WO2004007517A1 - Neue thiophenglycosidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Neue thiophenglycosidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung Download PDF

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WO2004007517A1
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Wendelin Frick
Hubert Heuer
Werner Kramer
Harm Brummerhop
Oliver Plettenburg
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Definitions

  • Novel thiophene glycoside derivatives process for their preparation, medicaments containing these compounds and their use
  • the invention relates to substituted Thiophenglycosidderivate, their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the anti-rheumatic drug Tenidap ( ⁇ -D-glucopyranosideuronic acid, 5 - [(Z) - [1- (aminocarbonyl) -5-chloro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidenhydroxymethyl) is known.
  • thienyl (HG Fouda et al., CA: 1997: 165448) and 3-amino-2-benzoyl-5-glucopyranosyl-amino-thiophene compounds (Fuentes, Fu et al., Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9, 2517-2532 ).
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • R 1 , R 2 is hydrogen, F, Cl, Br, J, OH, NO 2 , CN, COOH, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl,
  • n is a number from 0 to 4.
  • R 3, R 4, R 5 are hydrogen, F, Cl, Br, J, OH, NO 2 , CN, COOH, COO (CC 6 ) -alkyl,
  • Phenyl ring may be monosubstituted to trisubstituted by F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH (C r C 6 ) alkyl, N ((dC 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (dC 6 ) -alkyl, CONH 2 ; or R3 and R4 together with the C atoms carrying them have a 5 to 7-membered, saturated, partially or completely unsaturated ring Cyc2, where 1 or 2 C atom (s) of the ring can also be replaced by N, O or S and Cyc2 optionally by (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 5 ) -alkenyl, (C 2 -C 5
  • R 1 , R 2 is hydrogen, F, Cl, Br, J, OH, NO 2 , CN, COOH, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl,
  • n is a number 2 or 3;
  • Cyc1 is 5 to 6-membered saturated, partially saturated or unsaturated
  • R 3, R 4, R 5 are hydrogen, F, Cl, Br, J, OH, NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) -alkyl,
  • Alkxoyresten a several, or all hydrogen (s) may be replaced by fluorine; or R3 and R4 together with the C atoms carrying them have a 5 to 7-membered, saturated, partially or completely unsaturated ring Cyc2, where 1 or 2 C atom (s) of the ring can also be replaced by N, O or S and Cyc2 optionally by (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 5 ) -alkenyl, (C 2 -C 5 ) -alkynyl, where in each case a CH 2 group may be replaced by O, or by H, F, Cl , OH, CF 3 , NO 2) CN, COO (C 1 -C 4 ) -alkyl, CONH 2 , CONH (d-dJ-alkyl, OCF 3 may be substituted, and
  • R5 is hydrogen
  • R 1, R 2 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (CC 4 ) -alkoxy, HO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -
  • n is a number 2 or 3;
  • Cyc1 unsaturated ring wherein 1 C atom may be replaced by O or S;
  • R3.R4.R5 is hydrogen, F, Cl, Br, J, NO 2 , OH, CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -alkoxy, OCF 3) OCH 2 CF 3 , S- (CC 4 ) Alkyl, COOH, HO- (CC 4 ) -alkyl, (dd) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (CC 2 ) -alkyl-phenyl, (C 1 -C 2 ) -alkoxy-phenyl, or
  • R5 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen, CF 3 , (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl,
  • n is a number 2 or 3;
  • Cyc1 unsaturated ring where 1 C atom may be replaced by S;
  • R 3, R 4, R 5 are hydrogen, F, Cl, I, NO 2> OH, CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -alkoxy, O-CH 2 -
  • R5 is hydrogen
  • A is -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 - means or
  • Cyd is monosubstituted
  • Cyd is para-substituted
  • Cyd is meta-substituted.
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl radicals including alkoxy, alkenyl and alkynyl, in the substituents R1, R2, R3, R4 and R5 may be both straight chain and branched.
  • the sugar residues in the compounds of formula I are both L- and D-sugars in their alpha ( ⁇ ) and beta ( ⁇ ) form, e.g. Allose, altrose, glucose, mannose, gulose, idose, galactose, talose. Preference may be given to: ⁇ -glucose, ⁇ -galactose, ⁇ -allose and ⁇ -mannose, more preferably ⁇ -glucose, ⁇ -allose and-mannose, very particularly preferably ⁇ -glucose.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention are salts of inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric and organic acids, e.g.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts) and salts of trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine ,
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion, such as trifluoroacetate, are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of Formula I of the invention, for example, an ester which, when administered to a mammal, such as man, is capable of (directly or indirectly) forming a compound of the invention Formula I or to form an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the amount of a compound of Formula I required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, e.g. the chosen specific compound, the intended
  • the daily dose ranges from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg, 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • zeldoses may contain from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • vials for injections, and orally administrable unit dose formulations may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is of the type and severity of the treatment to be treated State and on the nature of the particular compound used in accordance with formula I is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersant in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, albeit the administration can also be subcutaneous, intramuscular or intradermal injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient such as in Pharmace . utical Research, 2 (6): 318 (1986), by electrotransport or iontophoresis.
  • the invention furthermore relates to processes for the preparation of the compounds of the general formula I which can be obtained in accordance with the following Reaction Schemes A, B, C, D and E: Method A:
  • the compound B is dissolved in a mixture of methanol, tetrahydrofuran and water and converted by reaction with lithium hydroxide in the compound of general formula C.
  • Compound C is converted to the compound of general formula D with N, O-dimethylhydroxylamine using propanephosphonic anhydride or other suitable activating reagent to form amide bonds.
  • LA Lewis acid
  • the compound F is either dissolved in methylene chloride and reacted with BBr 3 -Dimethylsulfidkomplex, or the compound F is dissolved in methanol and stirred under a hydrogen atmosphere with palladium on carbon to give the compound of general formula G.
  • the compound H is either first reacted with sodium borohydride in a mixture of methanol and tetrahydrofuran and then transferred to the compound of the general formula J in ethanol under hydrogen atmosphere in the presence of palladium on carbon, or the compound H is dissolved in acetonitrile and precipitated in a mixture Sodium cyanoborohydride and chlorotrimethylsilane reacted directly to the compound of general formula J.
  • the compound H is either first reacted with sodium borohydride in a mixture of methanol and tetrahydrofuran and then transferred to the compound of the general formula J in ethanol under hydrogen atmosphere in the presence of palladium on carbon, or the compound H is dissolved in acetonitrile and precipitated in a mixture Sodium cyanoborohydride and chlorotrimethylsilane reacted directly to the compound of general formula J.
  • Compound J is dissolved in methanol and reacted with sodium methoxide to give the compound of general formula K.
  • the compound Q is reacted with acetic acid 4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromotetrahydro-pyran-3-yl-ester and potassium carbonate in a mixture of methylene chloride and water to give the compound of general formula R.
  • the compound S is tricyclohexylphosphine [1, 3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -4,5-dihydroimidazol-2-ylidenes] [benzylidene] ruthenium (IV) dichloride in dichloromethane in the presence of the ruthenium catalyst with the Compound of general formula T, wherein A, Cyd, Cyc2, n, R3, R4, R5 have the meanings described above, converted to the compound of general formula U.
  • the compound U can be converted into methanol in a hydrogen atmosphere in the presence of palladium on carbon in the compound of general formula V.
  • W can also be obtained by hydrogenolysis of X.
  • X is treated in methanol and in the presence of palladium on carbon under a hydrogen atmosphere.
  • the compound Y is dissolved in tetrahydrofuran with a compound of the general formula Z, wherein A, Cyd, Cyc2, n, R3, R4, R5 have the meanings described above, and under ice-cooling of the compound using propanephosphonic anhydride or other suitable activating reagent Knotting of amide bonds in the compound of general formula AA converted.
  • the compound DD is reacted with acetic acid 4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromotetrahydro-pyran-3-yl ester and potassium carbonate in a mixture of methylene chloride and water in the compound of the general formula EE.
  • the compound EE is dissolved in methanol and mixed with sodium methoxide in methanol.
  • Compound GG is converted to the compound of general formula HH in methanol under hydrogen atmosphere in the presence of palladium on carbon.
  • the compounds of formula (I) may also be administered in combination with other active ingredients.
  • Active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Most of the drugs listed below are disclosed in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise
  • Sulphonylfiramines biguanides, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A / S, Insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, lipid metabolizing compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, compounds that reduce food intake, PPAR and PXR agonists and Drugs that act on the ATP-dependent potassium channel of beta cells.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol resorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamadesque, administered.
  • a cholesterol resorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamadesque
  • the compounds of formula I are administered in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of formula I in combination with PPAR alpha agonist such as e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of formula I in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in WO 00/64888, WO 00/64876, DE10142734.4.
  • the compounds of formula I are used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with bile acid resorption inhibitor (see, for example, US Pat. No. 6,245,744 or US Pat. No. 6,221,897), for example HMR 1741.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, such as JTT-705.
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171. HMR1586 administered.
