro- phényl)éthyl]-2S- Λt-indole-2-carboxamide Rdt = 26% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.20 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Harom.),Example 14 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (3-chlorophenyl) ethyl] -2S- Λ t -indole-2- carboxamide Yield = 26%; White powder ; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.20 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, H aro m.),
7.56 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.29-7.10 (m, 6H, Har0m.), 7.03 (t, IH, Harom.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.84-2.72 (m, 3H, C CHCO, CΛ^Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) 77/Z497 (MH+).7.56 (d, 2H, Ha r0 m.), 7.45 (d, IH, H ar0 m.), 7.29-7.10 (m, 6H, H ar0 m.), 7.03 (t, IH, Harom.), 4.69 ( dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.84-2.72 (m, 3H, C CHCO, CΛ ^ Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI +) 77 / Z497 (MH + ).
Exemple 15 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-chloro- phényl)éthyl]-2S-iΛLindole-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.),Example 15 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2S-iΛ L indole-2-carboxamide Yid = 24%; White powder ; NMR * H (DMSO, 300 MHz), δ: 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, H ar0 m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.30-7.18 (m, 5H, Har0m.), 7.10 (d, IH,7.55 (d, 2H, H arom .), 7.45 (d, IH, H ar0 m.), 7.30-7.18 (m, 5H, H ar0 m.), 7.10 (d, IH,
Har0m.), 7.05 (t, IH, Har0m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.02H ar0 m.), 7.05 (t, IH, H ar0 m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.02
(dd, IH, CMCHCO), 2.80 (dd, IH, CMCHCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).(dd, IH, CMCHCO), 2.80 (dd, IH, CMCHCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) 77/Z497 (MH+).MS (ESI +) 77 / Z497 (MH + ).
Exemple 16 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,4- dichlorophényl)éthyl]-2S- H-indole-2-carboxamideExample 16 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2S- H-indole-2-carboxamide
Rdt = 24% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.24 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Harom.),Yid = 24%; White powder ; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.24 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, H arom .),
7.57-7.54 (m, 3H, Harom.), 7.46 (d, IH, Harorτ,), 7.24 (m, 3H, Hart ), 7.11 (d, IH,7.57-7.54 (m, 3H, H a rom.), 7.46 (d, IH, H arorτ ,), 7.24 (m, 3H, H art ), 7.11 (d, IH,
Harom.), 7.02 (t, IH, Har0m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 (m, 2H, CMNCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 2.87-2.78 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;H arom .), 7.02 (t, IH, H ar0 m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 (m, 2H, CMNCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 2.87-2.78 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu);
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).MS (ESI +) m / z 531 (MH + ).
Exemple 17 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(3-phényl-propyl)-2S- M indole-2-carboxamideExample 17 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (3-phenyl-propyl) -2S- M indole-2-carboxamide
Rdt = 19% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.20 (t, IH, NΛCO), 7.73 (d, 2H, Har0m.),Yid = 19%; White powder ; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.20 (t, IH, NΛCO), 7.73 (d, 2H, H ar0 m.),
7.57 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.30-7.11 (m, 7H, Har0m.), 7.01 (t, IH,7.57 (d, 2H, H ar0 m.), 7.45 (d, IH, H ar0 m.), 7.30-7.11 (m, 7H, H ar0 m.), 7.01 (t, IH,
Harom.), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.16-3.08 (m, 3H, CMNCO, CMCHCO), 2.91 (dd, IH, CMCHCO), 2.58 (t, 2H, CMPh), 1,73 (m, 2H, CMCH2Ph)1.25 (s, 9H, tBu).Harom.), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.16-3.08 (m, 3H, CMNCO, CMCHCO), 2.91 (dd, IH, CMCHCO), 2.58 (t, 2H, CMPh), 1.73 (m, 2H, CMCH 2 Ph) 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z Ail (MH+).MS (ESI +) m / z Garlic (MH + ).
Exemple 18 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(4-phényl-butyl)-2S- M indole-2-carboxamideExample 18 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (4-phenyl-butyl) -2S- M indole-2-carboxamide
Rdt = 25% ; huile incolore ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.12 (t, IH, NΛCO), 7.71 (d, 2H, Har0m.),Yid = 25%; colorless oil; H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.12 (t, IH, NΛCO), 7.71 (d, 2H, H ar0 m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.44 (d, IH, Harom.), 7.29-7.10 (m, 7H, Harom.), 7.00 (t, IH,7.55 (d, 2H, H arom .), 7.44 (d, IH, H ar om.), 7.29-7.10 (m, 7H, H ar om.), 7.00 (t, IH,
Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.15-3.04 (m, 3H, CMNCO, CMCHCO), 2.88 (dd, IH, CMCHCO), 2.58 (t, 2H, CMPh), 1.60-1.42 (m, 4H, CMCMCH2Ph), 1.25 (s,Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.15-3.04 (m, 3H, CMNCO, CMCHCO), 2.88 (dd, IH, CMCHCO), 2.58 (t, 2H, CMPh), 1.60-1.42 (m, 4H, CMCMCH 2 Ph), 1.25 (s,
9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z491 (MH+).9H, tBu). MS (ESI +) / 77 / Z491 (MH + ).
Exemple 19 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(phényl-méthyl)-2S- M indole-2-carboxamideExample 19 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (phenyl-methyl) -2S- M indole-2-carboxamide
Rdt = 42% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.72 (t, IH, NΛCO), 7.72 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.46 (d, IH, Har0m.), 7.32-7.22 (m, 6H, Haraπ,), 7.12 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Har0m.), 4.82 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 (t, 2H, CMNCO), 3.16 (dd, IH, CMCHCO), 2.94 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z449 (MH+).Yid = 42%; White powder ; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.72 (t, IH, NΛCO), 7.72 (d, 2H, H aro m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.46 (d, IH, H ar0 m.), 7.32-7.22 (m, 6H, H araπ ,), 7.12 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, H ar0 m.), 4.82 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 ( t, 2H, CMNCO), 3.16 (dd, IH, CMCHCO), 2.94 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) / 77 / Z449 (MH + ).
Exemple 20 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(iMindol-3-yl)éthyl]- 2S-iMindole-2-carboxamideExample 20 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (iMindol-3-yl) ethyl] - 2S-iMindole-2-carboxamide
Rdt = 17% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.23 (t, IH, NΛCO), 7.71 (d, 2H, Harom.),Yid = 17%; White powder ; H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.23 (t, IH, NΛCO), 7.71 (d, 2H, H arom .),
7.55 (m, 3H, Harom., N ), 7.46 (d, IH, Har0m.), 7.33 (d, IH, Hart ), 7.20 (t, IH,7.55 (m, 3H, H arom ., N), 7.46 (d, IH, H ar0 m.), 7.33 (d, IH, H art ), 7.20 (t, IH,
Haram.), 7.14-6.95 (m, 6H, Harom.), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 3.38 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.92-2.82 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;H aram .), 7.14-6.95 (m, 6H, H arom .), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 3.38 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.92-2.82 (m , 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu);
MS (ESI+) /77/z502 (MH+).MS (ESI +) / 77 / z502 (MH + ).
Exemple 21 l-[[4-(l,l-diméthyléthyi)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-pyridinyl)éthyl]-2S-Example 21 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (3-pyridinyl) ethyl] -2S-
-?Mindole-2-carboxamide- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 25% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.42 (m, 2H, Har0m.), 8.24 (t, IH, NΛCO),Yid = 25%; White powder ; H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.42 (m, 2H, H ar0m .), 8.24 (t, IH, NΛCO),
7.69 (d, 2H, Harom.), 7.59-7.54 (m, 3H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.28-7.22 (m, 2H, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, Ha^.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.387.69 (d, 2H, H arom .), 7.59-7.54 (m, 3H, H ar0 m.), 7.45 (d, IH, H arom .), 7.28-7.22 (m, 2H, Harom.), 7.10 ( d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, Ha ^.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.38
(m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.83-2.73 (m, 3H, CMCHCO,(m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.83-2.73 (m, 3H, CMCHCO,
CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) t77/z464 (MH+). Exemple 22 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-oxo-2-phényléthyl)- 2S-iMindole-2-carboxamide Rdt = 33% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.46 (t, IH, NΛCO), 7.99 (d, 2H, Harom.),MS (ESI +) t77 / z464 (MH + ). Example 22 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-oxo-2-phenylethyl) - 2S-iMindole-2-carboxamide Yield = 33%; colorless oil; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.46 (t, IH, NΛCO), 7.99 (d, 2H, H arom .),
7.72 (d, 2H, Harom.), 7.66 (d, IH, Har0m.), 7.58-7.46 (m, 5H, Har0m.), 7.23 (t, IH, Harom.), 7.14 (d, IH, Haroπ,), 7.03 (t, IH, Har0m.), 4.95 (dd, IH, NCΛCO), 4.74 (dd, IH, CMNCO), 4.62 (dd, IH, CMNCO), 3.15 (dd, IH, CMCHCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/zAll (MH+).7.72 (d, 2H, H a rom.), 7.66 (d, IH, H ar0 m.), 7.58-7.46 (m, 5H, H ar0 m.), 7.23 (t, IH, Harom.), 7.14 ( d, IH, Ha roπ ,), 7.03 (t, IH, H ar0 m.), 4.95 (dd, IH, NCΛCO), 4.74 (dd, IH, CMNCO), 4.62 (dd, IH, CMNCO), 3.15 ( dd, IH, CMCHCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) m / zAll (MH + ).
Exemple 23 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-fluoro- phényl)éthyl]-2S-2Mindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.),Example 23 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -2S-2Mindole-2-carboxamide Yield = 11%; White powder ; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, H ar0m .),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Haram.), 7.22-7.02 (m, 7H, Harom.), 4.69 (dd, IH,7.55 (d, 2H, H arom .), 7.45 (d, IH, H ara m.), 7.22-7.02 (m, 7H, H ar om.), 4.69 (dd, IH,
NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO), 2.81 (dd, IH,NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO), 2.81 (dd, IH,
CMCHCO), 2.71 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77 Z481 (MH+).CMCHCO), 2.71 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) / 77 Z481 (MH + ).
Exemple 24 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide Rdt = 20% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.49 (dd, IH, Harom.), 8.30 (t, IH, NΛCO), 7.70-7.66 (m, 3H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.23-7.19 (m, 3H, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, Har0m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.47 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.91-2.82 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, fBu). MS (ESI+) m/z 6A (MH+).Example 24 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2-pyridinyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide Yield = 20% ; White powder ; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.49 (dd, IH, H ar om.), 8.30 (t, IH, NΛCO), 7.70-7.66 (m, 3H, H ar om.), 7.55 (d, 2H, H ar0 m.), 7.45 (d, IH, H ar0 m.), 7.23-7.19 (m, 3H, Ha r om.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, H ar0 m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.47 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.91-2.82 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, f Bu). MS (ESI +) m / z 6A (MH + ).
Exemple 25 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,5- diméthoxyphényléthyl]-2S-iMindole-2-carboxamide Rdt = 21% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Har0m.), 7.44 (d, IH, Harom.), 7.21 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.), 6.39 (d, 2H, Har0m.), 6.33 (t, IH, Haram.), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.70 (s, 6H, OCM), 3.32 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH, CMCHCO), 2.69 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) m/z 523 (MH+).Example 25 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (3,5-dimethoxyphenylethyl] -2S-iMindole-2-carboxamide Yield = 21% colorless oil; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, H ar0 m.), 7.55 (d, 2H, Ha r0 m.), 7.44 (d, IH, H arom .), 7.21 (t, IH, H arom .), 7.10 (d, IH, H arom .), 7.01 (t, IH, H ar om.), 6.39 (d, 2H, H ar0 m.) , 6.33 (t, IH, H aram .), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.70 (s, 6H, OCM), 3.32 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 ( dd, 1H, CMCHCO), 2.69 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu); MS (ESI +) m / z 523 (MH + ).
Exemple 26 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-éthylphényl)éthyl]- 2S- Mindole-2-carboxamideExample 26 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-ethylphenyl) ethyl] - 2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 19% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.16 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),Yid = 19%; White powder ; NMR * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.16 (t, 1H, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H arom .),
7.55 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Har0m.),7.55 (d, 2H, H ar0 m.), 7.45 (d, IH, H arom .), 7.22 (t, IH, H arom .), 7.10 (d, IH, H ar0 m.),
7.09 (s, 4H, Har0m.), 7.01 (t, IH, Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.82 (dd, IH, CMCHCO), 2.68 (t, 2H,7.09 (s, 4H, H ar0 m.), 7.01 (t, IH, H aro m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO) , 2.82 (dd, IH, CMCHCO), 2.68 (t, 2H,
CMPh), 2.56 (q, 2H, CMCM), 1-25 (s, 9H, tBu), 1.15 (t, 3H, CM).CMPh), 2.56 (q, 2H, CMCM), 1-25 (s, 9H, tBu), 1.15 (t, 3H, CM).
MS (ESI+) 77/Z491 (MH+).MS (ESI +) 77 / Z491 (MH + ).
Exemple 27 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2- phénoxyphényl)éthyl]-2S-iMindole-2-carboxamideExample 27 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2-phenoxyphenyl) ethyl] -2S-iMindole-2-carboxamide
Rdt = 11% ; huile incolore ; RMN XW (DMSO, 250 MHz) δ : 8.21 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.),Yid = 11%; colorless oil; RMN X W (DMSO, 250 MHz) δ: 8.21 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, H ar0 m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.40-6.84 (m, 11H, Harom.), 6.84 (t, IH, Harom.), 4.67 (dd, IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO),7.55 (d, 2H, H arom .), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.40-6.84 (m, 11H, H ar om.), 6.84 (t, IH, Harom.), 4.67 (dd, IH , NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO),
2.86-2.73 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).2.86-2.73 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) /77/z555 (MH+).MS (ESI +) / 77 / z555 (MH + ).
Exemple 28 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[(l-naphtalènyl)méthyl]- 2S-iMindole-2-carboxamide Rdt = 13% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.73 (t, IH, NΛCO), 8.05 (m, IH, Harom.), 7.94 (m, IH, Harom.), 7.85 (m, IH, Harom.), 7.73 (dd, 2H, Harom.), 7.57-7.44 (m, 7H, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.12 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Har0m.), 4.92-4.83 (m, 2H, NCΛCO, CMNCO), 4.72 (dd, IH, CMNCO), 3.15 (dd, IH, CMCHCO), 2.94 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z499 (MH+).Example 28 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N - [(l-naphthalenyl) methyl] - 2S-iMindole-2-carboxamide Yield = 13%; White powder ; RMN * H (DMSO, 250 MHz) δ: 8.73 (t, IH, NΛCO), 8.05 (m, IH, H ar om.), 7.94 (m, IH, H ar om.), 7.85 (m, IH, Harom.), 7.73 (dd, 2H, H ar om.), 7.57-7.44 (m, 7H, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.12 (d, IH, H a rom.), 7.01 (t, IH, H ar0 m.), 4.92-4.83 (m, 2H, NCΛCO, CMNCO), 4.72 (dd, IH, CMNCO), 3.15 (dd, IH, CMCHCO), 2.94 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) / 77 / Z499 (MH + ).
Exemple 29 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-méthyl- phényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamideExample 29 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-methylphenyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 12% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Har0m.), 7.12-7.01 (m, 6H,Yid = 12%; colorless oil; RMN * H (DMSO, 250 MHz) δ: 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H arom .), 7.55 (d, 2H, H arom .), 7.45 (d, IH, H aro m.), 7.22 (t, IH, H ar0 m.), 7.12-7.01 (m, 6H,
Haram.), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO),H aram .), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO),
2.83 (dd, IH, CMCHCO), 2.67 (t, 2H, CMPh), 2.26 (s, 3H, CM), 1-25 (s, 9H, tBu).2.83 (dd, IH, CMCHCO), 2.67 (t, 2H, CMPh), 2.26 (s, 3H, CM), 1-25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z Ail (MH+).MS (ESI +) m / z Garlic (MH + ).
Exemple 30 l-[[4-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(l,2,3,4-tétrahydro-l- naphtalényl)-2S- Mindole-2-carboxamideExample 30 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenyl) -2S- Mindole-2- carboxamide
Rdt = 7% ; huile incolore ; RMN λW (DMSO, 250 MHz) δ : 8.52 (t, IH, NΛCO), 7.76 (dd, 2H, Harom.),Yid = 7%; colorless oil; NMR λ W (DMSO, 250 MHz) δ: 8.52 (t, IH, NΛCO), 7.76 (dd, 2H, H arom .),
7.56 (dd, 2H, Harom.), 7.41 (dd, IH, Harom.), 7.24-7.12 (m, 6H, Haram.), 6.99 (t, IH,7.56 (dd, 2H, H ar om.), 7.41 (dd, IH, H ar om.), 7.24-7.12 (m, 6H, H aram .), 6.99 (t, IH,
Haram.), 4.96 (m, IH, CΛNCO), 4.79 (m, IH, NCΛCO), 3.17 (m, IH, CMCHCO),H aram .), 4.96 (m, IH, CΛNCO), 4.79 (m, IH, NCΛCO), 3.17 (m, IH, CMCHCO),
2.97 (m, IH, CMCHCO), 2.76 (m, 2H, CMCH2CH2CHNCO), 1.92-1.69 (m, 4H,2.97 (m, IH, CMCHCO), 2.76 (m, 2H, CMCH 2 CH 2 CHNCO), 1.92-1.69 (m, 4H,
CMCMCHNCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) m/z 89 (MH+).CMCMCHNCO), 1.25 (s, 9H, tBu); MS (ESI +) m / z 89 (MH + ).
Exemple 31 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2- méthoxyphényl)éthyl]~2S-_? indole-2-carboxamide Rdt = 7% ; huile incolore ; RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.25-6.93 (m, 6H, Har0m.), 6.84 (t, IH, Har0m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.78 (s, 3H, OCM), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.72 (m, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).Example 31 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] ~ 2S-_? indole-2-carboxamide Yield = 7%; colorless oil; NMR X H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H ar0 m.), 7.55 (d, 2H, arom. H), 7.45 (d, IH, H ar0 m.), 7.25-6.93 (m, 6H, H ar0 m.), 6.84 (t, IH, H ar0m .), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.78 (s, 3H, OCM), 3.29 ( m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.72 (m, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) /77/Z493 (MH+). Exemple 32 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-2S- iMindole-2-carboxamide_ Rdt = 14% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.64 (m, 2H, Harom.), 8.29 (t, IH, NΛCO),MS (ESI +) / 77 / Z493 (MH + ). Example 32 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-pyridinyl) ethyl] -2S- iMindole-2-carboxamide_ Yield = 14% ; colorless oil; NMR * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.64 (m, 2H, H arom .), 8.29 (t, IH, NΛCO),
7.68-7.63 (m, 4H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.23 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Har0m.), 7.02 (t, IH, Harom.), 4.66 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.06-2.94 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 2.80 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z464 (MH+).7.68-7.63 (m, 4H, H ar0 m.), 7.55 (d, 2H, H a rom.), 7.45 (d, IH, H ar0 m.), 7.23 (t, IH, Ha r om.), 7.10 (d, IH, H ar0 m.), 7.02 (t, IH, Harom.), 4.66 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.06-2.94 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 2.80 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) / 77 / Z464 (MH + ).