  • an LDL receptor inducer see US 6,342,512
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, administered.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe
  • the compounds of formula I are used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117 administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • the compounds of formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as CI-1027 or nicotinic acid. In one embodiment of the invention, the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, such as orlistat.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, such as orlistat.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea such as e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a sulphonylurea such as e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) -phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione
  • the compounds of formula I are administered in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor such as miglitol or acarbose.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with CART modulators (see “cocaine-amphetamine-regulated transcriptinfluenza-metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”).
  • CART modulators see “cocaine-amphetamine-regulated transcriptinfluenza-metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”).
  • CART modulators see “cocaine-amphetamine-regulated transcriptinfluenza-metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”).
  • CART modulators see “cocaine-amphetamine-regulated transcriptinfluenza-metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”).
  • NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazoline-2 -ylamino) -methylj-cyclohexylmethyl ⁇ -amide; hydrochloride (CGP 71683A)
  • MC4 agonists eg, 1-amin
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569
  • PPAR modulators e.g., WO 00/78312
  • RXR modulators or TR-? Agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see eg "Perspectives in the Therapeutic Use of Leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphetamine or
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat. In one embodiment, the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • MS is ok means that a mass spectrum or HPLC / MS has been measured and. in which the molecular peak M + 1 (MH + ) and / or M + 18 (MNH 4 + ) and / or M + 23 (MNa + ) was detected
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on the glucose metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 1 and type 2 diabetes.
  • the compounds can therefore be used alone or in combination with other blood sugar-lowering agents (antidiabetics).
  • the compounds of the formula I are furthermore suitable for the prevention and treatment of diabetic late damage, such as e.g. Nephropathy, retinopathy, neuropathy and syndrome X, obesity, myocardial infarction, peripheral artery disease, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, e.g. AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis,
  • Alzheimer's disease, schizophrenia and infectious diseases preferred is the treatment of type 1 and type 2 diabetes as well as the prevention and treatment of late onset diabetes, syndrome X and obesity.
  • the preparation of brush border membrane vesicles from the intestinal cells of the small intestine was carried out by the so-called Mg 2+ precipitation method.
  • the mucosa from the small intestine was scraped off and suspended in 60 ml of ice-cold Tris / HCl buffer (pH 7.1) / 300 mM mannitol, 5 mM EGTA. After dilution to 300 ml with ice-cold distilled water was with an Ultraturrax (18-rod, IKA factory dams, Germany) 2 x 1 minute at 75% max. Power homogenized with ice cooling. After adding 3 ml of 1 M MgCl 2 solution (final concentration 10 mM), the mixture is allowed to stand at 0 ° C.
  • the vesicles were either used immediately after preparation for labeling or transport studies or were stored at -196 ° C in 4 mg portions in liquid nitrogen.
  • the brush border membrane vesicles were prepared from the cortex of the rat kidney by the method of Biber et al.
  • the kidneys of 6 to 8 rats (200 to 250 g) were removed and from each kidney, the cortex was removed as a layer about 1 mm thick.
  • the kidneys were taken up in 30 ml of ice-cold 12 mM Tris / HCl buffer (pH 7.4) / 300 mM Mannitol and homogenized with ice cooling for 4 ⁇ 30 seconds using an Ultraturrax rod (180 V stage). After the addition of 42 ml of ice-cold distilled water, 850 ⁇ l of a 1 M MgCl 2 solution was added.
  • the resulting supernatant was centrifuged for 30 minutes at 16,000 rpm.
  • the supernatant was homogenized by 10 strokes in 60 ml of 20 mM Tris / Hepes buffer (pH 7.4) / 280 mM mannitol and the resulting suspension was then centrifuged for 30 minutes at 20,000 rpm.
  • the precipitate was resuspended by means of a tuberculin syringe with a 27 gauge needle in 20 mM Tris / HCl buffer (pH 7.4) / 280 mM mannitol and adjusted to a protein concentration of 20 mg / ml.
  • the transport process was stopped by the addition of 1 ml ice-cold stop solution (10 mM Tris / Hepes buffer (pH 7.4) / 150 mM KCl) and the vesicle suspension was immediately passed through a membrane filter at a vacuum of 25 to 35 mbar Cellulose nitrate (0.45 microns, 25 mm diameter, Schleicher & Schull) aspirated.
  • the filter was rinsed with 5 ml ice-cold stop solution. Each measuring point was carried out as a double or triple determination.
  • the membrane filter was dissolved in 4 ml of a suitable scintillator (Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main) and the radioactivity was analyzed
  • Liquid scintillation measurement determined. The measured values were obtained after calibration of the device with the aid of standard samples and after correction of any existing chemiluminescence as dpm (disintegrations per minute).
  • D-acetobromogalactose is used, then the glycoside is obtained in ⁇ -D-galacto form; if ⁇ -D-acetobromallose is used, the glycoside is obtained in ⁇ -D-allo-form or If ⁇ -D-acetobromomannose is used, the glycoside in ⁇ -D-manno form is obtained.
  • connection can also be represented in the following way:
  • the crude product is taken up in methanol and treated with 1 ml of sodium methoxide solution (10 mg / ml in methanol). The solution is stirred for 18 hours at 22 ° C, mixed with Amberlyst 15 (H + form), diluted with 10 ml of methanol and filtered.
  • the residue is washed with 20 ml of methanol, the organic phase is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel. This gives 120 mg of the product having the molecular weight 382.44 (C 8 H 22 O 7 S), MS (ESI): 400 (M + NH 4 + )
  • MS / LCMS OK indicates that the molecular peak of the indicated compound was obtained as M + 1 (MH + ) and / or as M + 18 (MNH 4 + ) and / or M + 23 (MNa + ).
  • Tricyclohexylphosphine [1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -4,5-dihydroimidazol-2-ylidenes] [benzylidene] ruthenium (IV) dichloride (23 mg, dissolved in 2 ml of dichloromethane) is added and the The solution is heated under reflux for 8 hours. The reaction solution is concentrated and purified by column chromatography (SiO 2 , heptane / ethyl acetate 2: 1). This gives 132 mg of product of molecular weight 562.60 (C 27 H 30 O 11 S). MS (ESI): 575.20 (M + Na + ).
  • reaction mixture is mixed with 70 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted twice with 100 ml of methyl acetate each time.
  • the combined organic phases are washed with 70 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • acetic acid 4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2- [5-isopropyl-2- (4-methoxybenzyl) thiophene-3-yloxy] tetrahydro-pyran-3-yl ester dissolved in 20 ml of methanol and treated with 0.41 ml of a 30% methanolic sodium methoxide solution.
  • reaction mixture is stirred for 1 h. At 22 ° C, treated with Amberlyst 15 (H + -form), filtered and washed with 30 ml of methanol. The solution is concentrated.
  • reaction mixture is stirred for 2 hrs. At 22 ° C, with 0.5 molar methanolic HCl

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Thiophenglycosidderivate der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Antidiabetika.

Description

Beschreibung
Neue Thiophenglycosidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft substituierte Thiophenglycosidderivate, deren physiologisch verträgliche Salze sowie physiologisch funktionelle Derivate.