Exemple 33 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(l,3-benzodioxol-5- yl)éthyl]-2S-iMindole-2-carboxamide Rdt = 10% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Har0m.), 6.78 (m, 2H, Harom.), 6.62 (d, IH, Har0m.), 5.95 (s, 2H, OCMO), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.26 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.64 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z 501 (MH+).Example 33 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethyl] -2S-iMindole-2 -carboxamide Yield = 10%; White powder ; H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, H ar0m .), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, H ar om. ), 7.22 (t, IH, H arom .), 7.10 (d, IH, H a rom.), 7.01 (t, IH, Ha r0 m.), 6.78 (m, 2H, H ar om.), 6.62 (d, IH, H ar0 m.), 5.95 (s, 2H, OCMO), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.26 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd , 1H, CMCHCO), 2.64 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) m / z 501 (MH + ).
Exemple 34 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-phényl- phényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamideExample 34 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-phenylphenyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 11% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Har0m.),Yid = 11%; White powder ; 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H ar0 m.),
7.63 (d, 2H, Har0m.), 7. 55 (d, 4H, Harom.), 7.45 (t, 3H, Harom.), 7.37-7.22 (m, 4H,7.63 (d, 2H, H ar0 m.), 7.55 (d, 4H, H ar om.), 7.45 (t, 3H, H ar om.), 7.37-7.22 (m, 4H,
Harom.), 7.09 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.88-2.75 (m, 3H, CMCHCO, CMPh),Harom.), 7.09 (d, IH, H ar om.), 7.01 (t, IH, Harom.), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.88-2.75 (m, 3H, CMCHCO, CMPh),
1.25 (s, 9H, tBu).1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) /77/z539 (MH+). Exemple 35 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-[4-(l,l- diméthyléthyl)phényl]éthyl]-2S-lH-indole-2-carboxamide Rdt = 10% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),MS (ESI +) / 77 / z539 (MH + ). Example 35 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] ethyl] -2S-1H- indole-2-carboxamide Yield = 10%; White powder ; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H arom .),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.28-7.22 (m, 3H, Har0m.), 7.10 (d, 3H, Harom.), 7.01 (t, IH, Har0m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.82 (dd, IH, CMCHCO), 2.68 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 18H, tBu). MS (ESI+) /77/z519 (MH+).7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, H ar om.), 7.28-7.22 (m, 3H, H ar0 m.), 7.10 (d, 3H, H aro m.), 7.01 ( t, IH, H ar0 m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.82 (dd, IH, CMCHCO), 2.68 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 18H, tBu). MS (ESI +) / 77 / z519 (MH + ).
Exemple 36 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,4- diméthylphényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide Rdt = 10% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.03-6.97 (m, 3H, Harom.), 6.89 (d, IH, Har0m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.65 (t, 2H, CMPh), 2.18 (s, 6H, CM), 1-25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/zA91 (MH+).Example 36 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide Yield = 10%; colorless oil; RMN * H (DMSO, 300 MHz), δ: 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, H arom .), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, H arom .), 7.22 (t, IH, H ar om.), 7.10 (d, IH, H ar om.), 7.03-6.97 (m, 3H, H arom .), 6.89 (d, IH, H ar0 m. ), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.65 (t, 2H, CMPh), 2.18 (s , 6H, CM), 1-25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) m / zA91 (MH + ).
Exemple 37 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,3- diméthoxyphényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamideExample 37 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2,3-dimethoxyphenyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 6% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),Yid = 6%; colorless oil; NMR * H (DMSO, 300 MHz), δ: 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H aro m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.46 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.),7.55 (d, 2H, Harom.), 7.46 (d, IH, H ar om.), 7.22 (t, IH, H ar om.), 7.10 (d, IH, H ar om.),
7.04-6.90 (m, 3H, Harom.), 6.70 (d, IH, Harom.), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.78 (s, 3H, OCM), 3.73 (s, 3H, OCM), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO),7.04-6.90 (m, 3H, H arom .), 6.70 (d, IH, H ar om.), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.78 (s, 3H, OCM), 3.73 (s, 3H, OCM ), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO),
2.86 (dd, IH, CMCHCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;2.86 (dd, 1H, CMCHCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu);
MS (ESI+) /77/z523 (MH+). Exemple 38 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-méthyl- phényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide Rdt = 14% ; huile incolore ; RMN H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Har0m.),MS (ESI +) / 77 / z523 (MH + ). Example 38 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] suIfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (3-methylphenyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide Yield = 14%; colorless oil; H NMR (DMSO, 300 MHz), δ: 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, H ar0m .),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22-7.10 (m, 3H, Har0m.), 7.03-6.98 (m, 4H, Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.69 (t, 2H, CMPh), 2.27 (s, 3H, CM), 1-25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z AU (MH+).7.55 (d, 2H, H arom .), 7.45 (d, IH, H arom .), 7.22-7.10 (m, 3H, H ar0m .), 7.03-6.98 (m, 4H, H arom .), 4.71 ( dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.69 (t, 2H, CMPh), 2.27 (s, 3H, CM ), 1-25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) m / z AU (MH + ).
Exemple 39 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-[3-Example 39 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- [3-
(trifluorométhyl)phényl]éthyl]-2S-lH-indole-2-carboxamide Rdt = 9% ; huile incolore ; RMN H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),(trifluoromethyl) phenyl] ethyl] -2S-1H-indole-2-carboxamide Yield = 9%; colorless oil; NMR H (DMSO, 300 MHz), δ: 8.22 (t, 1H, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H arom .),
7.57-7.46 (m, 7H, Harom.), 7.22 (t, IH, Har0m.), 7.08 (d, IH, Har0m.), 7.01 (t, IH,7.57-7.46 (m, 7H, H arom .), 7.22 (t, IH, H ar0 m.), 7.08 (d, IH, H ar0 m.), 7.01 (t, IH,
Harom.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.39 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO),Ha r om.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.39 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO),
2.87-2.75 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) 77/Z531 (MH+).2.87-2.75 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) 77 / Z531 (MH + ).
Exemple 40 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,5- diméthoxyphényl)éthyl]-2S-iMindole-2-carboxamide 420 mg (0,556 mmol) de résine PS-carbodiimide sont conditionnés dansExample 40 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2,5-dimethoxyphenyl) ethyl] -2S-iMindole-2-carboxamide 420 mg (0.556 mmol) of PS-carbodiimide resin are packaged in
4 ml de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, la résine est filtrée puis rincée 3 fois avec 4 ml de dichlorométhane. On ajoute 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de tetrahydrofurane (THF), puis on introduit successivement 100 mg (0,278 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV, 33,5 mg (0,185 mmol) de 2,5-diméthoxybenzèneéthanamine et 3,8 mg (0,019 mmol) de HOAT. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante. Après 16h d'agitation, on introduit dans le milieu réactionnel 0,278 mmol de résine IRA400 puis, après 2 heures d'agitation, 0,278 mmol de résine isocyanate. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est filtré puis les résines sont lavées 3 fois avec 3 ml de dichlorométhane. Les filtrats rassemblés sont concentrés puis séchés sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 60 %). RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),4 ml of dichloromethane. After 10 minutes of stirring, the resin is filtered and then rinsed 3 times with 4 ml of dichloromethane. 4 ml of dichloromethane and 4 ml of tetrahydrofuran (THF) are added, then 100 mg (0.278 mmol) of acid obtained according to preparation IV are successively introduced, 33.5 mg (0.185 mmol) of 2,5-dimethoxybenzeneethanamine and 3 , 8 mg (0.019 mmol) HOAT. The reaction medium is then stirred at room temperature. After 16 hours of stirring, 0.278 mmol of IRA400 resin is introduced into the reaction medium and then, after 2 hours of stirring, 0.278 mmol of isocyanate resin. After 1 hour of stirring, the reaction medium is filtered and the resins are washed 3 times with 3 ml of dichloromethane. The combined filtrates are concentrated and then dried under reduced pressure. The expected compound is thus obtained in the form of a colorless oil (yield = 60%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.14 (t, 1H, NΛCO), 7.69 (d, 2H, H arom .),
7.55 (d, 2H, Har0m.), 7.44 (d, IH, Harom.), 7.21 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.00 (t, IH, Harom.), 6.87 (d, IH, Harom.), 6.74 (m, 2H, Harom.), 4.69 (dd, IH,7.55 (d, 2H, H ar0 m.), 7.44 (d, IH, H ar om.), 7.21 (t, IH, H ar om.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.00 (t, IH, Harom.), 6.87 (d, IH, Harom.), 6.74 (m, 2H, Harom.), 4.69 (dd, IH,
NCΛCO), 3.73 (s, 3H, OCM), 3.68 (s, 3H, OCM), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.69 (m, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /?7/z523 (MH+).NCΛCO), 3.73 (s, 3H, OCM), 3.68 (s, 3H, OCM), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.69 ( m, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) /? 7 / z523 (MH + ).
Exemple 41 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-amino- phényl)éthyl]-2S-.?Mindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de THF puis on ajoute 64 mg (0,334 mmol) de EDCI (chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide) et 7,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 45,5 mg (0,334 mmol) de 4- aminobenzèneéthanamine, ainsi que 4 ml de mélange dichlorométhane/THF (50/50) et 58 μl (0,682 mmol) de triethylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extraction 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 30 %). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.09 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.11 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.), 6.82 (d, 2H, Harom.), 6.47 (d, 2H, Harom.), 4.84 (s, 2H, PhNM), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.23 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH, CMCHCO), 2.53 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z478 (MH+). Exemple 42 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4- hydroxyphényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de THF puis on ajoute 64 mg (0,334 mmol) de EDCI (chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide) et 7,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 45,8 mg (0,334 mmol) de 4-(2- aminoéthyl)phénol, ainsi que 4 ml de mélange dichlorométhane/THF (50/50) et 58 μl (0,682 mmol) de triethylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extraction 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 9.15 (s, IH, PhOΛ), 8.12 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.04-6.95 (m, 3H, Harom.), 6.65 (d, 2H, Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.25 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.60 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z 79 (MH+).Example 41 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -2S -.? Mindole-2-carboxamide A solution of 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV is prepared in 4 ml of dichloromethane and 4 ml of THF and then 64 mg (0.334 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl hydrochloride) is added. ) -3- ethylcarbodiimide) and 7.8 mg (0.028 mmol) of HOAT. After 10 minutes with stirring at room temperature, 45.5 mg (0.334 mmol) of 4-aminobenzeneethanamine are added, as well as 4 ml of dichloromethane / THF mixture (50/50) and 58 μl (0.682 mmol) of triethylamine. The reaction medium is then stirred at room temperature for 2 hours. The medium is then treated by adding 20 ml of water and then extraction 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The organic phases are then combined and washed 3 times with 50 ml of water. The organic phase is then dried over magnesium sulphate, then concentrated under reduced pressure. The crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethyl acetate mixture (95/5 then 90/10; v / v). The expected product is thus obtained in the form of a white foam (yield = 30%). RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.09 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, H ar0m .), 7.55 (d, 2H, H arom .), 7.45 (d, IH, H ar om.), 7.22 (t, IH, H ar om.), 7.11 (d, IH, H ar om.), 7.01 (t, IH, Ha rom .), 6.82 (d, 2H, H arom .), 6.47 (d, 2H, H ar om.), 4.84 (s, 2H, PhNM), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.23 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 ( dd, IH, CMCHCO), 2.53 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) / 77 / Z478 (MH + ). Example 42 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide A solution is prepared 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV in 4 ml of dichloromethane and 4 ml of THF and then 64 mg (0.334 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride) are added ethylcarbodiimide) and 7.8 mg (0.028 mmol) HOAT. After 10 minutes with stirring at room temperature, 45.8 mg (0.334 mmol) of 4- (2-aminoethyl) phenol are added, as well as 4 ml of dichloromethane / THF mixture (50/50) and 58 μl (0.682 mmol) of triethylamine. The reaction medium is then stirred at room temperature for 2 hours. The medium is then treated by adding 20 ml of water and then extraction 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The organic phases are then combined and washed 3 times with 50 ml of water. The organic phase is then dried over magnesium sulphate, then concentrated under reduced pressure. The crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethyl acetate mixture (95/5 then 90/10; v / v). The expected product is thus obtained in the form of a white solid (yield = 40%). RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 9.15 (s, IH, PhOΛ), 8.12 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Ha ro m.), 7.55 (d, 2H, H ar om .), 7.45 (d, IH, H aro m.), 7.22 (t, IH, H ar om.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.04-6.95 (m, 3H, H ar om.) , 6.65 (d, 2H, H ar om.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.25 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.60 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) m / z 79 (MH + ).
Préparation VPreparation V
Acide 2,3-dihydro-2-[[(2-phényléthyl)amino]carbonyl]-(2S)- Mindole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On conditionne pendant 30 mn à température ambiante 564 mg (0,75 mmol) de résine DCC (cyclohexylcarbodiimide) dans 8 ml de dichlorométhane. On élimine le solvant par filtration, puis ajoute 8 ml de dichlorométhane, 132 mg (0,5 mmol) d'ester l-(l,l-diméthyléthylique) de l'acide 2,3-dihydro-(2S)lH-indole-l,2-dicarboxylique, 10 mg de HOAT, puis 94 μl (0,75 mmol) de 2-phényléthanamine . Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, puis on ajoute 1 g de résine IR 120 ; Le mélange est à nouveau agité pendant 3 heures, puis les résines sont éliminées par filtration. Le filtrat est ensuite agité pendant 2 heures en présence de 1 g de résine IRA 400. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi l'amide attendue sous forme d'une huile incolore (rendement = 88%). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.14 (s, IH, NΛCO), 7.72 (s, IH, Har0m.), 7.31-7.12 (m, 7H, Harom.), 7.89 (t, IH, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.44-3.33 (m, 2H, CMCHCO, CMNCO), 3.23 (m, IH, CMNCO), 2.82-2.71 (m, 3H, CMPh, CMCHCO), 1.42 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z 367 (MH+).2,3-Dihydro-2 acid - [[(2-phenylethyl) amino] carbonyl] - (2S) - Mindole-1-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester Condition for 30 min at room temperature 564 mg (0, 75 mmol) of DCC resin (cyclohexylcarbodiimide) in 8 ml of dichloromethane. The solvent is removed by filtration, then 8 ml of dichloromethane, 132 mg (0.5 mmol) of l- (1,1-dimethylethyl) ester of 2,3-dihydro- (2S) 1H-indole acid are added. -1,2-dicarboxylic, 10 mg of HOAT, then 94 μl (0.75 mmol) of 2-phenylethanamine. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then 1 g of IR 120 resin is added; The mixture is again stirred for 3 hours, then the resins are removed by filtration. The filtrate is then stirred for 2 hours in the presence of 1 g of IRA 400 resin. The resin is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The expected amide is thus obtained in the form of a colorless oil (yield = 88%). RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.14 (s, IH, NΛCO), 7.72 (s, IH, H ar0m .), 7.31-7.12 (m, 7H, H ar om.), 7.89 (t, IH , H ar om.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.44-3.33 (m, 2H, CMCHCO, CMNCO), 3.23 (m, IH, CMNCO), 2.82-2.71 (m, 3H, CMPh, CMCHCO) , 1.42 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) m / z 367 (MH + ).
Préparation VIPreparation VI
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-.?Mindole-2-carboxamide On prépare une solution de 4,3 g (11,7 mmol) d'ester obtenu selon la préparation V dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 4 ml d'acide trifluoroacetique concentré, puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis est neutralisé jusqu'à pH 8 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. La solution obtenue est ensuite extraite 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée 3 fois avec 50 ml d'eau et séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/isopropanol ( 100/5 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 82%). F = 112-116°C2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) - (2S) -.? Mindole-2-carboxamide A solution of 4.3 g (11.7 mmol) of ester obtained according to Preparation V is prepared in 5 ml of dichloromethane. Then added 4 ml of concentrated trifluoroacetic acid, then the reaction medium is stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and is then neutralized to pH 8 by addition of a 10% aqueous sodium bicarbonate solution. The solution obtained is then extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate, then the organic phase is washed 3 times with 50 ml of water and dried over magnesium sulfate, then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / isopropanol mixture (100/5; v / v). The expected compound is thus obtained in the form of a beige solid (yield = 82%). M = 112-116 ° C
Exemple 43 l-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-iM indole-2-carboxamide On conditionne 96 mg (0,38 mmol) de résine morpholine (Résine morpholinométhyl PS-HL 2% DVB Novabiochem) dans 3 ml de dichlorométhane.EXAMPLE 43 1 - [[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) -2S-iM indole-2-carboxamide 96 mg (0.38 mmol) is conditioned morpholine resin (Resin morpholinomethyl PS-HL 2% DVB Novabiochem) in 3 ml of dichloromethane.
Après élimination du solvant, on ajoute successivement 1 ml d'acétonitrile, 52,4 mg (0,24 mmol) de chlorure de 4(l-méthyléthyl)benzènesulfonyle, 50 mgAfter removing the solvent, 1 ml of acetonitrile, 52.4 mg (0.24 mmol) of 4 (1-methylethyl) benzenesulfonyl chloride, 50 mg, are successively added.
(0,187 mmol) du composé obtenu selon la préparation VI, puis 3 mg (0,19 mmol) de fluorure de césium . Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante. Après 20h d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est repris dans 3 ml de dichlorométhane et traité avec 92 mg (0,24 mmol) de résine polyamine (Résine polyamine HL Novabiochem). Après 20 heures d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est repris dans 3 ml de dichlorométhane et traité avec 0,37 mmol de résine IR120 Amberlite. Après 20 heures d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est concentré puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 45%). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Harom.),(0.187 mmol) of the compound obtained according to preparation VI, then 3 mg (0.19 mmol) of cesium fluoride. The reaction medium is then stirred at room temperature. After 20 hours of stirring, the resin is filtered and the filtrate is taken up in 3 ml of dichloromethane and treated with 92 mg (0.24 mmol) of polyamine resin (HL Novabiochem polyamine resin). After 20 hours of stirring, the resin is filtered and the filtrate is taken up in 3 ml of dichloromethane and treated with 0.37 mmol of IR120 Amberlite resin. After 20 hours of stirring, the resin is filtered and the filtrate is concentrated and then dried under reduced pressure. The expected product is thus obtained in the form of a white solid (yield = 45%). RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, H arom .),
7.47-7.40 (m, 3H, Har0m.), 7.27-7.17 (m, 6H, Har0m.), 7.10 (d, IH, Har0m.), 7.01 (t,7.47-7.40 (m, 3H, H ar0 m.), 7.27-7.17 (m, 6H, H ar0 m.), 7.10 (d, IH, H ar0 m.), 7.01 (t,
IH, Haram.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 (m, 2H, CMNCO), 3.02-2.91 (m, 2H, CMCHCO, CΛ CH3)2), 2.82 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh), 1.16 (d, 6H,IH, H ara m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 (m, 2H, CMNCO), 3.02-2.91 (m, 2H, CMCHCO, CΛ CH 3 ) 2 ), 2.82 (dd, IH, CMCHCO ), 2.73 (t, 2H, CMPh), 1.16 (d, 6H,
CH(CM)2).CH (CM) 2 ).
MS (ESI+) /77/Z449 (MH+). En opérant de façon analogue à l'exemple 43, on obtient les composés suivants :MS (ESI +) / 77 / Z449 (MH + ). By following a procedure analogous to Example 43, the following compounds are obtained:
Exemple 44 l-[(3,4-dichlorophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S- Mindole-2- carboxamideExample 44 1 - [(3,4-dichlorophenyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) -2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 46% ; solide blanc ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.25 (t, IH, NΛCO), 8.02 (d, IH, Harom.), 7.83 (d,Yid = 46%; white solid; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.25 (t, IH, NΛCO), 8.02 (d, IH, H arom .), 7.83 (d,
IH, Harom.), 7.72 (dd, IH, Harom.), 7.43 (d, IH, Harom.), 7.27-7.14 (m, 7H, Harom.),IH, Harom.), 7.72 (dd, IH, Harom.), 7.43 (d, IH, Harom.), 7.27-7.14 (m, 7H, Harom.),
7.04 (t, IH, Harom.), 4.84 (dd, IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.13 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh). Rf = 0,8 (CH2CI2/AcOEt : 9/1) ; MS (ESI+) /77/Z475 (MH+).7.04 (t, IH, Ha r om.), 4.84 (dd, IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.13 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 ( t, 2H, CMPh). Rf = 0.8 (CH 2 CI 2 / AcOEt: 9/1); MS (ESI +) / 77 / Z475 (MH + ).
Exemple 45 l-[(4-phénylphényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-iMindole-2- carboxamide Rdt = 28% ; solide blanc ; RMN XH (DMSO, 250 MHz) δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.84 (s, 4H, Har0m.),Example 45 1 - [(4-phenylphenyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) -2S-iMindole-2-carboxamide Yield = 28%; white solid; X NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.84 (s, 4H, H ar0m.)
7.70 (d, 2H, Harom.), 7.51-7.45 (m, 4H, Harom.), 7.27-7.03 (m, 8H, Harom.), 4.79 (dd,7.70 (d, 2H, Harom.), 7.51-7.45 (m, 4H, H ar om.), 7.27-7.03 (m, 8H, H ar om.), 4.79 (dd,
IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.08 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH,IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.08 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH,
CMCHCO), 2.74 (t, 2H, CMPh). Rf = 0,6 (CH2C Iz/AcOEt : 9/1) ;CMCHCO), 2.74 (t, 2H, CMPh). Rf = 0.6 (CH 2 C Iz / AcOEt: 9/1);
MS (ESI+) /77/Z483 (MH+). Exemple 46MS (ESI +) / 77 / Z483 (MH + ). Example 46
2,3-dihydro-l-[(4-phénoxyphényl)sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-(2S)-.?Mindole-2- carboxamide RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.16 (t,lH) ; 7.75 (d,2H); 7.42-7.46 (m,3H); 7.01-7.30 (lm,3H); 4.71 (dd,lH); 3.33 (m,2H); 3.06 (dd,lH); 2.84 (dd,lH); 2.72 (t,2H).2,3-dihydro-1 - [(4-phenoxyphenyl) sulfonyl] -N- (2-phenylethyl) - (2S) -.? Mindole-2-carboxamide NMR * H (DMSO, 250 MHz) δ: 8.16 (t , 1H); 7.75 (d, 2H); 7.42-7.46 (m, 3H); 7.01-7.30 (lm, 3H); 4.71 (dd, 1H); 3.33 (m, 2H); 3.06 (dd, 1H); 2.84 (dd, 1H); 2.72 (t, 2H).
Exemple 47 l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl- Mbenzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2- phényléthyl)-(2S)- Mindole-2-carboxamide RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.13 (t,lH) ; 7.54 (d,lH); 7.44(d,lH); 7.25Example 47 l - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-Mbenzopyran-6-yl) sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) - (2S) - Mindole-2-carboxamide 1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.13 (t, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.44 (d, lH); 7.25
(dd,lH); 7.15-7.25 (m,6H); 7.12 (d,lH); 7.02 (td,lH); 6,76 (d,lH); 4.68 (dd,lH);(Dd, lH); 7.15-7.25 (m, 6H); 7.12 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.76 (d, 1H); 4.68 (dd, 1H);
3.33 (m,2H); 3.00(dd,lH); 2.62-2.83 (dd,lH); 2.78 (m,4H); 1.75 (t,2H); 1.263.33 (m, 2H); 3.00 (dd, lH); 2.62-2.83 (dd, 1H); 2.78 (m, 4H); 1.75 (t, 2H); 1.26
(d,6H).(D, 6H).
Exemple 48Example 48
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-l-[[l,2,3,4-tétrahydro-2-(trifluoro-acétyl)-7- isoquinolinyl]sulfonyl]-(2S)--?Mindole-2-carboxamide RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.15(m,lH) ; 7.80 (dd,lH); 7.55 (m,lH); 7.46 (d,lH); 7.34 (d,lH); 7.09-7.32 (m,7H); 7.01(td,lH); 4.65-4.91 (m,3H); 3.782,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) -l - [[1,2,3,4-tetrahydro-2- (trifluoro-acetyl) -7- isoquinolinyl] sulfonyl] - (2S) -? Mindole -2-NMR * H carboxamide (DMSO, 250 MHz) δ: 8.15 (m, 1H); 7.80 (dd, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.09-7.32 (m, 7H); 7.01 (td, lH); 4.65-4.91 (m, 3H); 3.78
(t,2H); 3.35 (q,2H); 2.81-3.06 (m,4H); 2.73 (t,2H).(T, 2H); 3.35 (q, 2H); 2.81-3.06 (m, 4H); 2.73 (t, 2H).
Exemple 49Example 49
2,3-dihydro-l-[[4-(l-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényl-éthyl)-(2S)- M indole-2-carboxamide RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.15 (t,lH) ; 7.64 (d,lH); 7.44(d,2H); 7.10- 7.26 (m,7H); 6.98-7.05 (m,3H); 4.68 (m,2H); 3.33(m,2H); 3.00(dd,lH); 2.83 (dd,lH); 2.72 (t,2H); 1.24 (d,6H). En opérant de façon analogue à la préparation V, on obtient les composés suivants :2,3-dihydro-1 - [[4- (1-methylethoxy) phenyl] sulfonyl] -N- (2-phenyl-ethyl) - (2S) - M indole-2-carboxamide NMR * H (DMSO, 250 MHz ) δ: 8.15 (t, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.44 (d, 2H); 7.10- 7.26 (m, 7H); 6.98-7.05 (m, 3H); 4.68 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.00 (dd, lH); 2.83 (dd, 1H); 2.72 (t, 2H); 1.24 (d, 6H). By following a procedure analogous to preparation V, the following compounds are obtained:
Préparation VIIPreparation VII
Acide octahydro-2-[[(2-phényléthyl)amino]carbonyl]-(2S)-lH-indole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester. Rdt = 48% ; solide blanc ; RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 7.82 (s, IH, NΛCO), 7.32-7.19 (m, 5H, Harom.), 3.99 (dd, IH, NCΛCO), 3.64 (m, IH, CΛNCOO'Bu), 3.37-3.20 (m, 2H, CMNCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 2.21 (m, IH, CΛCH2CHCO), 1.90-1.11 (m, 19H, CMCMCMCMCHCMCHCO, tBu). MS (ESI+) /77/Z373 (MH+).Octahydro-2 - [[(2-phenylethyl) amino] carbonyl] - (2S) -1H-indole-1-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester. Yid = 48%; white solid; RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 7.82 (s, IH, NΛCO), 7.32-7.19 (m, 5H, H arom .), 3.99 (dd, IH, NCΛCO), 3.64 (m, IH, CΛNCOO'Bu ), 3.37-3.20 (m, 2H, CMNCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 2.21 (m, IH, CΛCH 2 CHCO), 1.90-1.11 (m, 19H, CMCMCMCMCHCMCHCO, tBu). MS (ESI +) / 77 / Z373 (MH + ).
Préparation VIIIPreparation VIII
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-.?Mindole-2-carboxamide, trifluoroacétate . On prépare une solution de 182 mg (0,36 mmol) du composé obtenu selon la préparation V dans 1,5 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoroacetique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis le dichlorométhane est chassé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est ensuite repris dans 5 ml d'un mélange eau- acétonitrile (90/10 ; v/v) et la solution obtenue est lyophilisée. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 7.99 (t, IH, NΛCO), 7.30-7.15 (m, 5H, Harom.), 7.06-6.97 (m, 2H, Har0m.), 6.68 (t, 2H, Harom.), 4.40 (s, IH, NΛCHCO), 4.24 (dd, IH, NCΛCO), 3.37-3.25 (m, 3H, CMCHCO, CMNCO), 2.88 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh). MS (ESI+) /77/Z267 (MH+). En opérant de façon analogue à la préparation VIII, on obtient le composé suivant :2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) - (2S) -.? Mindole-2-carboxamide, trifluoroacetate. A solution of 182 mg (0.36 mmol) of the compound obtained according to Preparation V in 1.5 ml of dichloromethane is prepared and 1.5 ml of trifluoroacetic acid is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then the dichloromethane is removed under reduced pressure. The evaporation residue is then taken up in 5 ml of a water-acetonitrile mixture (90/10; v / v) and the solution obtained is lyophilized. The expected compound is thus obtained in the form of a white solid (yield = 93%). RMN * H (DMSO, 250 MHz) δ: 7.99 (t, IH, NΛCO), 7.30-7.15 (m, 5H, Harom.), 7.06-6.97 (m, 2H, H ar0 m.), 6.68 (t, 2H, H aro m.), 4.40 (s, IH, NΛCHCO), 4.24 (dd, IH, NCΛCO), 3.37-3.25 (m, 3H, CMCHCO, CMNCO), 2.88 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 ( t, 2H, CMPh). MS (ESI +) / 77 / Z267 (MH + ). By following a procedure analogous to preparation VIII, the following compound is obtained:
Préparation IX Octahydro-N-(2-phényléthyl)- M(2S)-indole-2-carboxamide, trifluoro-acétatePreparation IX Octahydro-N- (2-phenylethyl) - M (2S) -indole-2-carboxamide, trifluoro-acetate
Rdt = 91% ; solide blanc ; RMN XH (DMSO, 250 MHz), δ : 9.57 (s, IH, NM+), 8.55 (t, IH, NΛCO),Yid = 91%; white solid; X H NMR (DMSO, 250 MHz), δ: 9.57 (s, IH, NM +), 8.55 (t, IH, NΛCO)
7.91 (m, IH, NM+), 7.33-7.18 (m, 5H, Harom.), 4.13 (m, IH, NCΛCO), 3.61-3.487.91 (m, IH, NM + ), 7.33-7.18 (m, 5H, H ar om.), 4.13 (m, IH, NCΛCO), 3.61-3.48
(m, 2H, CΛNH2 +, CMNCO), 3.34 (m, IH, CMNCO), 2.79 (td, 2H, CMPh), 2.23 (m, 2H, CHCMCHCO), 1.76-1.23 (m, 9H, CMCMCMCMCΛCH2CHCO).(m, 2H, CΛNH 2 + , CMNCO), 3.34 (m, IH, CMNCO), 2.79 (td, 2H, CMPh), 2.23 (m, 2H, CHCMCHCO), 1.76-1.23 (m, 9H, CMCMCMCMCΛCH 2 CHCO ).
MS (ESI+) /77/z273 (MH+).MS (ESI +) / 77 / z273 (MH + ).
Exemple 50 l-[[4-(l,l-diméthyIéthyl)ρhényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényl-éthyl)-(2S)- _?Mindole-2-carboxamide On prépare un mélange de 144 mg (0,39 mmol) du composé obtenu selon la préparation VIII et de 0,5 g de résine IRA400 dans 2 ml de dichlorométhane et on maintient ce mélange sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est ajouté à une suspension de 202 mg (0,787 mmol) de résine morpholine préalablement conditionnée dans 3 ml de dichlorométhane. On ajoute 101 mg (0,432 mmol) de chlorure de 4-(l,l-diméthyléthyl)benzènesulfonyle et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 16 heures. La résine est éliminée et le filtrat est agité pendant 2 heures, à température ambiante, avec 0,5 g (1,3 mmol) de résine polyamine. Cette résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est agité en présence de 0,5 g de résine IR120, pendant 2 heures à température ambiante. Après séparation de la résine, le filtrat est concentré sous pression réduite et on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 49%). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.93 (m, IH, NΛCO), 7.66 (d, 2H, Harom.),Example 50 l - [[4- (1,1-dimethyethyl) ρhenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenyl-ethyl) - (2S) - _? Mindole-2-carboxamide A mixture of 144 mg (0.39 mmol) of the compound obtained according to preparation VIII and of 0.5 g of IRA400 resin in 2 ml of dichloromethane is prepared and this mixture is kept under stirring at room temperature for 3 hours. The resin is then removed by filtration and the filtrate is added to a suspension of 202 mg (0.787 mmol) of morpholine resin previously conditioned in 3 ml of dichloromethane. 101 mg (0.432 mmol) of 4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonyl chloride are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The resin is removed and the filtrate is stirred for 2 hours, at room temperature, with 0.5 g (1.3 mmol) of polyamine resin. This resin is then removed by filtration and the filtrate is stirred in the presence of 0.5 g of IR120 resin, for 2 hours at room temperature. After separation of the resin, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the expected product is thus obtained in the form of a brown solid (yield = 49%). NMR * H (DMSO, 300 MHz) δ: 7.93 (m, IH, NΛCO), 7.66 (d, 2H, H arom .),
7.54 (d, 2H, Har0m.), 7.43 (d, IH, Har0m.), 7.25-6.99 (m, 8H, Har0m.), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 2.89 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh), 1.24 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z463 (MH+). En opérant de façon analogue à l'exemple 50, au départ du composé obtenu selon la préparation IX, on obtient le composé suivant :7.54 (d, 2H, H ar0 m.), 7.43 (d, IH, H ar0 m.), 7.25-6.99 (m, 8H, H ar0 m.), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m , 2H, CMNCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 2.89 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh), 1.24 (s, 9H, tBu). MS (ESI +) / 77 / Z463 (MH + ). By following a procedure analogous to Example 50, starting from the compound obtained according to preparation IX, the following compound is obtained:
Exemple 51 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-octahydro-N-(2-phényl-éthyl)-2S- M indole-2-carboxamideExample 51 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -octahydro-N- (2-phenyl-ethyl) -2S- M indole-2-carboxamide
Rdt = 76% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.82-7.78 (m, 3H, NΛCO, Harom.), 7.62 (d,Yid = 76%; colorless oil; RMN * H (DMSO, 300 MHz) δ: 7.82-7.78 (m, 3H, NΛCO, H arom .), 7.62 (d,
2H, Harom.), 7.32-7.20 (m, 5H, Har0m.), 3.93 (t, IH, NCΛCO), 3.60 (m, IH,2H, H arom .), 7.32-7.20 (m, 5H, H ar0 m.), 3.93 (t, IH, NCΛCO), 3.60 (m, IH,
CΛNSO2), 3.37 (m, 2H, CMNCO), 2.75 (t, 2H, CMPh), 1.76 -1.10 (m, 20H, CMCMCMCMCΛCMCHCO, tBu).CΛNSO 2 ), 3.37 (m, 2H, CMNCO), 2.75 (t, 2H, CMPh), 1.76 -1.10 (m, 20H, CMCMCMCMCΛCMCHCO, tBu).