Bekannt ist das Antirheumatikum Tenidap (ß-D-glucopyranosid-uronsäure, 5-[(Z)-[1- (aminocarbonyl)-5-chlor-1 ,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidenhydroxymethyl3-thienyl) (H.G. Fouda et al., CA: 1997:165448) sowie 3-Amino-2-benzoyl-5-glucopyranosyl- amino-thiophen-Verbindungen (J. Fuentes et al, Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9, 2517-2532).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen eine Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2 möglich ist.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
R1 , R2 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, CO(C1-C6)-Alkyl,
COO(C.|-C6)-Alkyl, CONH2, CONH(CrC6)-Alkyl, CON[(CrC6)-Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Cι-C6)-Alkoxy, HO-(d-C8)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl, wobei in den Alkyl- und Alkoxyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(CrC6)-Alkyl, Sθ2N[(C C6)-Alkyl]2 , S-(CrC6)-Alkyl, S-
(CH2)0-Phenyl, SO-(Cι-C6)-Alkyl, SO-(CH2)0-Phenyl, Sθ2-(Cι-C6)-Alkyl, Sθ2-(CH2)0-Phenyl, wobei o = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (C C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2) NH- C-i-Ce -Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2l NH(C C7)-Acyl, Phenyl, O-
(CH2)0-Phenyl, wobei o = 0 - 6 sein kann, wobei der Pheriylring ein bis 3- fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (C C6,)-Alkoxy, (C C6)-Alkyl, NH2, NH(C C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2) SO2- CH3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl, CONH2;
A (Co-Ci5)-Alkandiyl, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkandiylrests unabhängig voneinander durch -O-, -(C=O)-,. -CH=CH-, -CΞC-, -S-, - CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((Cι-C6)-Alkyl)-, -N((d-C6)- Alkyl-Phenyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
n eine Zahl von 0 bis 4;
Cyd ein 3 bis 7 gliedriger gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter
Ring, wobei 1 C-Atom durch O oder S ersetzt sein kann;
R3, R4, R5 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, NO2, CN, COOH, COO(C C6)-Alkyl,
CO(C C4)-Alkyl, CONH2, CONH(Cι-C6)-Alkyl, CON[(C,-C6)-Alkyl]2, (C C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C C12)-Alkoxy, HO-(Cι-C6)- Alkyl, (CrC6)-Alkoxy-(Cι-C6)-alkyl, wobei in den Alkyl- und Alkoxyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(Cι-C6)-Alkyl, Sθ2N[(C C6)-Alkyl]2 , S-(C C6)-AIkyl, S- (CH2)0-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)0-Phenyl, Sθ2-(CH2)0-Phenyl, wobei o = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2) NH(d-C7)-Acyl, Phenyl, (CH2)0- Phenyl, O-(CH2)0-Phenyl, wobei o = 0 - 6 sein kann, wobei der
Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (d-Cβ)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkyl, NH2, NH(CrC6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten Ring Cyc2, wobei 1 oder 2 C-Atom(e) des Ringes auch durch N, O oder S ersetzt sein können und Cyc2 gegebenenfalls durch (d-C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)- Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oder durch H, F, Cl, OH, CF3, N02> CN, COO(d-C4)-Alkyl, CONH2, CONH(C
C4)-Alkyl, OCF3 substituiert sein kann und R5 Wasserstoff;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A mit dem Thienylring in 2 Position verknüpft ist.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
R1 , R2 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, NO2, CN, COOH, CO(d-C6)-Alkyl,
COO(d-C6)-Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, (d- C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C C6)-Alkoxy, HO-(C C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(Cι-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (d-C4)-Alkylcarbonyl, SO-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Alkyl- und Alkoxyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; A (Co-C15)-Alkandiyl, wobei ein oder mehrere C-Atom(e) des Alkandiylrests unabhängig voneinander durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -CΞC-, -S-, - CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(S02)-, -N((Cι-C6)-Alkyl)-, -N((d-C6)- Alkyl-Phenyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
n eine Zahl 2 oder 3;
Cyc1 ein 5 bis 6 gliedriger gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter
Ring, wobei 1 C-Atom durch O oder S ersetzt sein kann; ■
R3, R4, R5 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, NO2, CN, COOH, COO(d-C6)-Alkyl,
CO(d-C4)-Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CONKd-Ce^AlkylJz, (d- C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (d-C12)-Alkoxy, HO-(C C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl-PhenylI (d-C4)-Alkoxy- Phenyl, S-(Cι-C6)-Alkyl, SO-(C C6)-Alkyl, wobei in den Alkyl- und
Alkxoyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten Ring Cyc2, wobei 1 oder 2 C-Atom(e) des Ringes auch durch N, O oder S ersetzt sein können und Cyc2 gegebenenfalls durch (d-C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)- Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oder durch H, F, Cl, OH, CF3, N02) CN, COO(d-C4)-Alkyl, CONH2, CONH(d- dJ-Alkyl, OCF3 substituiert sein kann, und
R5 Wasserstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 , R2 Wasserstoff, (d-C6)-AIkyl, (C C4)-Alkoxy, HO-(d-C4)-Alkyl, (d-C4)-
Alkoxy-(d-C4)-alkyl, F, Cl, CF3, OCF3 , OCH2CF3 (Cι-C4)-Alkyl-CF2-, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, COO(d-C4)-Alkyl;
A -CH=CH-CH2- oder (C C )-Alkandiyl, wobei eine oder zwei CH2-Gruppen auch ersetzt sein können durch -(C=O)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -NH-, -
CHF-, -CF2-, -O-;
n eine Zahl 2 oder 3;
Cyc1 ungesättigter Ring, wobei 1 C-Atom durch O oder S ersetzt sein kann;
R3.R4.R5 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, OH, CN, (d-C6)-Alkyl, (d-C8)-Alkoxy, OCF3) OCH2CF3 , S-(C C4)-Alkyl, COOH , HO-(C C4)-Alkyl, (d-d)- Alkoxy-(d-C4)-alkyl, (C C2)-Alkyl-Phenyl, (Cι-C2)-Alkoxy-Phenyl, oder
R3 und R4 gemeinsam -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -O-(CH2)p-O-, mit p = 1 oder 2, -O- CF2-O-, -CH=CH-CH=CH- und
R5 Wasserstoff bedeuten.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff, CF3, (d-C4)-Alkyl, Phenyl,
R2 Wasserstoff, A -CH2-, -C2H4-, -C3H6, -CH(OH)-, -(C=O)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -
CO-CH2-CH2- oder -CO-NH-CH2-;
n eine Zahl 2 oder 3;
Cyc1 ungesättigter Ring, wobei 1 C-Atom durch S ersetzt sein kann;
R3,R4,R5 Wasserstoff, F, Cl, J, NO2> OH, CN, (d-C6)-Alkyl, (d-C8)-Alkoxy, O-CH2-
Phenyl, OCF3) S-CH3) COOH oder
R3 und R4 gemeinsam -CH=CH-O-, -O-(CH2)p-O-, mit p = 1 oder 2, -O-CF2-O-, -
CH=CH-CH=CH-, und
R5 Wasserstoff bedeuten.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin
A -CH2- oder -CH2-CH2- bedeutet oder
Cyc1 Phenyl bedeutet oder
Cyd Thienyl bedeutet.
Ferner seien insbesondere Verbindungen der Formel I genannt, worin
Cyd monosubstituiert ist, oder
Cyd para-substituiert ist, oder
Cyd meta-substituiert ist. Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkylreste, einschließlich Alkoxy, Alkenyl und Alkinyl, in den Substituenten R1 , R2, R3, R4 und R5 können sowohl gerad kettig wie verzweigt sein.
Die Zuckerreste in den Verbindungen der Formel I stehen sowohl für L- als auch für D- Zucker in ihrer alpha(α)- und beta(ß)-Form, wie z.B. Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Gulose, Idose, Galactose, Talose. Bevorzugt seien genannt: ß-Glucose, ß- Galactose, ß-Allose und α-Mannose, besonders bevorzugt ß-Glucose, ß-Allose und - Mannose, ganz besonders bevorzugt ß-Glucose.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Caiciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen. Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktiopelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktioneilen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymörphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Ein- zeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester. Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigeh Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmace.utical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die entsprechend den folgenden Reaktionsschemata A, B, C, D und E erhalten werden können: Verfahren A:
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Es wird die Verbindung der allgemeinen Formel A, wobei R1 und R2 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in DMF mit CsCO3 oder einer anderen geeigneten Base deprotoniert und anschließend mit Benzylbromid umgesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel B erhalten wird.
Die Verbindung B wird in einer Mischung aus Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und durch Umsetzung mit Lithiumhydroxid in die Verbindung der allgemeinen Formel C überführt.
Die Verbindung C wird mit N,O-Dimethylhydroxylamin unter Verwendung von Propanphosphonsäureanhydrid oder einem anderen geeigneten Aktivierungsreagenz zur Knüpfung von Amidbindungen in die Verbindung der allgemeinen Formel D überführt. Die Verbindung D wird mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel E, wobei M = Li, MgCI, MgBr bedeutet, und Cyd , Cyc2, n, R3, R4 , R5 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lewissäure (LA), vorzugsweise Zinntetrachlorid oder Aluminiumtrichlorid, versetzt und zur Verbindung der allgemeinen Formel F umgesetzt.
Zur Abspaltung des Benzylethers wird die Verbindung F entweder in Methylenchlorid gelöst und mit BBr3-Dimethylsulfidkomplex umgesetzt, oder die Verbindung F wird in Methanol gelöst und unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Palladium auf Kohle gerührt und man erhält die Verbindung der allgemeinen Formel G.
Die Verbindung G wird mit Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo- tetrahydro-pyran-3-yl-ester und Kaliumcarbonat in einer Mischung aus Methylenchlorid und Wasser in die Verbindung der allgemeinen Formel H umgesetzt.
Die Verbindung H wird entweder zunächst mit Natriumborhydrid in einer Mischung aus Methanol und Tetrahydrofuran umgesetzt und anschließend in Ethanol unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladium auf Kohle in die Verbindung der allgemeinen Formel J überführt, oder die Verbindung H wird in Acetonitril gelöst und in einer Mischung aus Natriumcyanoborhydrid und Chlortrimethylsilan direkt zur Verbindung der allgemeinen Formel J umgesetzt.
Die Verbindung J wird in Methanol gelöst und mit Natriummethanolat umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel K erhalten wird.
Mit diesem Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 51 bis 54 synthetisiert.
Verfahren B:
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Figure imgf000016_0002
Die Verbindung der allgemeinen Formel L, wobei R1 und R2 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, wird in Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel M, wobei Cyd , Cyc2, n, R3, R4 , R5 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zur Verbindung der allgemeinen Formel N umgesetzt.
Die Verbindung N wird in Methylenchlorid gelöst und mit BBr3-Dimethylsulfidkomplex umgesetzt, und man erhält so die Verbindung der allgemeinen Formel G.
Die Verbindung G wird mit Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo- tetrahydro-pyran-3-yl-ester und Kaliumcarbonat in einer Mischung aus Methylenchlorid und Wasser in die Verbindung der allgemeinen Formel H umgesetzt.