MS (ESI+) /77/Z469 (MH+). Exemple 52MS (ESI +) / 77 / Z469 (MH + ). Example 52
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et d'ester methylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore, (rendement = 85%). RMN*H (DMSO, 300 MHz) : 8,40 (t,lH) ; 7,90 (d,2H) ; 7,70 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,21 (t,lH) ; 7,15-6,95 (m,4H); 4,79 (dd,lH); 4,12 (t,2H); 3,81 (s,3H); 3,65-3,35 (m,2H) ; 3,11 (dd,lH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1H- indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy ] benzoic, methyl ester By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained according to preparation IV and methyl ester of 4- (2-aminoethoxy) benzoic acid, the expected compound is obtained in the form a colorless oil, (yield = 85%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz): 8.40 (t, 1H); 7.90 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.15-6.95 (m, 4H); 4.79 (dd, 1H); 4.12 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.11 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Exemple 53Example 53
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon l'exemple 52 et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol (98/2 ; v/v), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33,5%) RMN H (DMSO, 300 MHz) : 12,57 (s large,lH) ; 8,40 (t,lH) ; 7,88 (d,2H) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,21 (t,lH); 7,10 (d,lH); 7,05-Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1H- indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy ] benzoic By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the compound obtained according to Example 52 and after purification by chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / ethanol mixture (98/2; v / v), obtains the expected compound in the form of a white solid (yield = 33.5%) 1 H NMR (DMSO, 300 MHz): 12.57 (broad s, 1 H); 8.40 (t, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.10 (d, 1H); 7,05-
6,9 (m,3H); 4,79 (dd,lH); 4,11 (t,2H) ; 3,65-3,35 (m,2H) ; 3,11 (dd,lH) ; 2,96.9 (m, 3H); 4.79 (dd, 1H); 4.11 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.11 (dd, 1H); 2.9
(dd,lH) ; 1,25 (s,9H).(dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Exemple 54 Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et d'ester methylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 35%) RMN*H (DMSO, 300 MHz) : 8,37 (t,lH) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,25-7,05 (m,4H) ; 7,01 (t,lH) ; 6,88 (d,2H); 4,79 (dd,lH); 4,00 (t,2H) ; 3,60 (s,3H); 3,59 (s,2H) ; 3,6-3,3 (m,2H) ; 3,10 (dd,lH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H). Exemple 55Example 54 Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1H- indol-2-yl] carbonyl] amino ] ethoxy] benzeneacetic, methyl ester By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained according to preparation IV and methyl ester of 4- (2-aminoethoxy) benzeneacetic acid, the expected compound is obtained in the form of an oil (yield = 35%) 1 H NMR (DMSO, 300 MHz): 8.37 (t, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.25-7.05 (m, 4H); 7.01 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.79 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.59 (s, 2H); 3.6-3.3 (m, 2H); 3.10 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H). Example 55
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 81%) RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,20 (s large,lH); 8,37 (t,lH) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,25-7,05 (m,4H) ; 7,01 (t,lH); 6,88 (d,2H); 4,80 (dd,lH); 4,00 (t,2H); 3,6-3,3 (m,4H) ; 3,10 (dd,lH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1H- indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy ] benzeneacetic By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the compound obtained according to Example 54, the expected compound is obtained in the form of an oil (yield = 81%) 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.20 (br s, 1H); 8.37 (t, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.25-7.05 (m, 4H); 7.01 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.80 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.6-3.3 (m, 4H); 3.10 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Préparation X l-[(3-cyanophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)- Mindole-2- carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de chlorure de 3- cyanobenzenesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige, (rendement = 88%). F = 50°CPreparation X 1 - [(3-cyanophenyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) - (2S) - Mindole-2-carboxamide Using a procedure analogous to Example 43, starting from 3-cyanobenzenesulfonyl chloride, the expected compound is obtained in the form of a beige solid, (yield = 88%). F = 50 ° C
Préparation XI l-[[3-(aminométhyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-.?Λ£- indole-2-carboxamide On prépare une solution de 1 g (2,31 mmol) du composé obtenu selon la préparation X dans 55 ml d'éthanol anhydre et on ajoute 100 mg de Nickel de Raney. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène, à température ambiante et à pression atmosphérique pendant 8 heures. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite ; Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque ( 95/5/0,5 ; v/v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 48%). RMN*H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.16 (t,lH) ; 7.76 (s,lH); 7.42-7.60Preparation XI l - [[3- (aminomethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) - (2S) -.? Λ £ - indole-2-carboxamide A solution of 1 is prepared g (2.31 mmol) of the compound obtained according to preparation X in 55 ml of anhydrous ethanol and 100 mg of Raney nickel are added. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere, at ambient temperature and at atmospheric pressure for 8 hours. The catalyst is then removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure; The residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (95/5 / 0.5; v / v / v). The expected compound is thus obtained in the form of a beige solid (yield = 48%). * H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.16 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.42-7.60
(m,4H); 7.15-7.30 (m,6H); 7.09 (dd,lH); 7.02 (td,lH); 4.76 (dd,lH); 3.71 (s,2H); 3.34 (m,2H); 2.97 (dd,lH); 2.83 (dd,lH); 2.73 (t,2H). Exemple 56(M, 4H); 7.15-7.30 (m, 6H); 7.09 (dd, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.76 (dd, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.34 (m, 2H); 2.97 (dd, 1H); 2.83 (dd, 1H); 2.73 (t, 2H). Example 56
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-l-[[3-[[(trifluoroacétyl)amino]méthyl] phényl]sulfonyl]-(2S)- Mindole-2-carboxamide On dissout 474 mg (1,1 mmol) du composé obtenu selon la préparation XI dans 7,5 ml de dichlorométhane et on ajoute 300 μl de triethylamine et 185 μl d'anhydride trifluoroacetique. Le mélange réactionnel est agité pendant2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) -1 - [[3 - [[(trifluoroacetyl) amino] methyl] phenyl] sulfonyl] - (2S) - Mindole-2-carboxamide 474 mg is dissolved (1, 1 mmol) of the compound obtained according to preparation XI in 7.5 ml of dichloromethane and 300 μl of triethylamine and 185 μl of trifluoroacetic anhydride are added. The reaction mixture is stirred for
15 heures à température ambiante, puis hydrolyse sur 5ml d'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 85/15; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc(rendement =15 hours at room temperature, then hydrolysis on 5ml of water. The organic phase is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / ethyl acetate mixture (85/15; v / v). The expected compound is thus obtained in the form of a white solid (yield =
80%).80%).
F= 70°C RMN*H (DMSO, 300 MHz) : 10.00 (s,lH) ; 8.18 (t,lH); 7.75 (s,lH); 7.63 (dt,lH); 7.47-7.57 (m,2H); 7.43 (d,lH); 7.15-7.28 (m,6H); 7.09 (dd,lH); 7.01M = 70 ° C 1 H NMR (DMSO, 300 MHz): 10.00 (s, 1H); 8.18 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.63 (dt, 1H); 7.47-7.57 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.15-7.28 (m, 6H); 7.09 (dd, 1H); 7.01
(td,lH), 4.76 (dd,lH); 4.41 (s,2H); 3.33 (m,2H); 2.98 (dd,lH); 2.84 (dd,lH);(td, 1H), 4.76 (dd, 1H); 4.41 (s, 2H); 3.33 (m, 2H); 2.98 (dd, 1H); 2.84 (dd, 1H);
2.72 (t,2H).2.72 (t, 2H).
Exemple 57 /V-[2-(diméthylamino)-2-phényléthyl]-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl) phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)- lMindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et on ajoute 59 mg (0,306 mmol) de EDCI (chlorhydrate de l-(3~diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide) et 2,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 51 mg (0,31 mmol) de 2~(diméthylamino)-2- phényléthanamine dissoute dans 1 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 55 %). RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,9-7,75 (m, NH); 7,68 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,42 (dd, IH); 7,40-7,15 (m, 6H); 7,15-6,95 (m, 2H); 4,76 (dd, IH); 3,75-3,25 (m, 3H); 3,05-2,85 (m, IH); 2,85-2,55 (m, IH); 2,10 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).Example 57 / V- [2- (dimethylamino) -2-phenylethyl] -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro- (2S) - 1Mindole-2-carboxamide A solution of 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV in 4 ml of dichloromethane is prepared and 59 mg (0.306 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride) are added. ) and 2.8 mg (0.028 mmol) of HOAT. After 10 minutes with stirring at room temperature, 51 mg (0.31 mmol) of 2 ~ (dimethylamino) -2-phenylethanamine dissolved in 1 ml of dichloromethane are added. The reaction medium is then stirred at room temperature for 20 hours. The medium is then treated by adding 20 ml of water and then extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are then combined and washed 3 times with 50 ml of water, then dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethanol mixture (95/5; v / v). The expected product is thus obtained in the form of a white foam (yield = 55%). 1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7.9-7.75 (m, NH); 7.68 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.42 (dd, 1H); 7.40-7.15 (m, 6H); 7.15-6.95 (m, 2H); 4.76 (dd, 1H); 3.75-3.25 (m, 3H); 3.05-2.85 (m, 1H); 2.85-2.55 (m, 1H); 2.10 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 1.25 (s, 9H).
Préparation XIIPreparation XII
/l,ΛLdiméthyl-4-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétamide On prépare une solution de 1,2 g (4,06 mmol) d'acide 4-[2-(Boc- amino)éthoxy]benzèneacétique dans 4 ml de dichlorométhane et puis on ajoute 932 mg (4,87 mmol) de EDCI et 55 mg (0,406 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 400 mg (4,87 mmol) de chlorhydrate de diméthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 46 %)./ l, Λ L dimethyl-4- [2 - [[(l, l-dimethylethoxy) carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetamide A solution of 1.2 g (4.06 mmol) of acid 4- is prepared. - (Boc-amino) ethoxy] benzeneacetic in 4 ml of dichloromethane and then 932 mg (4.87 mmol) of EDCI and 55 mg (0.406 mmol) of HOAT are added. After 10 minutes with stirring at room temperature, 400 mg (4.87 mmol) of dimethylamine hydrochloride are added. The reaction medium is then stirred at room temperature for 24 hours. The medium is then treated by adding 20 ml of water and then extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are then combined and washed 3 times with 50 ml of water, then dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethanol mixture (95/5; v / v). The expected product is thus obtained in the form of a colorless oil (yield = 46%).
RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,11 (d, 2H); 7,05-6,9 (m, NH); 6,85 (d, 2H); 3,92 (t, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,35-3,20 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.11 (d, 2H); 7.05-6.9 (m, NH); 6.85 (d, 2H); 3.92 (t, 2H); 3.59 (s, 2H); 3.35-3.20 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 1.38 (s, 9H).
Préparation XIII 4-(2-aminoéthoxy)- Λ^/IAdiméthyl-benzèneacétamidePreparation XIII 4- (2-aminoethoxy) - Λ ^ / IAdimethyl-benzeneacetamide
On dissout 200 mg (0,62 mmol) du produit obtenu selon la préparation XII dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 940 μl d'acide trifluoroacetique. On agite 1 heure à température ambiante. On évapore le dichlorométhane et l'acide trifluoroacetique, on reprend le produit à l'eau, on lave la phase aqueuse obtenue à l'aide de dichlorométhane. On amène la phase aqueuse à pH alcalin par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane, lave la phase organique avec un minimum d'eau, sèche sur sulfate de sodium, et concentre sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 20%.200 mg (0.62 mmol) of the product obtained according to preparation XII are dissolved in 5 ml of dichloromethane, 940 μl of trifluoroacetic acid are added. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The dichloromethane and the trifluoroacetic acid are evaporated, the product is taken up in water, the aqueous phase obtained is washed with dichloromethane. The aqueous phase is brought to alkaline pH by adding a saturated solution of sodium bicarbonate. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with a minimum of water, dried over sodium sulfate, and concentrates under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of a pale yellow solid with a yield of 20%.
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 7,11 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 3,88 (t, 2H); 3,59 (s,* H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7.11 (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 3.88 (t, 2H); 3.59 (s,
2H); 2,97 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,81 (s, 3H).2H); 2.97 (s, 3H); 2.85 (t, 2H); 2.81 (s, 3H).
Exemple 58Example 58
/V-[2-[4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]phénoxy]éthyl]-l-[[4-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(25)-iMindole-2-carboxamide/ V- [2- [4- [2- (dimethylamino) -2-oxoethyl] phenoxy] ethyl] -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro- ( 25) -iMindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 57, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et du produit obtenu selon la préparation XIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 48%).By following a procedure analogous to Example 57, starting from the acid obtained according to preparation IV and from the product obtained according to preparation XIII, the expected compound is obtained in the form of a colorless oil (yield = 48%).
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,37 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,45 (d,1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.37 (t, NH); 7.72 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.45 (d,
IH); 7,21 (t, IH); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,00 (t, IH); 6,88 (d, 2H); 4,80 (dd, IH);H); 7.21 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.00 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.80 (dd, 1H);
4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,6-3,35 (m, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,98 (s, 3H); 2,91 (dd, IH); 2,81 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.6-3.35 (m, 2H); 3.11 (dd, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.91 (dd, 1H); 2.81 (s, 3H); 1.25 (s, 9H).
Préparation XIVPreparation XIV
Acide 4-méthoxy-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique, méthyl ester4-methoxy-2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic acid, methyl ester
A une solution de 500 mg (2,44 mmol) d'acide 4-méthoxy-lMindole-2- carboxylique dans 10 ml de methanol, on ajoute 119 mg (4,90 mmol) de tournures de magnésium. Le mélange est agité 3 heures dans un bain à 10°C puis 1 heure à température ambiante. On additionne 20 ml d'acide chlorhydrique à 0°C et on agite une heure. On additionne ensuite une solution d'ammoniaque 3N jusqu'à pH 10 et on extrait 3 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (98/2 puis 95-5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron avec un rendement de 64%. RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 6,91 (t, IH); 6,24-6,20 (m, 2H); 5,97 (d, IH); 4,41- 4,34 (m; IH); 3,70 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,17 (dd, IH); 3,01 (dd, IH). Préparation XVTo a solution of 500 mg (2.44 mmol) of 4-methoxy-1-indole-2-carboxylic acid in 10 ml of methanol, 119 mg (4.90 mmol) of magnesium turnings are added. The mixture is stirred for 3 hours in a bath at 10 ° C and then 1 hour at room temperature. 20 ml of hydrochloric acid are added at 0 ° C. and the mixture is stirred for one hour. A 3N ammonia solution is then added to pH 10 and extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a dichloromethane / ethyl acetate mixture (98/2 then 95-5; v / v). The expected product is obtained in the form of a brown oil with a yield of 64%. * H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 6.91 (t, 1H); 6.24-6.20 (m, 2H); 5.97 (d, 1H); 4.41-4.34 (m; 1H); 3.70 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.17 (dd, 1H); 3.01 (dd, 1H). Preparation XV
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dihydro-lM indole-2-carboxylique, méthyl ester1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -4-methoxy-2,3-dihydro-1M indole-2-carboxylic acid, methyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ du produit obtenu selon la préparation XIV et du chlorure de 4-(l,l-diméthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 79%).By following a procedure analogous to Example 43, starting from the product obtained according to preparation XIV and 4- (1,1-dimethylethyl) benzenesulfonyl chloride, the expected compound is obtained in the form of a brown solid (yield = 79%).
RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ: 7,77 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,20 (t, IH); 7,01 (d, X H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.77 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.20 (t, 1H); 7.01 (d,
IH); 6,67 (d, IH); 5,02 (dd, IH); 3,72 (s; 6H); 3,26 (dd, IH); 2,92 (dd, IH);H); 6.67 (d, 1H); 5.02 (dd, 1H); 3.72 (s; 6H); 3.26 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H);
1,27 (s, 9H).1.27 (s, 9H).
Préparation XVIPreparation XVI
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dihydro-lM indole-2-carboxylique1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -4-methoxy-2,3-dihydro-1M indole-2-carboxylic acid
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide noir (rendement = 89 %).By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Preparation XV, the expected compound is obtained in the form of a black solid (yield = 89%).
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 13,10 (s large, IH); 7,76 (d, 2H); 7,57 (d, 2H);1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 13.10 (broad s, 1 H); 7.76 (d, 2H); 7.57 (d, 2H);
7,19 (t, IH); 6,99 (d, IH); 6,66 (d, IH); 4,99 (dd, IH); 3,72 (s; 3H); 3,24 (dd,7.19 (t, 1H); 6.99 (d, 1H); 6.66 (d, 1H); 4.99 (dd, 1H); 3.72 (s; 3H); 3.24 (dd,
IH); 2,87 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).H); 2.87 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Exemple 59 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-/V-(2-phényl éthyl)-2,3- dihydro-lH-)indole-2-carboxamideExample 59 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -4-methoxy- / V- (2-phenyl ethyl) -2,3- dihydro-1H-) indole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du produit obtenu selon la préparation XVI et de la benzeneethanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %).By following a procedure analogous to Preparation V, starting from the product obtained according to Preparation XVI and from benzeneethanamine, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 72%).
F = 188-192 °C.Mp 188-192 ° C.
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,15 (t, IH); 7,70 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,28-7,161 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.15 (t, 1 H); 7.70 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.28 to 7.16
(m, 6H); 7,08 (d, IH); 6,68 (d, IH); 4,72 (dd, IH); 3,72 (s; 3H); 3,35-3,29 (m, 2H); 2,92 (dd, IH); 2,76-2,65 (m, 3H); 1,25 (s, 9H). Préparation XVII(m, 6H); 7.08 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.72 (dd, 1H); 3.72 (s; 3H); 3.35-3.29 (m, 2H); 2.92 (dd, 1H); 2.76-2.65 (m, 3H); 1.25 (s, 9H). Preparation XVII
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-lMindole-2- carboxylique, méthyl ester1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -5-fluoro-2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic acid, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'ester methylique de l'acide 2,3-dihydro-5-fluoro-lMindole-2-carboxylique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 72 %).By following a procedure analogous to Preparation XV, starting from the methyl ester of 2,3-dihydro-5-fluoro-1Mindole-2-carboxylic acid, the expected compound is obtained in the form of a pink solid ( yield = 72%).
RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,74 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,40-7,35 (m, IH);1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.74 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.40-7.35 (m, 1H);
7,07-7,02 (m, 2H); 5,05 (dd, IH); 3,72 (s; 3H); 3,26 (dd, IH); 3,06 (dd, IH);7.07-7.02 (m, 2H); 5.05 (dd, 1H); 3.72 (s; 3H); 3.26 (dd, 1H); 3.06 (dd, 1H);
1,26 (s, 9H).1.26 (s, 9H).
Préparation XVIIIPreparation XVIII
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-lMindole-2- carboxylique1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -5-fluoro-2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic acid
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rouge (rendement = 84 %).By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Preparation XVII, the expected compound is obtained in the form of a red solid (yield = 84%).
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 13,10 (s large, IH); 7,74 (d, 2H); 7,56 (d, 2H);1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 13.10 (broad s, 1 H); 7.74 (d, 2H); 7.56 (d, 2H);
7,38-7,33 (m, IH); 7,07-7,00 (m, 2H); 4,91 (dd, IH); 3,28 (dd, IH); 3,02 (dd,7.38-7.33 (m, 1H); 7.07-7.00 (m, 2H); 4.91 (dd, 1H); 3.28 (dd, 1H); 3.02 (dd,
IH); 1,25 (s, 9H).H); 1.25 (s, 9H).
Exemple 60 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-Λt-(2-phényléthyl)-2,3-dihydro- lMindole-2-carboxamideExample 60 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -5-fluoro-Λ t - (2-phenylethyl) -2,3-dihydro- lMindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du produit obtenu selon la préparation XVIII et de la benzeneethanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 75 %).By following a procedure analogous to Preparation V, starting from the product obtained according to Preparation XVIII and from benzeneethanamine, the expected compound is obtained in the form of a yellow solid (yield = 75%).
F = 168-172 °C.Mp 168-172 ° C.
RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ: 8,19 (t, IH); 7,66 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,47-7,43 X H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.19 (t, IH); 7.66 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.47 to 7.43
(m, IH); 7,26-6,98 (m, 7H); 4,72 (dd, IH); 3,37-3,27 (m, 2H); 2,93 (dd, IH); 2,82 (dd, IH); 2,72 (t, 2H); 1,25 (s, 9H). Préparation XIX(m, 1H); 7.26-6.98 (m, 7H); 4.72 (dd, 1H); 3.37-3.27 (m, 2H); 2.93 (dd, 1H); 2.82 (dd, 1H); 2.72 (t, 2H); 1.25 (s, 9H). Preparation XIX
Chlorure de l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(25)-lM indole-2-carbonyle1- - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro- (25) -lM indole-2-carbonyl chloride
A une solution de 20 g (55,6 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 150 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 14,11 g (111 mmol) de chlorure d'oxalyle, puis on agite une heure à température ambiante. On évapore le solvant, puis on reprend le produit dans 100ml de toluène et on chasse à nouveau le solvant sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 95%. F = 148 °C.To a solution of 20 g (55.6 mmol) of the acid obtained according to preparation IV in 150 ml of toluene, 14.11 g (111 mmol) of oxalyl chloride are added dropwise, followed by stirring. hour at room temperature. The solvent is evaporated, then the product is taken up in 100 ml of toluene and the solvent is again removed under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of a beige solid with a yield of 95%. Mp 148 ° C.