Die Verbindung H wird entweder zunächst mit Natriumborhydrid in einer Mischung aus Methanol und Tetrahydrofuran umgesetzt und anschließend in Ethanol unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladium auf Kohle in die Verbindung der allgemeinen Formel J überführt, oder die Verbindung H wird in Acetonitril gelöst und in einer Mischung aus Natriumcyanoborhydrid und Chlortrimethylsilan direkt zur Verbindung der allgemeinen Formel J umgesetzt. Die Verbindung J wird in Methanol gelöst und mit Natriummethanolat umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel K erhalten wird.
Mit diesem Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 7 bis 34 synthetisiert.
Verfahren C:
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Es wird die Verbindung der allgemeinen Formel L, wobei R1 und R2 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in DMF gelöst und mit Phosphorylchlorid versetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel P erhalten wird. Die Verbindung P wird in Methylenchlorid gelöst und mit BBr3-Dimethylsulfidkomplex umgesetzt, und man erhält so die Verbindung der allgemeinen Formel Q.
Die Verbindung Q wird mit Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo- tetrahydro-pyran-3-yl-ester und Kaliumcarbonat in einer Mischung aus Methylenchlorid und Wasser zur Verbindung der allgemeinen Formel R umgesetzt.
Die Verbindung R wird in Dioxan gelöst und mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Kaliumcarbonat zur Verbindung der allgemeinen Formel S umgesetzt. •
Die Verbindung S wird in Gegenwart des Ruthenium-Katalysators Tricyclohexylphosphin-[1 ,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2- ylidene][benzyliden]ruthenium(IV)dichlorid in Dichlormethan mit der Verbindung der allgemeinen Formel T, wobei A, Cyd , Cyc2, n, R3, R4 , R5 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zur Verbindung der allgemeinen Formel U umgesetzt.
Die Verbindung U wird in Methanol gelöst und mit Natriummethanolat umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten wird.
Alternativ kann die Verbindung U in Methanol unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladium auf Kohle in die Verbindung der allgemeinen Formel V überführt werden.
Die Verbindung V wird in Methanol gelöst und mit Natriummethanolat umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel W erhalten wird.
Alternativ kann W auch durch Hydrogenolyse von X erhalten werden. Dazu wird X in Methanol und in Gegenwart von Palladium auf Kohle unter Wasserstoffatmosphäre behandelt.
Mit diesem Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 36 bis 50 synthetisiert. Verfahren D:
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Es wird die Verbindung der allgemeinen Formel A, wobei R1 und R2 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in einer Mischung aus Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und durch Umsetzung mit Lithiumhydroxid in die Verbindung der allgemeinen Formel Y überführt.
Die Verbindung Y wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z, wobei A, Cyd , Cyc2, n, R3, R4 , R5 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, in Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung der Verbindung unter Verwendung von Propanphosphonsäureanhydrid oder einem anderen geeigneten Aktivierungsreagenz zur Knüpfung von Amidbindungen in die Verbindung der allgemeinen Formel AA überführt.
Die Verbindung AA wird mit Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo- tetrahydro-pyran-3-yl-ester und Kaliumcarbonat in einer Mischung aus Methylenchlorid und Wasser in die Verbindung der allgemeinen Formel BB umgesetzt.
Die Verbindung BB wird in Methanol gelöst und mit Natriummethanolat umgesetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel K erhalten wird. Mit diesem Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 55 bis 58 synthetisiert.
Verfahren E:
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Die Verbindung DD wird mit Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo- tetrahydro-pyran-3-yl-ester und Kaliumcarbonat in einer Mischung aus Methylenchlorid und Wasser in die Verbindung der allgemeinen Formel EE umgesetzt.
Die Verbindung EE wird in Methanol gelöst und mit Natriummethanolat in Methanol versetzt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel FF, wobei A, Cyd , Cyc2, n, R3, R4 , R5 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, wird zugegeben und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel GG.
Die Verbindung GG wird in Methanol unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladium auf Kohle in die Verbindung der allgemeinen Formel HH überführt .
Mit diesem Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 synthetisiert. Andere Verbindungen der Formel I können entsprechend oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbinduhg(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der
Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykanischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulphonylfharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamäqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501 , Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 ,897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171. HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylhamstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylhamstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methylj-cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1- Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antago nisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5]naphthyridin-4-yI-hamstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1 -(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 - on Oxalsäuresalz (WO 00 / 63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3I9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, jff3-Agonisten (z.B. 1-(4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylaminoj-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-1-yl}-acetic aeid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111 ), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic aeid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881),
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR- ?- Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder
Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
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JTT-501 achfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken
Tabelle 1: Verbindungen der Formel I
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* Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, dass ein Massenspektrum oder HPLC/MS gemessen wurde und. in diesem der Molpeak M+1 (MH+) und/oder M+18 (MNH4 +) und/oder M+23 (MNa+) nachgewiesen wurde
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker-senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, wie z.B. Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie sowie Syndrom X, Obesitas, Herzinfarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Entzündungen, Immunkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z.B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs, Psoriasis,
Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten, bevorzugt ist die Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie die Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, Syndrom X und Obesitas.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Präparation von Bürstensaummembran-Vesikeln aus dem Dünndarm von Kaninchen, Ratte und Schwein
Die Präparation von Bürstensaummembran-Vesikeln aus den Darmzellen des Dünndarms erfolgte mit der sog. Mg2+-Präzipitationsmethode. Die Mucosa aus dem Dünndarm wurde abgeschabt und in 60 ml eiskaltem Tris/HCI-Puffer (ph 7,1 ) / 300 mM Mannit, 5 mM EGTA suspendiert. Nach dem Verdünnen auf 300 ml mit eiskaltem destilliertem Wasser wurde mit einem Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Stauten, BRD) 2 x 1 Minute bei 75 % max. Leistung unter Eiskühlung homogenisiert. Nach Zugabe von 3 ml 1 M MgC^-Lösung (Endkonzentration 10 mM) lässt man exakt 15 Minuten bei 0° C stehen. Durch die Zugabe von Mg2+ aggregieren die Zell-membranen und präzipitieren, mit Ausnahme der Bürstensaummembranen. Nach einer 15-minütigen Zentrifugation bei 3 000 x g (5 000 rpm, SS-34-Rotor) wird der Niederschlag verworfen und der Überstand, der die Bürstensaummembranen enthält, 30 Minuten bei 26 700 x g (15 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, der Niederschlag in 60 ml 12 mM Tris/HCI-Puffer (pH 7,1) / 60 mM Mannit, 5 mM EGTA mit einem Potter Elvejhem Homogenisator (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 Hübe) rehomogenisiert. Nach Zugabe von 0,1 ml 1 M MgCI2-Lösung und 15-minütiger Inkubation bei 0°C wird erneut 15 Minuten bei 3 000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird anschließend nochmals 30 Minuten bei 46 000 x g (20 000 rpm, SS-34-Rotor)
5 zentrifugiert. Der Niederschlag wird in 30 ml 20 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4) / 280 mM Mannit aufgenommen und durch 20 Hübe in einem Potter Elvejhem Homogenisator bei 1 000 rpm homogen resuspendiert. Nach 30-minütiger Zentrifugation bei 48 000 x g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) wurde der Niederschlag in 0,5 bis 2 ml Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4) / 280 mM Mannit (Endkonzentration 20 mg/ml) 0 aufgenommen und mit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel resuspendiert.
Die Vesikel wurden entweder unmittelbar nach der Präparation für Markierungs- oder Transportuntersuchungen verwendet oder wurden bei - 196°C in 4 mg Portionen in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
15 Für die Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus Rattendünndarm wurden 6 bis 10 männliche Wistar-Ratten (Tierzucht Kastengrund, Aventis Pharma), durch zervikale Dislokation getötet, die Dünndärme entnommen und mit kalter isotonischer Kochsalzlösung gespült. Die Därme wurden aufgeschnitten und die Mucosa abgeschabt. Die Aufarbeitung zur Isolierung von Bürstensaummembranen erfolgte wie
20 oben beschrieben. Zur Abtrennung von Cytoskelettanteilen wurden die
Bürstensaummembranvesikel aus Rattendünndarm mit KSCN als chaotropem Ion .behandelt.
Für die Präparation von Bürstensaummembranen aus Kaninchendünndarm wurden 25 Kaninchen durch intravenöse Injektion von 0,5 ml einer wässrigen Lösung von 2,5 mg Tetracain-HCI, 100 mg m-Butramid und 25 mg Mebezoniumjodid getötet. Die Dünndärme wurden entnommen, mit eiskalter physiologischer Kochsalzlösung gespült und in Kunststoffbeutel unter Stickstoff bei - 80 °C eingefroren und 4 bis 12 Wochen gelagert. Zur Präparation der Membranvesikel wurden die eingefrorenen Därme bei 30 30°C im Wasserbad aufgetaut und anschließend die Mucosa abgeschabt. Die Aufarbeitung zu Membranvesikeln erfolgte wie oben beschrieben. Zur Präparation von Bürstennsaummembranvesikeln aus Schweinedarm wurden Jejunumsegmente eines frisch geschlachteten Schweines mit eiskalter isotonischer Kochsalzlösung gespült und in Plastikbeuteln unter Stickstoff bei - 80°C eingefroren. Die Präparation der Membranvesikel erfolgte wie oben beschrieben.
Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus dem Nierenkortex der Rattenniere
Die Präparation der Bürstensaummembranvesikel aus dem Kortex der Rattenniere erfolgte nach der Methode von Biber et al. Die Nieren von 6 bis 8 Ratten (200 bis 250 g) wurden entnommen und von jeder Niere wurde der Kortex als ca. 1 mm starke Schicht abgetragen. Die Nieren wurden in 30 ml eiskaltem 12 mM Tris/HCI-Puffer (pH 7,4) / 300mM Mannit aufgenommen und unter Eiskühlung 4 x 30 Sekunden mit einem Ultraturraxstab (Stufe 180 V) homogenisiert. Nach der Zugabe von 42 ml eiskaltem destilliertem Wasser wurden 850 μl einer 1 M MgC^-Lösung zugegeben. Nach 15- minütiger Inkubation bei 0°C wurde 15 Minuten bei 4 500 rpm (Sorvall SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Niederschlag wurde verworfen, der Überstand 30 Minuten bei 16 000 rpm zentrifugiert. Nach Resuspendierung des Niederschlags in 60 ml 6 mM Tris/HCI-Puffer (pH 7,4) / 150 mM Mannit / 2,5 mM EGTA durch 10 Hübe in einem Potter-Elvejhem Homogenisator (900 rpm) wurde nach Zugabe von 720 μl 1 mM MgCI2-Lösung 15 Minuten bei 0°C inkubiert. Nach 15-minütiger Zentrifugation bei 4 500 rpm (SS-34-Rotor) wurde der resultierende Überstand 30 Minuten bei 16000 rpm zentrifugiert. Der Überstand wurde durch 10 Hübe in 60 ml 20 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4) / 280 mM Mannit homogenisiert und die entstehende Suspension anschließend 30 Minuten bei 20 000 rpm zentrifugiert. Der Niederschlag wurde mit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel in 20 mM Tris/HCI-Puffer (pH 7,4) / 280 mM Mannit resuspendiert und auf eine Proteinkonzentration von 20 mg/ml eingestellt.
Messung der Glukoseaufnahme durch Bürstensaummembranvesikel Die Aufnahme von [14C]-markierter Glukose in Bürstensaummembranvesikel wurde mittels der Membranfiltrationsmethode gemessen. 10 μl der Bürstensaummembranvesikelsuspension in 10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7.4)/300 mM Mannitol wurden bei 30°C zu 90 μl einer Lösung von 10 μM [14C]D-Glukose und den entsprechenden Konzentrationen der betreffenden Hemmstoffe (5-200 μM) in 10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7.4)/ 100 mM NaCI/100 mM gegeben. Nach 15 sec. Inkubation wurde der Transportprozess durch Zugabe von 1 ml eiskalter Stopplösung (10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7.4)/ 150 mM KCI) angehalten und die Vesikelsuspension wurde sofort bei einem Vakuum von 25 bis 35 mbar über ein Membranfilter aus Cellulosenitrat (0,45 μm, 25 mm Durchmesser, Schleicher & Schüll) abgesaugt. Der Filter wurde mit 5 ml eiskalter Stopplösung nachgewaschen. Jeder Messpunkt wurde als Doppel- oder Dreifachbestimmung ausgeführt. Zur Messung der Aufnahme radioaktiv markierter Substrate wurde der Membranfilter in 4 ml eines entsprechenden Szintillators (Quickszint 361 , Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main) aufgelöst und die Radioaktivität durch
Flüssigkeisszintillationsmessung bestimmt. Die gemessenen Werte wurden nach Eichung des Gerätes mit Hilfe von Standardproben und nach Korrektur evtl. vorhandener Chemilumiszenz als dpm (Disintegrations per minute) erhalten.
Der Aktivitätsvergleich der Wirkstoffe wird anhand von IC25 Daten durchgeführt, die im Transport-Assay an Nierenkortex- Bürstensaummembranvesikeln des Kaninchens für ausgewählte Substanzen erhalten wurden. (Die Absolutwerte können Spezies- und Versuchs-abhängig sein)
Beispiel Nr. IC25 [μM]
5* 13.9
6* 9.9
7* 1.1
9* 1.4 11* 1.3 ,
13* 3.5
34* 1.0 43* 2.2
44* 0.9
45* 2.9
47* 1.6 50* 4.7
54* 1.4
56* 2.8
* ß-D-Gluco-Form
Nachfolgend wird die Herstellung verschiedener Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
Experimenteller Teil:
Beispiel 1 :
Figure imgf000038_0001
3-(4-Methoxy-phenyl)-1-[3-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-thiophen-2-yl]-propan-1 -on
Figure imgf000039_0001
a) Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-(2-acetyl-thiophen-3-yloxy)-tetrahydro- pyran-3-yl-ester
2 g 1-(3-Hydroxy-thiophen-2-yl)-ethanon werden in 120 ml Dichlormethan gelöst und mit 6.4 g Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo-tetrahydro-pyran-3-yl- ester, 1.4 g Benzyl-tributylammoniumchlorid, 6.4 g Kaliumcarbonat und 1.2 ml Wasser 20 Std. bei 22°C gerührt. Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab, engt ein und reinigt die Rohproduktmischung durch Säulenchromatographie (Si02, Ethylacetat / n- Heptan = 1 :1 ). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 472.5 (C20H24O11S), MS (Cl): 473 (M+H+).
Figure imgf000039_0002
b) 3-(4-Methoxy-phenyl)-1-[3-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-thiophen-2-yl]-propenon 472 mg Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-(2-acetyl-thiophen-3-yloxy)- tetrahydro-pyran-3-yl ester werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 5 ml 1N NaOCH3- Lösung in Methanol versetzt. Man gibt 410 mg 4-Methoxy-benzaldehyd dazu und rührt 20 Std. bei 22°C. Der Ansatz wird mit wenig verdünnter methanolischer Salzsäure neutralisiert, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatographisch ( Dichlormethan/Methanol = 6:1 ) gereinigt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 422.5 (C2oH22θ8S), MS (ESI): 423 (M+H+).
Figure imgf000040_0001
c) 3-(4-Methoxy-phenyl)-1-[3-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-thiophen-2-yl]-propan-1-on
100 mg 3-(4-Methoxy-phenyl)-1 -[3-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-
2-yloxy)-thiophen-2-yl]-propenon werden gelöst in 10 ml Ethanol mit ca. 20 mg 5proz. Palladium auf Kohle in eine Schüttelente bei leichtem Überdruck hydriert (ca. 4 Std., DC-Kontrolle): Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein und reinigt den Rückstand durch Säulenfiltration (SiO2, Dichlormethan/Methanol = 6:1 ). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 424.5 (C2oH24θ8S), MS (ESI): 447 (M+Na+).
In der oben beschriebenen Synthesesequenz wurde α-D-Acetobromglucose als Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo-tetrahydro-pyran-3-yl-ester verwendet. Man erhielt so das Glycosid des Beispiels 1 in der ß-D-Gluco-Form. Dies gilt auch für alle nachfolgend beschriebenen Beispiele. Verwendet man hingegen -D- Acetobromgalactose, so erhält man das Glycosid in ß-D-Galacto-Form, verwendet man α-D-Acetobromallose, so erhält man das Glycosid in ß-D-Allo-form oder verwendet man α-D-Acetobrommannose, so erhält man das Glycosid in α-D-Manno- Form.
Auf dem gleichen Syntheseweg wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben werden die nachfolgenden Beispiel-Substanzen 2 bis 6 hergestellt:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Beispiel 7:
Figure imgf000042_0001
2-Hydroxymethyl-6-[2-(4-methoxy-benzyl)-thiophen-3-yloxy]-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol
Beispiel 8:
Figure imgf000042_0002
(4-Methoxy-phenyl)-[3-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- thiophen-2-yl]-methanon
Figure imgf000042_0003
a) (4-Methoxy-phenyl)-(3-methoxy-thiophen-2-yl)-methanon Zu einer Lösung von 2.3 g 3-Methoxy-thiophen und 3.4 g 4-Methoxybenzoylchlorid in 50 ml Dichlormethan gibt man unter Eiskühlung 2.7 ml Zinntetrachlorid. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 75 ml 2N Salzsäure und schüttelt dreimal mit Dichlormethan aus. Die vereinten organischen Phasen werden je zweimal mit 2N Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, dann entfernt man das Lösemittel i.Vak. und reinigt das Rohprodukt durch Säulenfiltration (Si02, Ethylacetat/n-Heptan = 1 :2). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 248.3 (C13H12θ3S), MS (Cl): 249 (M+H+)
Figure imgf000043_0001
b) (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon
993 mg (4-Methoxy-phenyl)-(3-methoxy-thiophen-2ryl)-methanon werden in 20 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit 7 ml Bortribromid-Dimethylsulfid-Komplex versetzt. Die Mischung wird bis zur Vervollständigung der Umsetzung bei Raumtemp. gerührt (DC-Kontrolle). Danach gießt man auf Wasser und schüttelt mehrfach mit Dichlormethan aus. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der
Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Siθ2, Ethylacetat/n-Heptan = 1 :4). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 234.3. (C12H10O3S), MS (Cl): 235 (M+H+).
Figure imgf000044_0001
c) (4-Methoxy-phenyl)-[3-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- thiophen-2-yl]-methanon = Beispiel 8
2.8 g (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon werden in 350 ml Dichlormethan gelöst und mit 12.64g Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-brom-tetrahydro- pyran-2-ylmethylester, 15.4 g Kaliumcarbonat, 3.6 g Benzyl-tributylammoniumchlorid und zuletzt 3 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 20h bei Raumtemp. intensiv gerührt. Nach beendeter Reaktion wird filtriert, eingeengt und der Rückstand über SiO2 mit Ethylacetat/Heptan = 1 :2 filtriert. Man entfernt das Lösemittel und nimmt den Rückstand in ca. 300 ml Methanol auf, versetzt mit 35 ml 1N NaOCH3-Lösung in Methanol und rührt 1 Std. bei Raumtemp. Danach neutralisiert man mit 7proz. methanolischer Salzsäure (ca. 35 ml), setzt ca. 100 ml Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol/konz.Ammoniak = 30:5:0.1 dazu und rührt 5 min. Danach wird eingeengt, der Rückstand mit gleichem Laufmittelgemisch aufgenommen und die Lösung vom unlöslichen Salz abgetrennt. Man erhält nach Chromatographie über Kieselgel das Produkt mit dem Molekulargewicht 396.42 (C18H2oO8S), MS (ESI): 397 (M+H+), 235 (M+H+- gluc).
Figure imgf000045_0001
d) 2-Hydroxymethyl-6-[2-(4-methoxy-benzyl)-thiophen-3-yloxy]-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol = Beispiel 7
4.1 g (4-Methoxy-phenyl)-[3-(3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy)-thiophen-2-yl]-methanon werden in 200 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst und mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach vollständiger Umsetzung (DC- Kontrolle, Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak= 30:5:1 ; ca. 30 - 60 min) wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester exrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2-{2-[Hydroxy-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-thiophen-3-yloxy}-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-3,4,5-triol als Rohprodukt, das durch Filtration über Kieselgel gereinigt werden kann.
Die gesamte Menge wird in ca. 800 ml trockenem Ethanol gelöst, und man sättigt die Lösung in einer Schüttelente mit Argon. Man gibt trockenes Palladium auf Kohle als Katalysator hinzu und hydriert die Mischung unter kräftigem Schütteln 6-7 Std. bei 22 °C und Normaldruck. Nach beendeter Umsetzung saugt man über eine Klärschicht ab und entfernt das Lösemittel i.Vak. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol = 9:1) gereinigt. (Entwicklung der DC-Platten mit 10proz. Schwefelsäure). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 382.44 (C18H2207S), MS (ESI): 383 (M+H+), 221 (M+H+-gluc).
Alternativ kann diese Verbindung auch auf folgendem Weg dargestellt werden:
Figure imgf000046_0001
226 mg Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-[2-(4-methoxy-benzyl)-thiophen-3-yloxy]- tetrahydro-pyran-2-yl-methylester werden in 4 ml Acetonitril gelöst und im Eisbad auf 0 °C gekühlt. 0.3 ml Trimethylchlorosilan und 151 mg Natriumcyanoborhydrid werden zugegeben, das Eisbad wird entfernt und die Reaktion wird 2 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, über Celite filtriert und die organische Phase wird mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und 20 ml Natriumchloridlösung gewaschen. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (SiO2) Ethylacetat/n-Heptan = 1 :2) gereinigt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und mit 1 ml Natriummethanolat-Lösung (10 mg / ml in Methanol) versetzt. Die Lösung wird 18 Std. bei 22 °C gerührt, mit Amberlyst 15 (H+-Form) versetzt, mit 10 ml Methanol verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Methanol gewaschen, die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 120 mg des Produkts mit dem Molekulargewicht 382.44 (Cι8H22O7S), MS (ESI): 400 (M+NH4 +)
Darstellung von (3-Methoxy-thiophen-2-yl)-(4-nitro-phenyl)-methanon:
Figure imgf000046_0002
0,5 ml 3-Methoxythiophen werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. 968 mg 4- Nitrobenzoylchlorid werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend werden 696 mg Aluminiumtrichlorid zugegeben und die Reaktion wird 4 Std. bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 100 ml Eiswasser gegeben, 15 Min. gerührt und mit 100 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml 0,5-molarer Natriumhydroxidlösung und 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch säulenchromatographisch gereinigt (Siθ2, Essigester/n Heptan). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 263.27 (C12H9NO4S); MS (Cl): 264.25 (M+H+).
(3-Methoxy-thiophen-2-yl)-(4-nitro-phenyl)-methanon wird anschließend, wie exemplarisch für Beispiel 7 beschrieben, in die Beispiel-Substanz 16 überführt.
Auf dem gleichen Syntheseweg werden folgende Beispiel-Substanzen 9 bis 34 hergestellt.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Die Angabe MS/LCMS OK besagt, daß der Molpeak der angegebenen Verbindung als M+1 (MH+) und / oder als M+18 (MNH4 +) und / oder M + 23 (MNa+) erhalten wurde.
Beispiel 35:
Figure imgf000052_0001
4-[3-(3,4,5-Trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-thiophen-2-ylmethyl]- benzoesäure
46 mg 4-[3-(3,4,5-Trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-thiophen-2- ylmethylj-benzonitril werden in einer Mischung aus 5 ml Methanol und 2ml 25%iger Kaliumhydroxid-Lösung gelöst und 3 Std. auf 70° erwärmt. Die Lösung wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 2N HCI neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet. Anschließend wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (SiO2, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser = 8:2:0.1:0.1). Man erhält 45 mg des Produkts mit dem Molekulargewicht 396,42 (d8H2oO8S), MS (ESI): 414.45 (M+NH4 +).
Beispiel 36:
Figure imgf000053_0001
2-Hydroxymethyl-6-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-thiophen-3-yloxy}-tetrahydro-pyran- 3,4,5-triol
Beispiel 37:
Figure imgf000053_0002
2-Hydroxymethyl-6-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-thiophen-3-yloxy}-tetrahydro-pyran- 3,4,5-triol
Figure imgf000053_0003
a) 3-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd 1 ,03 ml 3-Methoxythiophen werden in 2.3 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Eiskühlung werden 1 ,06 ml Phosphorylchlorid zugegeben. Nach 1 Std. wird die Reaktionslösung auf Eis gegeben, und die Lösung wird mit 5-molare Natriumhydroxid- Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird 3mal mit je 25 ml Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen werden anschließend mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 840 mg des Produkts mit dem Molmasse 142.18 (C6H7O2S). MS (ESI): 143.0 (M+H+).
Figure imgf000054_0001
b) 3-Hydroxy-thiophen-2-carbaldehyd
200 mg 3-Methoxy-thiophen-2-carbaldehyd werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. 880 mg Bortribromid-Dimethylsulfid-Komplex werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und zur Reaktionslösung gegeben. Die Lösung wird 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 30 ml Wasser eingegossen und das Gemisch wird 4mal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 140 mg 3-Hydroxy-thiophen-2-carbaldehyd mit dem Molekulargewicht 128.15 (C5H4O2S). MS (ESI): 129.0 (M+H+).
Figure imgf000055_0001
c) Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-(2-formyl-thiophen-3-yloxy)- tetrahydropyran-3-yl-ester 3.81 g 3-Hydroxy-thiophen-2-carbaldehyd, 30,5 g Essigsäure-(4,5-diacetoxy-6- acetoxymethyl-2-[5-isopropyl-2-(4-methoxy-benzoyl)-thiophen-3-yloxy]-tetrahydro- pyran-3-yl)-ester, 37,0 g Kaliumcarbonat und 9,2 g Benzyltributylammoniumchlorid werden in 850 ml Dichlormethan gelöst. 7,5 ml Wasser werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 60h gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Zu dem erhaltenen bräunlichen Schaum werden 60 ml EthanoLWasser (9:1 ) gegeben und der entstehende feine Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht: 458,44 (C19H22O11S), MS (ESI): 476 (M+NH4 +).
Figure imgf000055_0002
d) Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-(2-vinyl-thiophen-3-yloxy)-tetrahydropyran-2-ylmethyl- ester
3.30 g Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-(2-formyl-thiophen-3-yloxy)-tetrahydropyran-2- ylmethyl-ester werden in 60 ml Dioxan gelöst. 6.43 g Methyltriphenylphosphonium bromid, 5.37 g Kaliumcarbonat und 0,25 ml Wasser werden zugegeben und die Lösung wird 4 Std. lang refluxiert. Die Lösung wird eingeengt und durch Säulenfiltration gereinigt. Man erhält 2,89 g des Produkts mit dem Molekulargewicht: 456,47 (C2oH24θιoS), MS (ESI): 479.10 (M+Na+); 474.10 (M+NH4 +).