Exemple 61Example 61
4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]-Λ',/V-diméthyl-benzeneéthane- aminium, trifluoroacétate4- [2 - [[[(25) -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] -Λ ', / V-dimethyl-benzeneethane-aminium, trifluoroacetate
On prépare une solution de 132mg (1,27 mmol) de /V,/V-diméthyl-4-(2- aminoéthoxy) benzeneethanamine, bis trifluoroacétate dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 200 mg (0,529 mmol) du produit obtenu selon la préparation XIX et 402 mg (3,96 mmol) de triethylamine. On agite 16 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, puis on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants. Le produit brut est purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/éthanol/ammoniaque (8/2/0,1 ;v/v/v), puis une seconde fois par chromatographie en phase inverse en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacetique (gradient volumétrique de 20/80/1 à 80/20/1). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 26%. RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 9,32 (si, NH); 8,35 (t, NH); 7,71 (dd, 2H); 7,55 (dd, 2H); 7,45 (d, IH); 7,30-7,15 (m, 3H); 7,11 (d, IH); 7,01 (t, IH); 6,92 (d, 2H); 4,79 (dd, IH); 3,99 (dd, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,3-3,2 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, IH); 3,0-2,75 (m, 3H); 2,83 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 1,25 (s, 9H). Préparation XXA solution of 132 mg (1.27 mmol) of / V, / V-dimethyl-4- (2-aminoethoxy) benzeneethanamine, bis trifluoroacetate in 10 ml of dichloromethane is prepared, 200 mg (0.529 mmol) of the product obtained according to preparation XIX and 402 mg (3.96 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature. Water is added to the reaction medium, then extraction is carried out with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvents are evaporated. The crude product is purified a first time by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / ethanol / ammonia mixture (8/2 / 0.1; v / v / v), then a second time by reverse phase chromatography, eluting with an acetonitrile / water / trifluoroacetic acid mixture (volumetric gradient from 20/80/1 to 80/20/1). The expected product is obtained in the form of a colorless oil with a yield of 26%. 1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 9.32 (si, NH); 8.35 (t, NH); 7.71 (dd, 2H); 7.55 (dd, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.30-7.15 (m, 3H); 7.11 (d, 1H); 7.01 (t, 1H); 6.92 (d, 2H); 4.79 (dd, 1H); 3.99 (dd, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.3-3.2 (m, 2H); 3.2-3.0 (m, 1H); 3.0-2.75 (m, 3H); 2.83 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 1.25 (s, 9H). Preparation XX
Acide 4-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro benzoïque, méthyl ester On mélange 227 mg (1,32 mmol) d'ester methylique de l'acide 3-fluoro-4- hydroxybenzoïque, 278 mg (1,72 mmol) d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (2-hydroxyéthyl)carbamique, 452 mg (2,12 mmol) de triphénylphosphine dans 10 ml de toluène anhydre. On refroidit à - 10 °C puis on ajoute lentement 349 mg (1,72 mmol) de diisopropyl-azodicarboxylate (DIAD). On agite à -10 °C pendant 15 minutes puis 16 heures à température ambiante. On évapore les solvants puis on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (100/0 pendant 30 minutes puis 80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 93%. RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,78-7,66 (m, 2H); 7,30 (t, IH); 7,02 (t, IH); 4,14 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,32 (q, 2H); 1,37 (s, 9H).Acid 4- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] ethoxy] -3-benzoic fluoro, methyl ester 227 mg (1.32 mmol) of methyl ester of 3-fluoro acid are mixed -4- hydroxybenzoic acid, 278 mg (1.72 mmol) of 1,1-dimethylethyl ester of (2-hydroxyethyl) carbamic acid, 452 mg (2.12 mmol) of triphenylphosphine in 10 ml of anhydrous toluene. Cool to -10 ° C and then slowly add 349 mg (1.72 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate (DIAD). Stirred at -10 ° C for 15 minutes then 16 hours at room temperature. The solvents are evaporated and the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a toluene / ethyl acetate mixture (100/0 for 30 minutes then 80/20; v / v) . The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 93%. * H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 7.78-7.66 (m, 2H); 7.30 (t, 1H); 7.02 (t, 1H); 4.14 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.32 (q, 2H); 1.37 (s, 9H).
Préparation XXIPreparation XXI
Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-fluorobenzoïque, méthyl ester On dissout 387 mg (1,235 mmol) du produit obtenu selon la préparation XX dans 2 ml de dichlorométhane puis on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacetique et on agite 16 heures à température ambiante. On évapore les solvants, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution de carbonate de sodium à 10 %. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 %. RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,78 (d, IH); 7,70 (d, IH); 7,29 (t, IH); 4,09 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,91 (t, 2H); NH2 non visibles4- (2-aminoethoxy) -3-fluorobenzoic acid, methyl ester 387 mg (1.235 mmol) of the product obtained according to preparation XX is dissolved in 2 ml of dichloromethane and then 1 ml of trifluoroacetic acid is added and the mixture is stirred for 16 hours. ambient temperature. The solvents are evaporated off, ethyl acetate is added and the organic phase is washed with a 10% sodium carbonate solution. The organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 89%. 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.78 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.29 (t, 1H); 4.09 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.91 (t, 2H); NH2 not visible
Exemple 62Example 62
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzoïque, méthyl ester On dissout 230 mg (1,079 mmol) du produit obtenu selon la préparation XXI dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis on ajoute sous argon 408 mg (1,079 mmol) de chlorure de l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]su!fonyl]-2,3- dihydro-(2S)-lMindole-2-carbonyle et 180,5 μl (1,29 mmol) de triethylamine. On agite 16 heures à température ambiante. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation en solution dans l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre, on évapore. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc, avec un rendement de 46%.Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] -3-fluorobenzoic acid, methyl ester 230 mg (1.079 mmol) of the product obtained according to preparation XXI are dissolved in 10 ml of anhydrous dichloromethane and then 408 mg (1.079 mmol) of l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl chloride) are added under argon] su! fonyl] -2,3- dihydro- (2S) -lMindole-2-carbonyl and 180.5 μl (1.29 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature. The dichloromethane is evaporated under reduced pressure, the evaporation residue is taken up in solution in ethyl acetate and the organic phase is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a toluene / isopropanol mixture (95/5; v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid, with a yield of 46%.
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,42 (t, IH); 7,80-7,67 (m, 4H); 7,54 (d, 2H); 7,44 (d, IH); 7,32 (t, IH); 7,20 (t, IH); 7,10 (d, IH); 6,99 (t, IH); 4,78 (dd, IH); 4,21 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,60-3,48 (m, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,24 (s, 9H).* H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.42 (t, 1H); 7.80-7.67 (m, 4H); 7.54 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.99 (t, 1H); 4.78 (dd, 1H); 4.21 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.60-3.48 (m, 2H); 3.11 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.24 (s, 9H).
Exemple 63Example 63
Acide 4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzo'ique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blancAcid 4- [2 - [[[(25) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] -3-fluorobenzo ' ique By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 62, the expected compound is obtained in the form of a white solid
(rendement = 79 %).(yield = 79%).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,95 (s large, IH); 8,43 (t, IH); 7,76-7,64 (m,* H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.95 (broad s, 1 H); 8.43 (t, 1H); 7.76-7.64 (m,
4H); 7,56 (d, 2H); 7,44 (d, IH); 7,29 (t, IH); 7,21 (t, IH); 7,10 (d, IH); 6,99 (t, IH); 4,78 (dd, IH); 4,20 (t, 2H); 3,60-3,47 (m, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd,4H); 7.56 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.99 (t, 1H); 4.78 (dd, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.60-3.47 (m, 2H); 3.11 (dd, 1H); 2.90 (dd,
IH); 1,26 (s, 9H).H); 1.26 (s, 9H).
Préparation XXIIPreparation XXII
Acide 4-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro benzèneacétique, méthyl ester4- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] ethoxy] -3-fluoro benzeneacetic acid, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ de l'ester methylique de l'acide 3-fluoro-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,18-6,98 (m, 4H); 4,01 (t, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,29 (q, 2H); 1,37 (s, 9H).By following a procedure analogous to Preparation XX, starting from the methyl ester of 3-fluoro-4-hydroxybenzeneacetic acid, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 92%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.18-6.98 (m, 4H); 4.01 (t, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.29 (q, 2H); 1.37 (s, 9H).
Préparation XXIII Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-fluorobenzèneacétique, méthyl esterPreparation XXIII 4- (2-aminoethoxy) -3-fluorobenzene acetic acid, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du produit obtenu selon la préparation XXII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore(rendement = 91 %).By following a procedure analogous to Preparation XXI, starting from the product obtained according to Preparation XXII, the expected compound is obtained in the form of a colorless oil (yield = 91%).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,16-6,99 (m, 3H); 4,35 (s large, 2H); 4,03 (t, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 2,99 (t, 2H).NMR * H (DMSO, 300 MHz) δ: 7.16-6.99 (m, 3H); 4.35 (br s, 2H); 4.03 (t, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 2.99 (t, 2H).
Exemple 64Example 64
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro-benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 62, au départ du produit obtenu selon la préparation XXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 61 %).Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] -3-fluoro-benzeneacetic acid, methyl ester By following a procedure analogous to Example 62, starting from the product obtained according to preparation XXIII, the expected compound is obtained in the form of a beige paste (yield = 61%).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,40 (t, IH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44 (d,lH); 7,21 (t, IH); 7,16-6,98 (m, 5H); 4,81 (dd; IH); 4,08 (t, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,58-3,44 (m, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).NMR * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.40 (t, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.16-6.98 (m, 5H); 4.81 (dd; 1H); 4.08 (t, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.58-3.44 (m, 2H); 3.11 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Exemple 65Example 65
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro-benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 64, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 34 %).Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] -3-fluoro-benzeneacetic By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 64, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 34%).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,40 (s large, IH); 8,40 (t, IH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44 (d,lH); 7,21 (t, IH); 7,16-6,98 (m, 5H); 4,79 (dd; IH); 4,08 (t, 2H); 3,63-3,40 (m, 4H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,25 (s, 9H). Exemple 66 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-/!A[(3-hydroxyphényl) méthyl]-2,3- dihydro-(2S)-lMindole-2-carboxamide* H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.40 (broad s, 1 H); 8.40 (t, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.16-6.98 (m, 5H); 4.79 (dd; 1H); 4.08 (t, 2H); 3.63-3.40 (m, 4H); 3.11 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H). Example 66 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] - /! A [(3-hydroxyphenyl) methyl] -2,3- dihydro- (2S) -lMindole-2-carboxamide
A une suspension de 42,26 mg (0,265 mmol) de chlorhydrate de 3- (aminométhyl)phénol dans 8 ml de dichlorométhane à température ambiante, on additionne 54 mg (0,53 mmol) de triethylamine, puis on ajoute une solution de 100 mg (0,265 mmol) de chlorure de l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényI]sulfonyl]- 2,3-dihydro-(2S)-lMindole-2-carbonyle dans 2 ml de dichlorométhane en 10 minutes. On laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure. On lave le milieu réactionnel à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on évapore les solvants et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 51%. F = 94 °C.To a suspension of 42.26 mg (0.265 mmol) of 3- (aminomethyl) phenol hydrochloride in 8 ml of dichloromethane at room temperature, 54 mg (0.53 mmol) of triethylamine is added, then a solution of 100 is added. mg (0.265 mmol) of l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] - 2,3-dihydro- (2S) -lMindole-2-carbonyl chloride in 2 ml of dichloromethane in 10 minutes. The mixture is left to stir at ambient temperature for 1 hour. The reaction medium is washed with water, dried over magnesium sulfate, the solvents are evaporated and the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a toluene / acetate mixture. ethyl (8/2; v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 51%. Mp 94 ° C.
Exemple 67 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-Λt-[(4-chlorophényl)méthyl] -2,3- dihydro-(25)-lMindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de chlorhydrate de 4- chloro- benzèneméthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98%). F = 69 °C.Example 67 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -Λ t - [(4-chlorophenyl) methyl] -2,3- dihydro- (25) -lMindole-2-carboxamide By operating from analogously to example 66, starting from 4-chlorobenzenemethanamine hydrochloride, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 98%). Mp 69 ° C.
Exemple 68Example 68
Acide 4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque, méthyl esterAcid 4 - [[[[((25) -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] methyl] benzoic, methyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide 4-(aminométhyl)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80%). F = 190 °C. Exemple 69By following a procedure analogous to Example 66, starting from the hydrochloride of the methyl ester of 4- (aminomethyl) benzoic acid, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 80%). Mp 190 ° C. Example 69
Acide 4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïqueAcid 4 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol- 2-yl] carbonyl] amino] methyl] benzoic
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement quantitatif). F = 105-120 °C.By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 68, the expected compound is obtained in the form of a white solid (quantitative yield). Mp 105-120 ° C.
Exemple 70 Acide 4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide (4-aminométhyl)benzènepropanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89%). F = 56 °C.Example 70 Acid 4 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] methyl] benzenepropanoic acid , methyl ester By following a procedure analogous to Example 66, starting from the hydrochloride of the methyl ester of (4-aminomethyl) benzenepropanoic acid, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 89 %). Mp 56 ° C.
Exemple 71Example 71
Acide 4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropanoïque En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%). F = 80-85 °C.Acid 4 - [[[[((25) -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] methyl] benzenepropanoic By operating analogously to preparation II, starting from the product obtained according to example 70, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 97%). Mp 80-85 ° C.
Exemple 72Example 72
Acide 4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 67, au départ du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide (4-aminométhyl)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 89 %).Acid 4 - [[[[((25) -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] methyl] benzeneacetic, methyl ester By following a procedure analogous to Example 67, starting from the hydrochloride of the methyl ester of (4-aminomethyl) benzeneacetic acid, the expected compound is obtained in the form of a colorless oil (yield = 89%) .
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,69 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,46 (d, IH); 7,3-7,15 (m, 5H); 7,13 (d, IH); 7,01 (t, IH); 4,81 (dd, IH); 4,4-4,2 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,13 (dd, IH); 2,94 (dd, IH); 1,25 (s, 9H). Exemple 73* H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.69 (t, NH); 7.72 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.3-7.15 (m, 5H); 7.13 (d, 1H); 7.01 (t, 1H); 4.81 (dd, 1H); 4.4-4.2 (m, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.13 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H). Example 73
Acide 4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). F = 80 - 85 °C.Acid 4 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol- 2-yl] carbonyl] amino] methyl] benzeneacetic By operating analogously to preparation II, starting from the product obtained according to example 72, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 94%). Mp 80-85 ° C.
Préparation XXXIVPreparation XXXIV
Acide (25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindo!e-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide (2S)-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique et du chlorure de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 93 %). RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,62 (d, IH); 7,46 (dd, IH); 7,36 (d, IH); 7,25- 7,13 (m, 2H); 6,99 (t, IH); 6,78 (d, IH); 4,99 (dd, IH); 3,71 (s, 3H); 3,33 (dd, IH); 3,04 (dd, IH); 2,83-2,66 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).(25) -l - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindo! E-2-carboxylic acid, methyl ester By operating analogously to preparation I, starting from the hydrochloride of the methyl ester of (2S) -2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic acid and 3,4-dihydro-2,2- chloride dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl-sulfonyl, the expected compound is obtained in the form of a yellow oil (yield = 93%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.62 (d, 1 H); 7.46 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.25 - 7.13 (m, 2H); 6.99 (t, 1H); 6.78 (d, 1H); 4.99 (dd, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.33 (dd, 1H); 3.04 (dd, 1H); 2.83-2.66 (m, 2H); 1.75 (t, 2H); 1.25 (d, 6H).
Préparation XXXVPreparation XXXV
Acide (25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique(25) -l - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic acid
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Preparation XXXIV, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 91%).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 13,05 (s large,lH); 7,62 (s, IH); 7,46 (dd, IH); 7,34 (d, IH); 7,23-7,13 (m, 2H); 7,00 (t, IH); 6,78 (d, IH); 4,85 (dd, IH); 3,31 (dd, IH); 3,00 (dd, IH); 2,83-2,66 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 13.05 (broad s, 1 H); 7.62 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.23-7.13 (m, 2H); 7.00 (t, 1H); 6.78 (d, 1H); 4.85 (dd, 1H); 3.31 (dd, 1H); 3.00 (dd, 1H); 2.83-2.66 (m, 2H); 1.75 (t, 2H); 1.25 (d, 6H).
Exemple 74Example 74
Acide 4-[2-[[[(25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque, méthyl esterAcid 4- [2 - [[[(25) -1 - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl] - 2,3-dihydro-1Mindol-2- yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzoic, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'acide obtenu selon la préparation XXXV et de l'ester methylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).By following a procedure analogous to preparation V, starting from the acid obtained according to preparation XXXV and from the methyl ester of 4- (2-aminoethoxy) benzoic acid, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 82%).
RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,34 (t,lH); 7,89 (d, 2H); 7,55 (d, IH); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,20 (t, IH); 7,11-6,95 (m, 4H); 6,76 (d, IH); 4,75 (dd, IH); 4,11 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,60-3,34 (m, 2H); 3,06 (dd, IH); 2,88 (dd, IH); 2,90-2,63 (m, 2H); 1,74 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.34 (t, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.45-7.36 (m, 2H); 7.20 (t, 1H); 7.11-6.95 (m, 4H); 6.76 (d, 1H); 4.75 (dd, 1H); 4.11 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.60-3.34 (m, 2H); 3.06 (dd, 1H); 2.88 (dd, 1H); 2.90-2.63 (m, 2H); 1.74 (t, 2H); 1.25 (d, 6H).
Exemple 75Example 75
Acide 4-[2-[[[(25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-Acid 4- [2 - [[[(25) -1 - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl] -
2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzoic
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %).By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 74, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 32%).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,57 (s large, IH); 8,34 (t,lH); 7,87 (d, 2H); 7,55 (d, IH); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,21 (t, IH); 7,22 (d, IH); 7,03-6,98 (m, 3H); 6,75 (d, IH); 4,75 (dd, IH); 4,10 (t, 2H); 3,60-3,34 (m, 2H); 3,03 (dd, IH); 2,89 (dd, IH); 2,84-2,58 (m, 2H); 1,74 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).* H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.57 (broad s, 1 H); 8.34 (t, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.45-7.36 (m, 2H); 7.21 (t, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.03-6.98 (m, 3H); 6.75 (d, 1H); 4.75 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.60-3.34 (m, 2H); 3.03 (dd, 1H); 2.89 (dd, 1H); 2.84-2.58 (m, 2H); 1.74 (t, 2H); 1.25 (d, 6H).
Préparation XXXVIPreparation XXXVI
Chlorhydrate de l'acide 3-[3-(aminométhyl)phénoxy]propanoïque, méthyl ester On dissout 0,8 g (3,9 mmol) du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide 3- (3-cyanophénoxy)propanoïque dans 20 ml de methanol. On additionne 0,4 ml d'acide chlorhydrique 10 N puis, sous atmosphère inerte, 100 mg de palladium sur charbon. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu au toluène et on évapore à nouveau. On recristallise le produit dans un mélange méthanol/éther éthylique (10/50 ; v/v), et on sèche sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 84%. F = 134 °C. Exemple 763- [3- (aminomethyl) phenoxy] propanoic acid hydrochloride, methyl ester 0.8 g (3.9 mmol) of 3- (3-cyanophenoxy) propanoic acid methyl ester hydrochloride is dissolved in 20 ml of methanol. 0.4 ml of 10N hydrochloric acid is added and then, under an inert atmosphere, 100 mg of palladium on carbon. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst is removed by filtration, then the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in toluene and evaporated again. The product is recrystallized from a methanol / ethyl ether mixture (10/50; v / v), and dried under vacuum. The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 84%. Mp 134 ° C. Example 76
Acide 3-[3-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%). F = 103 °C.Acid 3- [3 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] methyl ] phenoxy] propanoic, methyl ester By following a procedure analogous to Example 66, starting from the product obtained according to preparation XXXVI, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 97%). Mp 103 ° C.