Figure imgf000056_0001
e) Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-thiophen-3-yloxy}- tetrahydropyran-2-ylmethyl-ester 148 mg Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-(2-vinyl-thiophen-3-yloxy)-tetrahydropyran-2- ylmethyl-ester werden unter Argon in 2 ml Dichlormethan gelöst.
Tricyclohexylphosphin-[1 ,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2- ylidene][benzyliden]ruthenium(IV)dichlorid (23 mg, gelöst in 2 ml Dichlormethan) wird zugegeben und die Lösung wird für 8 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt (Siθ2, Heptan/ Ethylacetat 2:1 ). Man erhält 132 mg Produkt der Molmasse 562.60 (C27H30O11S). MS(ESI): 575.20 (M+Na+).
Figure imgf000057_0001
f) 2-Hydroxymethyl-6-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-thiophen-3-yloxy}-tetrahydro- pyran-3,4,5-triol = Beispiel 37
5 150 mg Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-thiophen-3- yloxy}- tetrahydropyran-2-ylmethyl-ester werden in 10 ml trockenem Methanol suspendiert. 1.0 ml einer methanolischen NaOMe-Lösung (10 mg/ml) werden zugegeben. Die Lösung wird 18 Std. bei 22 °C gerührt. Amberlyst 15 (H+-Form) wird zugegeben und die Lösung wird mit 10 ml MeOH verdünnt, gefiltert und der Rückstand 0 wird mit 20 ml Methanol gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 100 mg des Produkts mit dem Molekulargewicht: 394,45 (C19H22O7S), MS (ESI): 417 (M+Na+); 412 (M+NH4 +).
5
Figure imgf000057_0002
g) 2-Hydroxymethyl-6-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-thiophen-3-yloxy}-tetrahydro- pyran-3,4,5-triol = Beispiel 36
50 mg 2-Hydroxymethyl-6-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-thiophen-3-yloxy}- tetrahydro-pyran-3,4,5-triol werden in 10 ml Methanol gelöst. 20 mg Palladium auf Aktivkohle werden zugegeben und die Lösung wird unter Wasserstoffatmosphäre für 18 Std. gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, mit 60ml Methanol gewaschen und die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester). Man erhält 18 mg des Produkts mit dem Molekulargewicht 396,46 (d9H24O7S); MS (ESI): 419,05 (M+Na+), 414,10 (M+NH4 +).
Auf dem gleichen Syntheseweg werden folgende Beispiel-Substanzen 38 bis 50 hergestellt.
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
e MS/LCMS OK besagt, daß der Molpeak der angegebenen Verbindung als ) und / oder als M+18 (MNH4 +) und / oder M + 23 (MNa+) erhalten wurde. Beispiel 51 :
Figure imgf000060_0001
2-Hydroxymethyl-6-[5-isopropyl-2-(4-methoxy-benzyl)-thiophen-3-yloxy]-tetrahydro- pyran-3,4,5-triol
Figure imgf000060_0002
a) 3-Benzyloxy-5-isopropyl-thiophen-2-carbonsäuremethyIester 1.16 g 3-Hydroxy-5-isopropyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester, die nach literaturbekanntem Verfahren synthetisiert wurden [H. Fiesseimann, F. Thoma, Chem. Ber. 1956, 89, 1907.], werden in 25 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und mit 2.83 g Cäsiumcarbonat und 1.72 ml Benzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 72 Std. bei 22 °C gerührt. Anschliessend werden 10 ml Methanol zugegeben und nach 30 Min. werden 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Wasser addiert. Die Mischung wird 3mal mit je 70 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat / n-Heptan = 1 :4) gereinigt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 290.4 (d6H18O3S), MS (ESI): 291 (M+H+).
Figure imgf000061_0001
b) 3-Benzyloxy-5-isopropyI-thiophen-2-carbonsäure
1.16 g 3-Benzyloxy-5-isopropyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 10 ml
Tetrahydrofuran (THF) und 10 ml Methanol gelöst und werden mit einer Lösung aus 1.7 g Lithiumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 72 Std. bei 22 °C gerührt. Am Rotationsverdampfer werden Methanol und THF abgezogen. Unter Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch mit 2-molarer Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und 2mal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 276.4 (C15H18O3S), MS (ESI): 294 (M+Na+).
Figure imgf000062_0001
c) 3-Benzyloxy-5-isopropyl-thiophen-2-carbonsäure-methoxy-methyl-amid 860 mg 3-Benzyloxy-5-isopropyl-thiophen-2-carbonsäure werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 560 mg N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid und 2.3 ml Triethylamin versetzt. Nach 15 Min. bei 22 °C werden 2.3 ml einer 50%igen 1- Propanphosphonsäureanhydrid-Lösung in Essigsäure zugegeben und weitere 18 Std. bei 22 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 70 ml Wasser und einmal mit 70 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 319.4 (Cι7H2ιNO3S), MS (ESI): 320 (M+H+).
Figure imgf000062_0002
d) (3-Benzyloxy-5-isopropyl-thiophen-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon 860 mg 3-Benzyloxy-5-isopropyl-thiophen-2-carbonsäure-methoxy-methyl-amid werden in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, im Eisbad auf 0 °C gekühlt und mit 31.3 ml einer 0.5 molaren 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Min. wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf 22 °C aufgewärmt. Nach einer Std. wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 2mal mit je 100 ml Essigsäuremethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 70 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Siθ2, Ethylacetat / n- Heptan = 1 :3) gereinigt.
Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 366.5 (C22H22O3S), MS (ESI): 367 (M+H+).
Figure imgf000063_0001
e) (3-Hydroxy-5-isopropyl-thiophen-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon 1.00 g (3-Benzyloxy-5-isopropyl-thiophen-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. 2.73 ml einer 1 molaren Lösung aus Bortribromid- Dimethylsulfid-Komplex in Dichlormethan werden zur Reaktionslösung gegeben. Die Lösung wird 1.5 Std. bei 22 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 50 ml Wasser eingegossen und das Gemisch wird 2mal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird 2mäl mit je 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid- Lösung extrahiert, über Natriurrisulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Siθ2, Ethylacetat / n-Heptan = 1 :4) gereinigt.
Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 276.4 (C15H16θ3S), MS (ESI): 299
(M+Na+).
Figure imgf000064_0001
f) Essigsäure-(4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-[5-isopropyl-2-(4-methoxy-benzoyl)- thiophen-3- yloxy]-tetrahydro-pyτan-3-yl)-ester
10 380 mg (3-Hydroxy-5-isopropyl-thiophen-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon, 848 mg Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo-tetrahydro-pyran-3-yl-ester, 1.43 g Kaliumcarbonat und 71.1 mg Benzyltributylammoniumchlorid werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und es werden 1.20 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 40 Std. bei 22 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50
15 ml Wasser versetzt und 2mal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Siθ2, Ethylacetat / n-Heptan = 1 :1 ) gereinigt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 606.7 (C-29H34O12S), MS (ESI): 607
20 (M+H+).
Figure imgf000065_0001
g) Essigsäure-(4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-[5-isopropyl-2-(4-methoxy-benzyl)- thiophen-3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl)-ester
5 630 mg Essigsäure-(4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-[5-isopropyl-2-(4-methoxy- benzoyl)-thiophen-3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl)-ester werden in 30 ml Acetonitril gelöst und im Eisbad auf 0 °C gekühlt. 1.31 ml Trimethylchlorosilan und 652 mg Natriumcyanoborhydrid werden zugegeben, das Eisbad wird entfernt und die Reaktion wird 2 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser versetzt und 2mal 0 mit je 70 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Siθ2, Ethylacetat / n- Heptan = 1 :1) gereinigt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 592.7
Figure imgf000065_0002
MS (ESI): 593 5 (M+H+).
Figure imgf000065_0003
h) 2-Hydroxymethyl-6-[5-isopropyl-2-(4-methoxy-benzyl)-thiophen-3-yloxy]-tetrahydro- pyran-3,4,5-triol
450 mg Essigsäure-(4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-[5-isopropyl-2-(4-methoxy- benzyl)-thiophen-3-yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl)-ester werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 0.41 ml einer 30%igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 22 °C gerührt, mit Amberlyst 15 (H+-Form) versetzt, filtriert und mit 30 ml Methanol nachgewaschen. Die Lösung wird eingeengt.
Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 424.5 (C2iH28O7S), MS (ESI): 447
(M+Na+).
Auf dem gleichen Syntheseweg werden ausgehend von literaturbekannten 3-Hydroxy- thiophen-2-carbonsäuren [H. Fiesseimann, F. Thoma, Chem. Ber. 1956, 89, 1907- 1913; M.D. Mullican et al. , J. Med. Chem. 1991 , 34, 2186-2194; G.M. Karp et al., Synthesis 2000, 1078-1080.] die nachfolgenden Beispiele 52 bis 54 hergestellt:
Figure imgf000067_0001
Beispiel 55:
Figure imgf000067_0002
3-(3,4,5-Trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-thiophen-2- carbonsäure-benzylamid
Figure imgf000068_0001
a) 3-Hydroxy-thiophene-2-carbonsäure
10.0 g 3-Hydroxy-thiophene-2-carbonsäuremethylester werden in einer Mischung aus
90 ml Tetrahydrofuran (THF) und 90 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung aus 25.2 g Lithiumhydroxid in 25 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Std. bei 22 °C gerührt und anschliessend 6 Std. auf 55°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer auf 50 ml einggeengt, mit 2-molarer Salzsäure auf pH = 1 angesäuert und 3mal mit je 50 ml t-Butyl-methyl-ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 144.2 (C5H4O3S), MS (ESI): 145 (M+H+).
Figure imgf000068_0002
b) 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäurebenzylamid
1.44 g 3-Hydroxy-thiophene-2-carbonsäure werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 2.18 ml Benzylamin und 5.00 ml einer 50%igen 1-Propanphosphonsäureanhydrid- Lösung in Essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei 22 °C gerührt und mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 2mal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 233.3 (C12H11NO2S), MS (ESI): 234 (M+H+).
Figure imgf000069_0001
c) Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-(2-benzylcarbamoyl-thiophen-3-yloxy)-tetrahydro- pyran-2-yImethylester
1.12 g 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäurebenzylamid, 3.16 g Essigsäure-4,5- diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-bromo-tetrahydro-pyran-3-yl-ester, 3.30 g Kaliumcarbonat und 235 mg Benzyltributylammoniumchlorid werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und es werden 2.00 ml Wasser.zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 40 Std. bei 22 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 2mal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat / n-Heptan = 1 :1 ) gereinigt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 563.6
Figure imgf000069_0002
MS (ESI): 564 (M+H+).
Figure imgf000070_0001
d) 3-(3,4,5-Trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-thiophen-2- carbonsäure-benzylamid
600 mg Essigsäure-3,4,5-triacetoxy-6-(2-benzylcarbamoyl-thiophen-3-yloxy)- tetrahydro-pyran-2-ylmethylester werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 1.40 ml einer 30%igen methanolischen Natriummethanolat-Lösung versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei 22 °C gerührt, mit 0.5-molarer methanolischer HCI-
Lösung neutralisiert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch
Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat / Methanol = 10:1) gereinigt. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 395.4 (Cι8H2ιNO7S), MS (ESI): 396
(M+H+).
Auf dem gleichen Syntheseweg werden die nachfolgenden Beispiele 56 bis 58 hergestellt:
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001

Claims

Patentansprüche:
Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000072_0001
worin bedeuten
R1 , R2 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, NO2, CN, COOH, CO(d-C6)-Alkyl, COO(d-C6)-Alkyl, ..CONH2l CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(CrC6)-Alkyl]2, (d- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (d-C6)-Alkoxy, HO-(d-C8)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (d-C4)-Alkylcarbonyl, wobei in den Alkyl- und Alkoxyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(Cι-C6)-Alkyl, SO2N[(Cι-C6)-Alkyl]2 , S-(C C6)-Alkyl, S- (CH2)0-Phenyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO-(CH2)0-Phenyl, Sθ2-(d-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)0-Phenyl, wobei 0 = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)0-Phenyl, wobei o = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3- fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3) (d- C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alky| - NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, S02- CH3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl, CONH2; A (Co-Cι )-Alkandiyl, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkandiylrests unabhängig voneinander durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -CΞC-, -S-, - CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((d-C6)-Alkyl)-, -N((C C6)- Alkyl-Phenyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
n eine Zahl von 0 bis 4;
Cyd ein 3 bis 7 gliedriger gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter
Ring, wobei 1 C-Atom durch O oder S ersetzt sein kann;
R3, R4, R5 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, COO(d-C6)-Alkyl,
CO(d-C4)-Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(Cι-C6)-Alkyl]2, (d- C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C12)-Alkoxy, HO-(C C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy-(Cι-C6)-alkyl, wobei in den Alkyl- und Alkoxyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, Sθ2NH(CrC6)-Alkyl, Sθ2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)-Alkyl, S- (CH2)0-Phenyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO-(CH2)0-Phenyl, Sθ2-(CrC6)-Alkyl, Sθ2-(CH2)0-Phenyl, wobei o = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (CrC6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, Phenyl, (CH2)0- Phenyl, O-(C'H2)0-Phenyl, wobei o = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2) CN, OCF3> (d-dy-Alkoxy, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten Ring Cyc2, wobei 1 oder 2 C-Atom(e) des Ringes auch durch N, O oder S ersetzt sein können und Cyc2 gegebenenfalls durch (d-CeJ-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-
Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oder durch H, F, Cl, OH, CF3, N02> CN, COO(d-C4)-Alkyl, CONH2, CONH(d- d)-Alkyl, OCF3 substituiert sein kann und R5 Wasserstoff;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , worin A mit dem Thienylring in 2 Position verknüpft ist.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin bedeuten
R1 , R2 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, N02) CN, COOH, CO(d-C6)-Alkyl, COO(C C6)-Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, (d-
C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (d-Q -Alkoxy, HO-(C C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (d-C4)-Alkylcarbonyl, SO-(Cι-C6)-Alkyl, wobei in den Alkyl- und Alkoxyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
A (Co-Cι5)-Alkandiyl, wobei ein oder mehrere C-Atom(e) des Alkandiylrests unabhängig voneinander durch -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C≡C-, ^S-, - CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(SO2)-, -N((d-C6)-Alkyl)-, -N((d-C6)- Alkyl-Phenyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
n eine Zahl 2 oder 3;
Cyd ein 5 bis 6 gliedriger gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter
Ring, wobei 1 C-Atom durch O oder S ersetzt sein kann;
R3, R4, R5 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, COO(d-C6)-AlkyI,
CO(d-C4)-Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, (d- C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Cι-Cι2)-Alkoxy, HO-(d-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (d-C4)-Alkyl-Phenyl, (d-C4)-Alkoxy- Phenyl, S-(Cι-C6)-Alkyl, SO^d-d -Älkyl, wobei in den Alkyl- und Alkxoyresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt
5 sein können; oder R3 und R4 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten Ring Cyc2, wobei 1 oder 2 C-Atom(e) des Ringes auch durch N, O oder S ersetzt sein können
10 und Cyc2 gegebenenfalls durch (C C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-
Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oder durch H, F, Cl, OH, CF3, NO2) CN, COO(d-C4)-Alkyl, CONH2) CONH(d- C4)-Alkyl, OCF3 substituiert sein kann, und R5 Wasserstoff.
15.
4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin
R1 , R2 Wasserstoff, (d-C6)-AlkyI, (d-C4)-Alkoxy, HO-(d-C4)-Alkyl, (C C4)-
20 Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, F, Cl, CF3) OCF3 , OCH2CF3 (d-C4)-Alkyl-CF2-,
Phenyl, Benzyl, (Cι-C4)-Alkylcarbonyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alk'inyl, COO(d-C4)-Alkyl;
A -CH=CH-CH2- oder (Cι-C4)-Alkandiyl, wobei eine oder zwei CH2-Gruppen
25 auch ersetzt sein können durch -(C=O)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -NH-, -
CHF-, -CF2-, -0-;
n eine Zahl 2 oder 3;
30 Cyd ungesättigter Ring, wobei 1 C-Atom durch O oder S ersetzt sein kann; R3,R4,R5 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, N02, OH, CN, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C8)-Alkoxy, OCF3, OCH2CF3 , S-(d-C4)-Alkyl, COOH , HO- d-dJ-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C C2)-Alkyl-Phenyl, (d-C2)-Alkoxy-Phenyl, oder
R3 und R4 gemeinsam -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -0-(CH2)P-0-, mit p = 1 oder 2, -O- CF2-0-, -CH=CH-CH=CH- und
R5 Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
6. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, worin
R1 Wasserstoff, CF3, (d-C4)-Alkyl, Phenyl,
R2 Wasserstoff,
A -CH2-, -C2H4-, -C3H6, -CH(OH)-, -(C=0)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -
CO-CH2-CH2- oder -CO-NH-CH2-;
n eine Zahl 2 oder 3;
Cyd ungesättigter Ring, wobei 1 C-Atom durch S ersetzt sein kann;
R3,R4,R5 Wasserstoff, F, Cl, J, N02, OH, CN, (d-C6)-Alkyl, (d-C8)-Alkoxy, 0-CH2- Phenyl, OCF3, S-CH3, COOH oder
R3 und R4 gemeinsam -CH=CH-0-, -0-(CH2)p-0-, mit p = 1 oder 2, -0-CF2-O-, - CH=CH-CH=CH-, und R5 Wasserstoff bedeuten.
7. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, worin 5 A -CH2- oder -CH2-CH2- bedeutet.
8. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, worin Cyd Phenyl bedeutet.
10 9. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, worin
Cyd Thienyl bedeutet.
10. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, worin 15 Cyd monosubstituiert ist.
11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.
20 12. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und ein oder mehrere Blutzucker senkende Wirkstoffe.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 25 bis 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2
Diabetes.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem öder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
30
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes.
16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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