Exemple 77 >Example 77>
Acide 3-[3-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-l indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïqueAcid 3- [3 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-l indol-2-yl] carbonyl] amino] methyl ] phenoxy] propanoic
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 76, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 33%).By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 76, the expected compound is obtained in the form of a white foam (yield = 33%).
F = 122 °C.M = 122 ° C.
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,69 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,46 (d,* H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.69 (t, NH); 7.72 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.46 (d,
IH); 7,3-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, IH); 6,9-6,7 (m, 3H); 4,82 (dd, IH); 4,4-4,2 (m,H); 7.3-7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.9-6.7 (m, 3H); 4.82 (dd, 1H); 4.4-4.2 (m,
2H); 4,12 (t, 2H); 3,13 (dd, IH); 2,93 (dd, IH); 2,56 (t, 2H); 1,25 (s, 9H).2H); 4.12 (t, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H); 2.56 (t, 2H); 1.25 (s, 9H).
Préparation XXXVIIPreparation XXXVII
Acide (25)-2,3-dihydro-l-[[4-(l-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-lMindol-2- carboxylique, méthyl ester(25) -2,3-Dihydro-1 - [[4- (1-methylethoxy) phenyl] sulfonyl] -lMindol-2-carboxylic acid, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de l'ester methylique de l'acide (25)-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique et du chlorure de [4-(l- méthyléthoxy)phényl]sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).By following a procedure analogous to preparation I, starting from the methyl ester of (25) -2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic acid and [4- (1-methylethoxy) phenyl chloride] sulfonyl, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 76%).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,73 (d, 2H); 7,36 (d, IH); 7,22-7,13 (m, 2H);* H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.73 (d, 2H); 7.36 (d, 1H); 7.22-7.13 (m, 2H);
7,05-6,97 (m, 3H); 4,99 (dd, IH); 4,69 (hep, IH); 3,72 (s, 3H); 3,32 (dd, IH); 3,04 (dd, IH); 1,24 (d, 6H). Préparation XXXVIII7.05-6.97 (m, 3H); 4.99 (dd, 1H); 4.69 (hep, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.32 (dd, 1H); 3.04 (dd, 1H); 1.24 (d, 6H). Preparation XXXVIII
Acide (25)-2,3-dihydro-l-[[4-(l-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-lMindol-2- carboxylique(25) -2,3-dihydro-1 - [[4- (1-methylethoxy) phenyl] sulfonyl] -lMindol-2-carboxylic acid
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Preparation XXXVII, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 98%).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 13,11 (s large, IH); 7,72 (d, 2H); 7,35 (d, IH);1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 13.11 (broad s, 1 H); 7.72 (d, 2H); 7.35 (d, 1H);
7,22-7,12 (m, 2H); 7,02-6,95 (m, 3H); 4,84 (dd, IH); 4,68 (hep, IH); 3,31 (dd,7.22-7.12 (m, 2H); 7.02-6.95 (m, 3H); 4.84 (dd, 1H); 4.68 (hep, 1H); 3.31 (dd,
IH); 3,01 (dd, IH); 1,24 (d, 6H).H); 3.01 (dd, 1H); 1.24 (d, 6H).
Exemple 78Example 78
Acide 4-[2-[[[(25)-2,3-dihydro-l-[[4-[(l-méthyléthoxy)phényl] sulfonyl]-lMindol-Acid 4- [2 - [[[(25) -2,3-dihydro-1 - [[4 - [(1-methylethoxy) phenyl] sulfonyl] -lMindol-
2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic
On mélange 50 mg (0,139 mmol) d'acide obtenu selon la préparation XXXVIII et 1 ml de dichlorométhane. On agite à 0°C et on additionne 42 μl de triethylamine et 22 μl (0,3 mmol) de chlorure de thionyle. On agite 30 minutes à 0 °C. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante et on évapore les solvants. On additionne sur le résidu d'évaporation une suspension de 30 mg d'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique dans 43 μl de triethylamine et 2 ml de dichlorométhane, puis on agite une nuit à température ambiante. On reprend le milieu réactionnel dans 10 ml de dichlorométhane, et on lave avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 21 %.50 mg (0.139 mmol) of acid obtained according to preparation XXXVIII and 1 ml of dichloromethane are mixed. The mixture is stirred at 0 ° C. and 42 μl of triethylamine and 22 μl (0.3 mmol) of thionyl chloride are added. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C. The temperature of the reaction medium is allowed to rise to ambient temperature and the solvents are evaporated. A suspension of 30 mg of 4- (2-aminoethoxy) benzeneacetic acid in 43 μl of triethylamine and 2 ml of dichloromethane is added to the evaporation residue, then the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction medium is taken up in 10 ml of dichloromethane, and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a dichloromethane / methanol mixture (95/5; v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 21%.
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 12,25 (s large, IH); 8,33 (t, IH); 7,66 (d, 2H); 7,441 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12.25 (broad s, 1 H); 8.33 (t, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.44
(d, IH); 7,23-6,86 (m, 9H); 4,79-4,63 (m, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,55-3,35 (m, 4H);(d, 1H); 7.23-6.86 (m, 9H); 4.79-4.63 (m, 2H); 3.99 (t, 2H); 3.55-3.35 (m, 4H);
3,07 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,24 (d, 6H) Préparation XXXIX3.07 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.24 (d, 6H) Preparation XXXIX
Acide 7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-lMindole-2-carboxylique, éthyl ester On mélange 0,8 g (3,925 mmol) d'ester éthylique de l'acide 7-amino-lMindole-2- carboxylique avec 16 ml de tetrahydrofurane et 1,08 g (7,83 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 °C et on ajoute 0,615 ml (4,30 mmol) de chloroformate de benzyle. On agite 1 heure 30 à 0 °C, puis on laisse la température du mélange remonter à température ambiante pendant une heure. On ajoute ensuite 30 ml d'eau et on extrait le produit par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (90/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 61 %. RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 11,67 (s large, IH); 9,68 (s large, IH); 7,82 (d,lH); 7,49-7,34 (m, 6H); 7,16 (s, IH); 7,05 (t, IH); 5,21 (s, 2H); 4,35 (q, 2H); 1,34 (t, 3H).Acid 7 - [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1Mindole-2-carboxylic, ethyl ester 0.8 g (3.925 mmol) of ethyl ester of 7-amino-1Mindole-2-carboxylic acid is mixed with 16 ml of tetrahydrofuran and 1.08 g (7.83 mmol) of potassium carbonate. The reaction medium is cooled to 0 ° C. and 0.615 ml (4.30 mmol) of benzyl chloroformate is added. Agitation is carried out for 1 hour 30 minutes at 0 ° C., then the temperature of the mixture is allowed to rise to ambient temperature for one hour. 30 ml of water are then added and the product is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a methylcyclohexane / ethyl acetate mixture (90/1; v / v). The expected product is obtained in the form of white crystals with a yield of 61%. 1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 11.67 (broad s, 1 H); 9.68 (br s, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.49-7.34 (m, 6H); 7.16 (s, 1H); 7.05 (t, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.35 (q, 2H); 1.34 (t, 3H).
Préparation XLPreparation XL
Acide 7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-lMindole-2- carboxylique, méthyl ester7 - [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic acid, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 59 %).By following a procedure analogous to Preparation XIV, starting from the product obtained according to Preparation XXXIX, the expected compound is obtained in the form of a brown solid (yield = 59%).
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 9,07 (s large, IH); 7,47-7,31 (m, 5H); 7,28 (d, IH); 6,81 (d, IH); 6,59 (t, IH); 5,78 (d, IH); 5,14 (s, 2H); 4,48-4,41 (m, IH); 3,67 (s,* H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 9.07 (broad s, 1 H); 7.47-7.31 (m, 5H); 7.28 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.59 (t, 1H); 5.78 (d, 1H); 5.14 (s, 2H); 4.48-4.41 (m, 1H); 3.67 (s,
3H); 3,32 (dd, IH); 3,14 (dd, IH).3H); 3.32 (dd, 1H); 3.14 (dd, 1H).
Préparation XLIXLI preparation
Acide l-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique, méthyl esterAcid 1 - [[4- (dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -7 - [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du produit obtenu selon la préparation XL, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 71 %). RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,86 (s, IH); 7,76 (d, IH); 7,79-7,32 (m, 9H); 7,16 (t, IH); 6,86 (d, IH); 5,20-5,15 (m, 3H); 3,64 (s, 3H); 2,86 (d, IH); 2,36 (dd, IH); 1,24 (s, 9H).By following a procedure analogous to Preparation I, starting from the product obtained according to Preparation XL, the expected compound is obtained in the form of a yellow paste (yield = 71%). * H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.86 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.79-7.32 (m, 9H); 7.16 (t, 1H); 6.86 (d, 1H); 5.20-5.15 (m, 3H); 3.64 (s, 3H); 2.86 (d, 1H); 2.36 (dd, 1H); 1.24 (s, 9H).
Préparation XLIIXLII preparation
Acide l-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxyliqueAcid 1 - [[4- (dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -7 - [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxylic
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XLI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Preparation XLI, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 84%).
RMN XH (DMSO, 250 MHz) δ: 13,13 (s large, IH); 8,92 (s, IH); 7,77 (d, IH); 7,72-7,35 (m, 9H); 7,15 (t, IH); 6,85 (d, IH); 5,20 (s, 2H); 5,03 (dd, IH); 2,83 (d, IH); 2,28 (dd, IH); 1,24 (s, 9H). X NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 13.13 (br s, IH); 8.92 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.72-7.35 (m, 9H); 7.15 (t, 1H); 6.85 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.03 (dd, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.28 (dd, 1H); 1.24 (s, 9H).
Préparation XLIII l-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-7-[[(phényl méthoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxamidePreparation XLIII l - [[4- (dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -N- (2-phenylethyl) -7 - [[(phenyl methoxy) carbonyl] amino] -2,3-dihydro-1Mindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 57, au départ du produit obtenu selon la préparation XLII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).By following a procedure analogous to Example 57, starting from the product obtained according to preparation XLII, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 67%).
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 9,57 (s, IH); 8,87 (t, IH); 7,63 (d, IH); 7,50-7,31 (m, 9H); 7,16 (t, IH); 7,09-7,06 (m, 3H); 6,97-6,94 (m, 2H); 6,79 (d, IH); 5,22 (s, 2H); 4,68 (d, IH); 3,32-3,20 (m, 2H); 2,77 (d, IH); 2,62 (t, 2H); 2,06 (dd, IH); 1,25 (s, 9H)1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 9.57 (s, 1H); 8.87 (t, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.50-7.31 (m, 9H); 7.16 (t, 1H); 7.09-7.06 (m, 3H); 6.97-6.94 (m, 2H); 6.79 (d, 1H); 5.22 (s, 2H); 4.68 (d, 1H); 3.32-3.20 (m, 2H); 2.77 (d, 1H); 2.62 (t, 2H); 2.06 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H)
Exemple 79Example 79
7-amino-l-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-2,3-dihydro-lM indole-2-carboxamide7-amino-1 - [[4- (dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -N- (2-phenylethyl) -2,3-dihydro-1M indole-2-carboxamide
On mélange 30 mg (0,049 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLIII et 3 ml de methanol. Sous atmosphère protégée, on additionne 3 mg de palladium sur charbon et le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est filtré, le catalyseur lavé au methanol et les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %. RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,12 (t, IH); 7,55-7,49 (m, 4H); 7,22-7,03 (m, 5H); 6,84 (t, IH); 6,59 (d, IH); 6,22 (d, IH); 5,49 (s, 2H); 4,67 (d, IH); 3,31-3,24 (m, 2H); 2,73-2,63 (m, 3H); 2,07 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).30 mg (0.049 mmol) of the product obtained according to preparation XLIII and 3 ml of methanol are mixed. Under a protected atmosphere, 3 mg of palladium on carbon are added and the reaction mixture is stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and atmospheric pressure for 5 hours. The reaction medium is filtered, the catalyst washed with methanol and the filtrates are concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a methylcyclohexane / ethyl acetate mixture (75/25; v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 83%. * H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.12 (t, 1H); 7.55-7.49 (m, 4H); 7.22-7.03 (m, 5H); 6.84 (t, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.22 (d, 1H); 5.49 (s, 2H); 4.67 (d, 1H); 3.31-3.24 (m, 2H); 2.73-2.63 (m, 3H); 2.07 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Exemple 80 Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 78, au départ de l'acide obtenu selon la préparation XXXV et de l'acide 4~(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 74 %). RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 12,23 (s large, IH); 8,30 (t,lH); 7,55 (s, IH); 7,45- 7,36 (m, 2H); 7,22-7,09 (m, 4H); 7,00 (t, IH); 6,87 (m, 2H); 6,76 (d, IH); 4,76 (dd, IH); 3,99 (t, 2H); 3,52-3,41 (m, 4H); 3,07-2,62 (m, 4H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).Example 80 Acid 4- [2 - [[[(2S) -l - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl] - 2,3-dihydro-1Mindol- 2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic By following a procedure analogous to Example 78, starting from the acid obtained according to preparation XXXV and 4 ~ (2-aminoethoxy) benzeneacetic acid, the expected compound in the form of a yellow solid (yield = 74%). * H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 12.23 (broad s, 1 H); 8.30 (t, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.45-7.36 (m, 2H); 7.22-7.09 (m, 4H); 7.00 (t, 1H); 6.87 (m, 2H); 6.76 (d, 1H); 4.76 (dd, 1H); 3.99 (t, 2H); 3.52-3.41 (m, 4H); 3.07-2.62 (m, 4H); 1.75 (t, 2H); 1.25 (d, 6H).
Préparation XLIVXLIV preparation
Chlorhydrate de l'acide 4-[(2-aminoéthyl)thio]-3-chloro-benzène acétique, méthyl esterAcid hydrochloride 4 - [(2-aminoethyl) thio] -3-chloro-benzene acetic, methyl ester
On dissout 50 mg (0,144 mmol) d'ester methylique de l'acide 3-chloro-4-[2-50 mg (0.144 mmol) of methyl ester of 3-chloro-4- [2-
[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthylthio] benzèneacétique dans 322 μl d'acide trifluoroacetique. On agite 2 heures à température ambiante. On chasse l'acide trifluoroacetique par coévaporation avec du méthylcyclohexane. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, et on neutralise par ajout d'une solution de carbonate de sodium à 10 %. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange avec un rendement quantitatif.[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] ethylthio] benzeneacetic in 322 μl of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The trifluoroacetic acid is removed by coevaporation with methylcyclohexane. The evaporation residue is dissolved in ethyl acetate, and neutralized by adding a 10% sodium carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The expected product is obtained in the form of an orange oil with a quantitative yield.
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,24 (s large, 3H); 7,49-7,43 (m, 2H); 7,27 (d, IH); 3,71 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,32-3,21 (m, 2H); 3,00 (t, 2H). Exemple 81* H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.24 (broad s, 3H); 7.49-7.43 (m, 2H); 7.27 (d, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.32-3.21 (m, 2H); 3.00 (t, 2H). Example 81
Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-2,3- dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio] benzèneacétique, méthyl ester On dissout 53,6 mg (0,142 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLIV dans 4 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 109 mg (3,42 mmol) de morpholine supportée sur résine et 40 mg (0,142 mmol) de chlorure de [4-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonyle, on agite 4 jours à température ambiante. On filtre la résine, on concentre le filtrat sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide gris avec un rendement de 95 %. RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,46 (t, IH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,49-7,46 (m, 2H); 7,38 (s, IH); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (d, IH); 7,01 (t, IH); 4,73 (dd, IH); 3,68 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,42-3,02 (m, 5H); 2,94 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).3-Chloro-4 acid - [[2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3- dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] ethyl] thio] benzeneacetic, methyl ester 53.6 mg (0.142 mmol) of the product obtained according to preparation XLIV is dissolved in 4 ml of anhydrous dichloromethane, then 109 mg (3.42 mmol) of morpholine supported on resin is added and 40 mg (0.142 mmol) of [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl chloride, the mixture is stirred for 4 days at room temperature. The resin is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the expected product is obtained in the form of a gray solid with a yield of 95%. 1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.46 (t, 1 H); 7.71 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.49-7.46 (m, 2H); 7.38 (s, 1H); 7.26-7.20 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.01 (t, 1H); 4.73 (dd, 1H); 3.68 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.42-3.02 (m, 5H); 2.94 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Exemple 82 Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl) sulfonyl]-2,3- dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio] benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 81, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,40 (s large, IH); 8,46 (t, IH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,48-7,45 (m, 2H); 7,37 (s, IH); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (d, IH); 7,01 (t, IH); 4,73 (dd, IH); 3,56 (s, 2H); 3,42-3,02 (m, 5H); 2,94 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).Example 82 3-Chloro-4 acid - [[2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] ethyl] thio] benzeneacetic By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 81, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 60%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.40 (broad s, 1 H); 8.46 (t, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.48-7.45 (m, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.26-7.20 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.01 (t, 1H); 4.73 (dd, 1H); 3.56 (s, 2H); 3.42-3.02 (m, 5H); 2.94 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Préparation XLVXLV preparation
Acide 3-(4-cyanophénoxy)propanoïque, méthyl ester3- (4-cyanophenoxy) propanoic acid, methyl ester
On refroidit par un bain de glace une solution de 3,80 g (19,9 mmol) d'acide 3- (4-cyanophénoxy)propanoïque dans 10 ml de methanol. On additionne goutte à goutte 3 ml (40 mmol) de chlorure de thionyle, on agite ensuite le milieu réactionnel à reflux du solvant pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 79%. F = 51 °C.A solution of 3.80 g (19.9 mmol) 3- (4-cyanophenoxy) propanoic acid in 10 ml of methanol is cooled by an ice bath. 3 ml (40 mmol) of thionyl chloride are added dropwise, the reaction medium is then stirred at reflux of the solvent for 2 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a mixture. dichloromethane / methanol (99/1; v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 79%. Mp 51 ° C.
Préparation XLVIXLVI preparation
Acide 3-[4-(aminométhyl)phénoxy]propanoïque, méthyl ester (chlorhydrate) En opérant de façon analogue à la préparation XXXVI, au départ du produit obtenu selon la préparation XLV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60%). F = 217 °C.3- [4- (aminomethyl) phenoxy] propanoic acid, methyl ester (hydrochloride) By following a procedure analogous to preparation XXXVI, starting from the product obtained according to preparation XLV, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 60%). Mp 217 ° C.
Exemple 83Example 83
Acide 3-[4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du produit obtenu selon la préparation XLVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83%). F = 50-52 °C.Acid 3- [4 - [[[[((25) -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] methyl ] phenoxy] propanoic, methyl ester By following a procedure analogous to Example 66, starting from the product obtained according to preparation XLVI, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 83%). M = 50-52 ° C.
Exemple 84Example 84
Acide 3-[4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 83, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41%). F = 75 °C.Acid 3- [4 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] methyl ] phenoxy] propanoic By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 83, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 41%). Mp 75 ° C.
Exemple 85Example 85
(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-Λ£-[(4- nitrophényl)méthyl]-lMindole-2-carboxamide(2S) -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-Λ £ - [(4-nitrophenyl) methyl] -lMindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de 4-(aminométhyl)- nitrobenzène, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68%). F = 75-80 °C.By following a procedure analogous to Example 66, starting from 4- (aminomethyl) - nitrobenzene, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 68%). Mp 75-80 ° C.
Exemple 86Example 86
(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-/\ [(4- aminophényl)méthyl]-lMindole-2-carboxamide(25) -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro - / \ [(4- aminophenyl) methyl] -1-indole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à la préparation XXXVI, au départ du produit obtenu selon l'exemple 85, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82%). F = 83-87 °CBy following a procedure analogous to Preparation XXXVI, starting from the product obtained according to Example 85, the expected compound is obtained in the form of a white solid (yield = 82%). F = 83-87 ° C
Exemple 87Example 87
/V"[4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2- yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glycine, méthyl ester/ V "[4 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2- yl] carbonyl] amino] methyl] phenyl] glycine, methyl ester
On mélange, dans un tube de réaction sous micro-ondes, 400 mg (0,864 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 86, 264 mg (1,728 mmol) de bromoacetate de méthyle et 120 mg (0,864 mmol) de carbonate de potassium dans 8 ml d'acétone. Le mélange est chauffé à 130 °C pendant une heure à l'aide de microondes. On filtre le milieu réactionnel, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec une rendement de 31%. F = 70 °C.400 mg (0.864 mmol) of the product obtained according to Example 86 are mixed in a microwave reaction tube, 264 mg (1.728 mmol) of methyl bromoacetate and 120 mg (0.864 mmol) of potassium carbonate in 8 ml of acetone. The mixture is heated at 130 ° C for one hour using microwaves. The reaction medium is filtered, then the filtrate is concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a toluene / ethyl acetate mixture (95/5 then 90/10; v / v). The expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 31%. Mp 70 ° C.
Exemple 88Example 88
/V-[4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2- yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glycine/ V- [4 - [[[[((25) -l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] methyl] phenyl] glycine
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 87, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaunâtre (rendement = 24%). F = 110 °C. Préparation XLVIIBy following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 87, the expected compound is obtained in the form of a yellowish solid (yield = 24%). Mp 110 ° C. Preparation XLVII
Acide 2,3-dihydro-2-[[[2-[4-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)phénoxy]éthyl] amino]carbonyl]-(2S)-lMindoIe-l-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XII, au départ d'acide 1-[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lMindole-2-carboxylique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 48 %).2,3-dihydro-2 - acid [[[[2- [4- (2-methoxy-2-oxoethyl) phenoxy] ethyl] amino] carbonyl] - (2S) -lMindoIe-l-carboxylic, 1,1-dimethylethyl ester By following a procedure analogous to preparation XII, starting from 1 - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -2,3-dihydro- (2S) -lMindole-2-carboxylic acid, the expected compound is obtained in the form of a white foam (yield = 48%).
Préparation XLVIIIPreparation XLVIII
Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino] éthoxy] benzèneacétique, méthyl ester4- [2 - [[[(2S) -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic acid, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du produit obtenu selon la préparationXLVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %).By following a procedure analogous to preparation XXI, starting from the product obtained according to preparationXLVII, the expected compound is obtained in the form of a beige solid (yield = 89%).
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,03 (t, NH) ; 7,16 (dd, 2H) ; 7,05-6,80 (m, 4H) ; 6,65-6,5 (m, 2H) ; 5,93 (d, NH) ; 4,22 (ddd, IH) ; 3,99 (t, 2H) ; 3,59 et* H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.03 (t, NH); 7.16 (dd, 2H); 7.05-6.80 (m, 4H); 6.65-6.5 (m, 2H); 5.93 (d, NH); 4.22 (ddd, 1H); 3.99 (t, 2H); 3.59 and
3,58 (2s, 5H) ; 3,55-3,4 (m, 2H) ; 3,31 (dd, IH) ; 2,90 (dd, IH).3.58 (2s, 5H); 3.55-3.4 (m, 2H); 3.31 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H).
Exemple 89Example 89
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(4-fluorophénoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl esterAcid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (4-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol- 2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic, methyl ester
On dissout 0,2 g (0,564 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLVIII dans 4 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,086 g (0,846 mmol) de triethylamine et 0,178 g (0,621 mmol) de chlorure de (4-fluorophénoxy)benzènesulfonyle, on agite 20 heures à température ambiante. On évapore le dichlorométhane, on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (9/1 ;v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 76%. RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,36 (t, NH); 7,77 (d, 2H); 7,43 (d, IH); 7,35-7,1 (m, 8H); 7,1-6,95 (m, 3H); 6,88 (d, 2H); 4,79 (dd, IH); 4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 5H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,12 (dd, IH); 2,92 (dd, IH). Exemple 900.2 g (0.564 mmol) of the product obtained according to preparation XLVIII is dissolved in 4 ml of dichloromethane. 0.086 g (0.846 mmol) of triethylamine and 0.178 g (0.621 mmol) of (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride are added and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The dichloromethane is evaporated, the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a dichloromethane / ethyl acetate mixture (9/1; v / v). The expected product is obtained in the form of a colorless oil with a yield of 76%. NMR * H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.36 (t, NH); 7.77 (d, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.35-7.1 (m, 8H); 7.1-6.95 (m, 3H); 6.88 (d, 2H); 4.79 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.12 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H). Example 90
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(4-fluorophénoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétiqueAcid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (4-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol- 2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 89, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65%. F = 65 °C.By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the product obtained according to Example 89, the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 65%. Mp 65 ° C.
Préparation IL: Acide (25)-2,3-dihydro-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6- yl)sulfonyl]indole-2-carboxyliquePreparation IL: (25) -2,3-dihydro-1 - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl] indole-2-carboxylic acid
On solubilise 1 g (6,13 mmol) d'acide 2,3-dihydro-(2S)-lMindole-2-carboxylique, 0,97 g (7,05 mmol) de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau. On ajoute 1,6 g (6,13 mmol) de chlorure de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6- sulfonyle solubilisé dans 12 ml d'acetonitrile et 2 ml d'eau. On laisse sous agitation pendant 5 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, on lave à l'acétate d'éthyle, on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une mousse beige avec un rendement de 73%. RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,59 (s, IH); 7,44 (m, IH); 7,31 (m, IH); 7,20- 7,05 (m, 2H); 6,96 (t, IH); 6,75 (d, IH); 7,74 (s large , IH); 3,1-2,85 (m, 2H); 2,85-2,60 (m, 2H); 1,73 (t, 2H); 1,25 (m, 6H).1 g (6.13 mmol) of 2,3-dihydro- (2S) -1Mindole-2-carboxylic acid, 0.97 g (7.05 mmol) of potassium carbonate in 2 ml of water are dissolved. 1.6 g (6.13 mmol) of 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-sulfonyl chloride dissolved in 12 ml of acetonitrile and 2 ml of water are added. The mixture is left stirring for 5 hours at room temperature. Water is added to the reaction medium, the mixture is washed with ethyl acetate, the aqueous phase is acidified to pH 3 with a 1N hydrochloric acid solution, then extracted with ethyl acetate. . The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a dichloromethane / methanol mixture (9/1; v / v). The expected product is obtained in the form of a beige foam with a yield of 73%. * H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.59 (s, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.20-7.05 (m, 2H); 6.96 (t, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.74 (br s, 1H); 3.1-2.85 (m, 2H); 2.85-2.60 (m, 2H); 1.73 (t, 2H); 1.25 (m, 6H).
Exemple 91Example 91
Acide (βS)-β-[[[(25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6- yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino] benzène butanoïque, 1,1-diméthyléthyl ester(ΒS) -β - [[[(25) -l - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6- yl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2 acid -yl] carbonyl] amino] benzene butanoic, 1,1-dimethylethyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du produit obtenu selon la préparation IL et de l'ester f-butylique de l'acide (βS)-β-amino- benzènebutanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 15 %.By following a procedure analogous to Example 87, starting from the product obtained according to preparation IL and from the f-butyl ester of (βS) -β-amino- acid benzenebutanoic, the expected product is obtained in the form of a white foam with a yield of 15%.
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,02 (d, IH); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,34 (dd, IH); 7,25 (t, IH); 7,16-7,01 (m, 7H); 6,76,(d,lH); 4,63 (dd, IH); 4,25 (hex, IH); 2,94 (dd, IH); 2,75-2,65 (m, 5H); 2,46-2,30 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,26 (m, 6H).* H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.02 (d, 1H); 7.51-7.46 (m, 2H); 7.34 (dd, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.16-7.01 (m, 7H); 6.76, (d, lH); 4.63 (dd, 1H); 4.25 (hex, 1H); 2.94 (dd, 1H); 2.75-2.65 (m, 5H); 2.46-2.30 (m, 2H); 1.75 (t, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.26 (m, 6H).
Exemple 92Example 92
Acide (βS)-β-[[[(25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6- yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino] benzène butanoïque(ΒS) -β - [[[(25) -l - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6- yl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2 acid -yl] carbonyl] amino] benzene butanoic
En opérant de façon analogue à la préparation XIII, au départ du produit obtenu selon l'exemple 91, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 34 %. RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,30 (s large, IH); 8,04 (d, IH); 7,52 (d, IH);By following a procedure analogous to Preparation XIII, starting from the product obtained according to Example 91, the expected product is obtained in the form of a white foam with a yield of 34%. 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.30 (broad s, 1 H); 8.04 (d, 1H); 7.52 (d, 1H);
7,46 (d, IH); 7,34 (dd, IH); 7,24 (t, IH); 7,18-7,01 (m, 7H); 6,76 (d, IH); 4,657.46 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.18-7.01 (m, 7H); 6.76 (d, 1H); 4.65
(dd, IH); 4,25 (hex, IH); 2,96 (dd, IH); 2,81-2,63 (m, 5H); 2,54-2,30 (m, 2H );(dd, 1H); 4.25 (hex, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.81-2.63 (m, 5H); 2.54-2.30 (m, 2H);
1,75 (t, 2H); 1,26 (m, 6H).1.75 (t, 2H); 1.26 (m, 6H).
Préparation LPreparation L
Acide (25)-2,3-dihydro-l-[[4-(phénylméthoxy)phényl]sulfonyl]indole-2- carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IL, au départ du chlorure de 4-(25) -2,3-dihydro-1 - [[4- (phenylmethoxy) phenyl] sulfonyl] indole-2-carboxylic acid, methyl ester Working in analogy to preparation IL, starting from 4- chloride
(phénylméthoxy)benzènesulfonyle et d'ester methylique de l'acide 2,3-dihydro-(phenylmethoxy) benzenesulfonyl and 2,3-dihydro- acid methyl ester
(2S)-lMindole-2-carboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 81 %.(2S) -lMindole-2-carboxylic, the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 81%.
RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ: 7,73 (d, 2H); 7,55 (d, IH); 7,37-7,33 (m, 5H); 7,20 (t, IH); 7,07-6,95 (m, 4H); 5,06 (s, 2H); 4,78 (dd, IH); 3,79 (s, 3H); 3,25-3,05 X H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.73 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.37-7.33 (m, 5H); 7.20 (t, 1H); 7.07-6.95 (m, 4H); 5.06 (s, 2H); 4.78 (dd, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.25 to 3.05
(m, 2H). Préparation LI(m, 2H). LI preparation
Acide (25)-2,3-dihydro-l-[(4-hydroxyphényl)sulfonyl]indole-2-carboxylique, méthyl ester(25) -2,3-dihydro-1 - [(4-hydroxyphenyl) sulfonyl] indole-2-carboxylic acid, methyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XLIII, au départ du composé obtenu selon la préparation L, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 98 %.By following a procedure analogous to preparation XLIII, starting from the compound obtained according to preparation L, the expected product is obtained in the form of a beige solid with a yield of 98%.
RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ: 10,67 (s large, IH); 7,66-7,61 (m, 2H); 7,36-7,33 X H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 10.67 (br s, IH); 7.66-7.61 (m, 2H); 7.36-7.33
(m, IH); 7,22-7,12 (m, 2H); 7,02-6,96 (m, IH); 6,85-6,81 (m, 2H); 4,97-4,90(m, 1H); 7.22-7.12 (m, 2H); 7.02-6.96 (m, 1H); 6.85-6.81 (m, 2H); 4.97 to 4.90
(m, IH); 3,72 (s, 3H); 3,5-3,20 (m, IH); 3,05-2,95 (m, IH).(m, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.5-3.20 (m, 1H); 3.05-2.95 (m, 1H).
Préparation LULU preparation
Acide (2S)-2,3-dihydro-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl] indole-2- carboxylique, méthyl ester(2S) -2,3-dihydro-1 - [[4- (1,1-dimethylethoxy) phenyl] sulfonyl] indole-2-carboxylic acid, methyl ester
On prépare une solution de 2,4 g (7,2 mmol) d'ester obtenu selon la préparation LI dans 140 ml de toluène à chaud et on ajoute lentement 9,6 ml (40 mmol) de di-f-butylacétal de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100 °C pendant 2 heures, puis concentré sous pression réduite.A solution of 2.4 g (7.2 mmol) of ester obtained according to preparation LI in 140 ml of hot toluene is prepared and 9.6 ml (40 mmol) of di-f-butylacetal of N are slowly added , N-dimethylformamide. The reaction mixture is stirred at 100 ° C for 2 hours, then concentrated under reduced pressure.
Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (85/15 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre grise avec un rendement de 38 %.The oily residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a cyclohexane / ethyl acetate mixture (85/15; v / v). The expected product is thus obtained in the form of a gray powder with a yield of 38%.
RMN *H (CDCL3, 300 MHz) δ: 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, IH); 7,22 (t, IH); 7,12-6,95* H NMR (CDCL 3 , 300 MHz) δ: 7.72 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.12 to 6.95
(m, 4H); 4,81 (dd, IH); 3,80 (s, 3H) 3,25-3,07 (m, 2H); 1,27 (s, 9H).(m, 4H); 4.81 (dd, 1H); 3.80 (s, 3H) 3.25-3.07 (m, 2H); 1.27 (s, 9H).
Préparation LUI Acide (25)-2,3-dihydro-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl] indole-2- carboxyliquePreparation LUI Acid (25) -2,3-dihydro-1 - [[4- (1,1-dimethylethoxy) phenyl] sulfonyl] indole-2-carboxylic
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LU, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. RMN *H (CDCL3, 300 MHz) δ: 7,65-7,58 (m, 3H); 7,26-7,20 (m, IH); 7,06-6,95By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the compound obtained according to Preparation LU, the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 91%. * H NMR (CDCL 3 , 300 MHz) δ: 7.65-7.58 (m, 3H); 7.26-7.20 (m, 1H); 7.06 to 6.95
(m, 4H); 4,77 (dd, IH); 3,27-3,06 (m, 2H);1,39 (s, 9H). Préparation LIV(m, 4H); 4.77 (dd, 1H); 3.27-3.06 (m, 2H); 1.39 (s, 9H). LIV preparation
Chlorure de (2S)-2,3-dihydro-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl] sulfonyl]indole- 2- carbonyle(2S) -2,3-dihydro-1 - [[4- (1,1-dimethylethoxy) phenyl] sulfonyl] indole-2-carbonyl chloride
En opérant de façon analogue à la préparation XIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LUI, on obtient le produit attendu avec un rendement de 98 % sous forme d'un solide jaune que l'on remet en réaction rapidement pour la synthèse de l'exemple 93.By following a procedure analogous to Preparation XIX, starting from the compound obtained according to Preparation LUI, the expected product is obtained with a yield of 98% in the form of a yellow solid which is reacted rapidly for the synthesis of Example 93.
Exemple 93 Acide 4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 61, au départ du composé obtenu selon la préparation LIV et d'ester methylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 50 %.Example 93 Acid 4- [2 - [[[((25) -1 - [[4- (1,1-dimethylethoxy) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic, methyl ester By following a procedure analogous to Example 61, starting from the compound obtained according to the preparation LIV and from methyl ester of 4- (2-aminoethoxy) benzeneacetic acid, the expected product is obtained under form of a light yellow solid with a yield of 50%.
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,71 (d, IH); 7,46 (d, 2H); 7,40 (t, IH); 7,26-7,01 (m, 5H); 7,87 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 4,61 (dd, IH); 4,01(m, 2H); 3,80-3,60 (m, 5H); 3,56 (s, 2H); 3,24 (dd, IH); 2,73 (dd, IH); 1,36 (s, 9H). F = 45-48°C.* H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.71 (d, 1H); 7.46 (d, 2H); 7.40 (t, 1H); 7.26-7.01 (m, 5H); 7.87 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 4.61 (dd, 1H); 4.01 (m, 2H); 3.80-3.60 (m, 5H); 3.56 (s, 2H); 3.24 (dd, 1H); 2.73 (dd, 1H); 1.36 (s, 9H). Mp 45-48 ° C.
Exemple 94Example 94
Acide 4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétiqueAcid 4- [2 - [[[(25) -1 - [[4- (1,1-dimethylethoxy) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %. F ≈ 68-71°C.By following a procedure analogous to Preparation II, starting from the compound obtained according to Example 93, the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 68%. F ≈ 68-71 ° C.
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,5 (s large, IH); 8,37 (t, IH); 7,66 (d, 2H); 7,44 (d, IH); 7,24-6,99 (m, 7H); 6,88 (d, 2H); 4,78 (dd, IH); 3,99 (dd, 2H); 3,60-3,40 (m, 4H); 3,09-2,85 (m, 2H); 1,34 (s, 9H). Exemple 95* H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.5 (broad s, 1 H); 8.37 (t, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.24-6.99 (m, 7H); 6.88 (d, 2H); 4.78 (dd, 1H); 3.99 (dd, 2H); 3.60-3.40 (m, 4H); 3.09-2.85 (m, 2H); 1.34 (s, 9H). Example 95
Sodium 4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétateSodium 4- [2 - [[[(25) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetate
On dissout 960,65 mg (1,791 mmol) du produit obtenu à l'exemple 55 dans 1 ml d'acetonitrile, puis on ajoute 3,58 ml (1,791 mmol) d'une solution de soude à 0,5 N et on agite 30 minutes à température ambiante. On lyophilise le milieu réactionnel, on recristallise le lyophilisât dans l'isopropanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif. RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,42 (t, IH); 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44(d, 2H); 7,21 (t, IH); 7,14-7,10 (m, 3H); 6,99 (t, IH); 6,80 (d, IH); 4,81 (dd, IH); 3,97 (t, 2H); 3,63-3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).960.65 mg (1.791 mmol) of the product obtained in Example 55 is dissolved in 1 ml of acetonitrile, then 3.58 ml (1.791 mmol) of a 0.5 N sodium hydroxide solution is added and the mixture is stirred 30 minutes at room temperature. The reaction medium is lyophilized, the lyophilisate is recrystallized from isopropanol and the desired product is obtained in the form of a white solid with a quantitative yield. 1 H NMR (DMSO, 250 MHz) δ: 8.42 (t, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.21 (t, 1H); 7.14-7.10 (m, 3H); 6.99 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.97 (t, 2H); 3.63-3.35 (m, 2H); 3.20 (s, 2H); 3.11 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.25 (s, 9H).
Activité biologique Test de transactivation des chimères GAL4-LXR après transfection transitoire en cellules COS7 Les tests de transactivation reposent sur la capacité des récepteurs nucléaires : (1) à se lier à une séquence ADN spécifique (RE = Response Elément) située devant un promoteur, via leur domaine de liaison à l'ADN (ou DBD = DNABiological activity Transactivation test for GAL4-LXR chimeras after transient transfection into COS7 cells Transactivation tests are based on the capacity of nuclear receptors: (1) to bind to a specific DNA sequence (RE = Response Element) located in front of a promoter, via their DNA binding domain (or DBD = DNA
Binding Domain). (2) et à augmenter la transcription d'un gène sous contrôle de ce promoteur en présence d'un ligand agoniste, via leur domaine de liaison au ligand (ou LBD = Ligand Binding Domain). Le test de transactivation en cellules COS7 développé ici vise à évaluer l'effet de composés sur l'activité des LXRs humains : il permet de valider l'interaction des composés avec les LXRs et de déterminer IΕC50 de l'interaction. Ce test est basé sur l'utilisation de protéines chimères « Gal4-LXR » contenant le LBD du LXR (LXRα humain ou LXRβ humain) fusionné avec le DBD de Gal4. Les cellules COS7 sont ainsi co-transfectées de façon transitoire avec : - un vecteur d'expression codant pour la protéine chimère « Gal4(DBD)- LXRα(LBD) » ou un vecteur d'expression codant pour la chimère « Gal4(DBD)- LXRβ(LBD) » - un vecteur rapporteur comportant l'élément de réponse Gal4-RE (Gal4- Response Elément) reconnaissant le DBD du Gal4, et situé devant le promoteur minimal PTκ qui contrôle le gène de la luciférase. L'activité de la luciférase ainsi produite génère de la luminescence en présence d'un excès de substrat, donnée quantifiable qui reflète l'interaction du composé avec le LBD du LXR. Les composés selon l'invention sont évalués par rapport à un composé de référence (T-0901317, CAS RN : 293754-55-9). Selon ce test les composés selon l'invention présentent une EC 50 inférieure à 1 μM . Les propriétés biologiques des composés selon l'invention démontrent leur intérêt potentiel et leur utilité pour leur application en tant que substances actives de médicaments destinés au traitement ou à la prévention des maladies dépendantes d'une dérégulation des fonctions des récepteurs LXR α et LXR β, notamment les hypercholesterolemies, les dyslipidemies, ainsi que l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires, certaines neurodégénérescences et les maladies inflammatoires. Les composés selon l'invention présentent également un intérêt en thérapeutique quand il est nécessaire de corriger la dérive des paramètres annonciateurs d'un syndrome métabolique. En fonction des pathologies à traiter, les composés selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec les traitements connus du diabète comme par exemple la metformine, les sulfonylurées, l'acarbose, les activateurs PPARγ, l'insuline ou encore en association avec les composés analogues de GLP-1 (Glucagon-like Peptide), les inhibiteurs de DPP-IV, PPARoc/γ, PPARδ/γ, PPARδ, panPPAR, les inhibiteurs de llβ-HSDl(ll beta hydroxysteroid dehydrogenase), les inhibiteurs de PTP-1B (Protein Tyrosin Phosphatase), les antagonistes du récepteur CB1 (Cannabinoide), les antagonistes du récepteur au glucagon, les inhibiteurs de PDK (Pyruvate Dehydrogenase Kinase), les activateurs de Glucokinase Hépatique et les inhibiteurs de GSK-3 (Glycogen Synthase Kinase).Binding Domain). (2) and to increase the transcription of a gene under the control of this promoter in the presence of an agonist ligand, via their ligand-binding domain (or LBD = Ligand Binding Domain). The COS7 cell transactivation test developed here aims to evaluate the effect of compounds on the activity of human LXRs: it makes it possible to validate the interaction of the compounds with the LXRs and to determine the interaction .C50. This test is based on the use of chimeric proteins “Gal4-LXR” containing the LBD of LXR (human LXRα or human LXRβ) fused with the DBD of Gal4. COS7 cells are thus trans-transfected with: - an expression vector coding for the chimeric protein “Gal4 (DBD) - LXRα (LBD)” or an expression vector coding for the chimera “Gal4 (DBD) - LXRβ (LBD) " - A reporter vector comprising the Gal4-RE response element (Gal4-Response Element) recognizing the DB4 of Gal4, and located in front of the minimal promoter P T κ which controls the luciferase gene. The luciferase activity thus produced generates luminescence in the presence of an excess of substrate, a quantifiable data which reflects the interaction of the compound with the LBD of the LXR. The compounds according to the invention are evaluated with respect to a reference compound (T-0901317, CAS RN: 293754-55-9). According to this test, the compounds according to the invention have an EC 50 of less than 1 μM. The biological properties of the compounds according to the invention demonstrate their potential interest and their usefulness for their application as active substances of medicaments intended for the treatment or the prevention of diseases dependent on a deregulation of the functions of the LXR α and LXR β receptors, including hypercholesterolemies, dyslipidemias, as well as obesity, diabetes, cardiovascular disease, certain neurodegenerations and inflammatory diseases. The compounds according to the invention are also of therapeutic interest when it is necessary to correct the drift of the parameters which herald a metabolic syndrome. Depending on the pathologies to be treated, the compounds according to the invention can be used alone or in combination with known treatments for diabetes such as, for example, metformin, sulfonylureas, acarbose, PPARγ activators, insulin or in combination with GLP-1 (Glucagon-like Peptide) analogues, DPP-IV inhibitors, PPARoc / γ, PPARδ / γ, PPARδ, panPPAR, llβ-HSDl (ll beta hydroxysteroid dehydrogenase) inhibitors, inhibitors of PTP-1B (Protein Tyrosin Phosphatase), CB1 (Cannabinoid) receptor antagonists, glucagon receptor antagonists, PDK (Pyruvate Dehydrogenase Kinase) inhibitors, Glucokinase Hepatic activators and GSK-3 (Glycogen Synthase inhibitors) kinase).
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement des maladies précédemment citées lorsqu'elles contiennent en tant que principe actif au moins l'un des composés de formule I selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques font appel à des formulations classiques comprenant des excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables de préférence par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. The invention also relates to pharmaceutical compositions intended for the prevention or treatment of the diseases mentioned above when they contain as active principle at least one of the compounds of formula I according to the invention. These pharmaceutical compositions use conventional formulations comprising pharmaceutically acceptable excipients in order to obtain forms which can be administered orally, for example tablets or capsules. In practical terms, if the compound is administered orally, the daily dosage in humans will preferably be between 5 and 500 mg.
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Me = CH3 Q = 1,2,3,4-tétrahydroquinol ιne I = indoline (4-OMe-I = 4-méthoxy-indoline) HI = octahydroindole *3-FAM = 3-(trifluoroacétylaminométhyl) ** compose racemiqueMe = CH 3 Q = 1,2,3,4-tetrahydroquinol ιne I = indoline (4-OMe-I = 4-methoxy-indoline) HI = octahydroindole * 3-FAM = 3- (trifluoroacetylaminomethyl) ** racemic compound
# : dans cet exemple la formule Rx et R2 représente l'ensemble
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#: in this example the formula R x and R 2 represents the set
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Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de benzenesulfonamide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : i) les composés de formule :1. Compound of benzenesulfonamide, characterized in that it is chosen from: i) the compounds of formula:
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dans laquelle
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in which
- (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène, un groupe alcoxy en Ci-G» ou un groupe N(R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;- (H) represents a saturated 5 or 6-membered nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen, a C1-C6 alkoxy group or an N (R) 2 group in which R represents hydrogen atom or C1-C4 alkyl group;
- Ri représente : o un atome de chlore, o un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, o un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou en C3-C6 cyclisé, o un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, o un groupe phényle, ou o un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou,- Ri represents: o a chlorine atom, o a C 3 -C 6 alkyl group, branched or cyclized, o a C 2 -C 6 linear, branched or C 3 -C 6 alkoxy group cyclized, o a group phenoxy optionally substituted by a halogen, o a phenyl group, or o an aminomethyl group optionally substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group, - R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or,
- Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3 ,Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogen heterocycle, optionally substituted by one or more Cι-C 3 alkyl groups, by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group,
- Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en Cι-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cι-C3, o -un groupe phényle, un groupe N(R)2 ou un groupe COOH o un groupe -(CH2)n-0-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3,- Y represents: o a single bond, o a Cι-C 4 alkylene group, linear or branched or C 3 -C 4 cyclized, optionally substituted by a Cι-C 3 alkoxy group, o -a phenyl group, a group N (R) 2 or a group COOH o a group - (CH 2 ) n -0-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n is 2 or 3, m is 1, 2 or 3,
R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en -C4, - Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalenyle, tetrahydronaphtalenyle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R* identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, alkoxy en Cι-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluoromethyle, amino, hydroxy, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH, o R5 représente OR ou N(R)2, o R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). R represents the hydrogen atom or a C 4 alkyl group, - Ar represents an aromatic or heteroaromatic ring chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted by one or two substituents R 3 , R * same or different selected from halogen, alkyl, Cι-C4 alkoxy, Cι-C4, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, amino, hydroxy, or a group of the formula -X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or an NH group, o R 5 represents OR or N (R) 2 , o R represents the atom d hydrogen or a Cι-C 4 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and R 4 possibly also forming together a methylenedioxy group; ii) the pharmaceutically acceptable salts of said compounds of formula (I).
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbone asymétrique (porteur de la fonction carboxamide) est de configuration S (fig la)2. Compound according to claim 1, characterized in that the asymmetric carbon (carrying the carboxamide function) is of configuration S (fig la)
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3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, pour son utilisation en tant que substance pharmaceutiquement active. 3. Compound according to one of claims 1 and 2, for its use as a pharmaceutically active substance.
4. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter les neurodégénérescences, les maladies cardiovasculaires, les maladies inflammatoires, le diabète ou les hypercholesterolemies. 4. Use of a compound according to one of claims 1 and 2, for the manufacture of a medicament intended to treat neurodegeneration, cardiovascular disease, inflammatory disease, diabetes or hypercholesterolemia.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2 en tant que substance active. 5. Pharmaceutical composition characterized in that it contains at least one compound according to one of claims 1 and 2 as an active substance.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2 en tant que substance active, en association avec un second principe actif antidiabétique ou hypocholestérolémiant. 6. Pharmaceutical composition according to claim 5 characterized in that it contains a compound according to one of claims 1 and 2 as active substance, in combination with a second active principle antidiabetic or cholesterol-lowering.
7. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des maladies cardiovasculaires et des hypercholesterolemies. 7. Composition according to claim 5, intended for the treatment of cardiovascular diseases and hypercholesterolemies.
8. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement du diabète. 8. Composition according to claim 5, intended for the treatment of diabetes.
9. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des neurodégénérescences. 9. Composition according to claim 5, intended for the treatment of neurodegenerations.
10. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des maladies inflammatoires. 10. Composition according to claim 5, intended for the treatment of inflammatory diseases.
11. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un acide de formule :11. Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that it comprises the steps consisting in: a) reacting an acid of formula:
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dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène, un groupe alcoxy en QrC4 ou un groupe N(R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, avec une aminé de formule
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in which (H) represents a saturated 5- or 6-membered nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen, a QrC 4 alkoxy group or an N (R) 2 group in which R represents the atom of hydrogen or a Cι-C 4 alkyl group, with an amine of formula
NH2-Y-Ar m dans laquelle : Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en Cι-C4, linéaire, ramifié ou cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cι-C3, un groupe phényle, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur (différent de Boc) ou un groupe N(R)2, dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C C4, o un groupe -(CH2)n-0-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3,NH 2 -Y-Ar m in which: Y represents: o a single bond, o a Cι-C 4 alkylene group, linear, branched or cyclized, optionally substituted by a Cι-C 3 alkoxy group, a phenyl group, an amino group protected by a protective amino group (different from Boc) or a group N (R) 2 , in which R represents the hydrogen atom or a CC 4 alkyl group, o a group - (CH 2 ) n -0-, o a group - ( CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n is equal to 2 or 3, m is equal to 1, 2 or 3,
- Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalenyle, tetrahydronaphtalenyle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R*} identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, alkoxy en CrC4, nitro, phényle, phénoxy, trifluoromethyle, hydroxy, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur (différent de Boc), ou un groupe de formule- Ar represents an aromatic or heteroaromatic nucleus chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted by one or two identical or different substituents R 3 , R * } chosen from a halogen, a Cι-C alkyl group 4 , C 4 alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, hydroxy, an amino group protected by a protective amino group (different from Boc), or a group of formula
- X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre o R5 représente OH, OR ou N(R)2 o R représente un groupe alkyle en -C4 o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et * pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy , dans un solvant anhydre et en présence d'un catalyseur tel que par exemple le DCC (dicydohexylcarbodiimide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (1- hydroxy-7-azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule IV- X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom o R 5 represents OH, OR or N (R) 2 o R represents a C 4 op alkyl group is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and * being able, moreover, to form together a methylenedioxy group, in an anhydrous solvent and in the presence of a catalyst such as for example DCC (dicydohexylcarbodiimide) free or grafted on a resin or HOAT (1-hydroxy-7 -azabenzotriazole), at a temperature close to room temperature and for 2 to 20 hours, to obtain the amide of formula IV
Figure imgf000082_0001
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, b) faire réagir le composé de formule IV obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacetique, dans un solvant, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule V
Figure imgf000083_0001
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans le composé
Figure imgf000082_0001
in which (H), Y and Ar retain the same meaning as in the starting compounds, b) reacting the compound of formula IV obtained above with trifluoroacetic acid, in a solvent, at room temperature for 2 to 20 hours to get the compound of formula V
Figure imgf000083_0001
in which (H), Y and Ar retain the same meaning as in the compound
(IV), c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure de benzenesulfonyle de formule VI(IV), c) reacting the compound of formula V with a benzenesulfonyl chloride of formula VI
Figure imgf000083_0002
dans laquelle
Figure imgf000083_0002
in which
- Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle,Ri represents a chlorine atom, a branched or cyclized C 3 -C 6 alkyl group, a linear, branched or cyclized C 2 -C 6 alkoxy group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen, a phenyl group, or an aminomethyl group optionally substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou,- R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or,
- Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, dans un solvant, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule I- Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogen heterocycle, optionally substituted by one or more Cι-C 3 alkyl groups, by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group, in a solvent, at room temperature for 2 to 20 hours to obtain the compound of formula I
Figure imgf000083_0003
dans laquelle Ri, R2, (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, d) si nécessaire, dans le cas où l'un des substituants R3 ou * représentent un groupe amino protégé, éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir R3 ou R4 sous forme d'une aminé libre.
Figure imgf000083_0003
in which Ri, R 2 , (H), Y and Ar retain the same meaning as in the starting compounds, d) if necessary, in the case where one of the substituents R 3 or * represents a protected amino group, eliminating the aminoprotective group to obtain R 3 or R 4 in the form of a free amine.
12. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un chlorure de benzenesulfonyle de formule VI12. A method of preparing a compound according to claim 1, characterized in that it comprises the steps consisting in: a) reacting a benzenesulfonyl chloride of formula VI
Figure imgf000084_0001
dans laquelle - Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle,
Figure imgf000084_0001
in which - Ri represents a chlorine atom, a branched or cyclized C 3 -C 6 alkyl group, a linear, branched or cyclized C 2 -C 6 alkoxy group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen, a group phenyl, or an aminomethyl group substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3,- R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or, - Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogen heterocycle, optionally substituted by one or more alkyl groups in CC 3 , by an acyl group or by a perfluoroacyl group in C 2 -C 3 ,
avec un ester de formule VIIwith an ester of formula VII
Figure imgf000084_0002
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en Cι-C4, dans un solvant anhydre, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures pour obtenir le composé de formule VIII
Figure imgf000085_0001
dans laquelle (H), Ri et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ, d) transformer l'ester VIII en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule IX
Figure imgf000084_0002
in which (H) represents a saturated 5 or 6-membered nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen or a Cι-C 4 alkoxy group, in an anhydrous solvent, at room temperature and for 2 to 10 hours to obtain the compound of formula VIII
Figure imgf000085_0001
in which (H), Ri and R 2 retain the same meaning as in the starting compounds, d) transforming the ester VIII into an acid, by the action of a base in an alcoholic medium according to techniques well known to the person of loom to obtain the acid of formula IX
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0002
dans laquelle (H), Ri et R2 restent inchangés, e) faire réagir le composé acide (IX) avec une aminé primaire de formule III
Figure imgf000085_0003
dans laquelle Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en C C4, linéaire, ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cι-C3, un groupe phényle, un groupe N(R)2, ou un groupe COOH, o un groupe -(CH2)n-O-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalenyle, tetrahydronaphtalenyle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, ^ identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en C C4, alkoxy en Qt-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluoromethyle, hydroxy, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, o R5 représente OH, OR ou N(R)2, o R représente un groupe alkyle en Cι-C34, o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et * pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé selon la revendication 11, pour obtenir le composé de formule (I)in which (H), Ri and R 2 remain unchanged, e) reacting the acid compound (IX) with a primary amine of formula III
Figure imgf000085_0003
in which Y represents: o a single bond, o an alkylene group CC 4 , linear, branched or C 3 -C 4 cyclized, optionally substituted by an alkoxy group Cι-C 3 , a phenyl group, a group N ( R) 2 , or a COOH group, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n is equal to 2 or 3, m is equal to 1, 2 or 3, R represents the hydrogen atom or a Cι-C 4 alkyl group, - Ar represents an aromatic or heteroaromatic nucleus chosen from the phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted by one or two substituents R 3 , identiques identical or different chosen from a halogen, a CC 4 alkyl group, alkoxy in Q t -C 4 , nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, hydroxy, an amino group protected by a protective amino group or a group of formula -X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which o X represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, where R 5 represents OH, OR or N (R) 2 , where R represents a Cι-C 34 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and * being able, moreover, to form together a methylenedioxy group, according to a procedure analogous to that described in step (a) of the process according to claim 11, to obtain the compound of formula (I)
Figure imgf000086_0001
dans laquelle (H), Ri, R2, Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ.
Figure imgf000086_0001
in which (H), Ri, R 2 , Y and Ar retain the same meaning as in the starting compounds.
PCT/FR2005/001139 2004-05-07 2005-05-09 Lxr receptor modulators WO2005121093A1 (en)

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