EP1771460A1 - Methyliden-d-xylopyranosyl- und oxo-d-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Methyliden-d-xylopyranosyl- und oxo-d-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
EP1771460A1
EP1771460A1 EP05771787A EP05771787A EP1771460A1 EP 1771460 A1 EP1771460 A1 EP 1771460A1 EP 05771787 A EP05771787 A EP 05771787A EP 05771787 A EP05771787 A EP 05771787A EP 1771460 A1 EP1771460 A1 EP 1771460A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
cycloalkyl
methylidene
cycloalkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05771787A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Eckhardt
Frank Himmelsbach
Peter Eickelmann
Leo Thomas
Edward Leon Barsoumian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1771460A1 publication Critical patent/EP1771460A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to D-xylopyranosyl-substituted phenyls of the general formula I.
  • a further subject of this invention relates to medicaments containing a compound of the formula I according to the invention and to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of metabolic diseases.
  • processes for the preparation of a medicament and of a compound according to the invention are the subject of this invention.
  • the object of the present invention is to disclose novel pyranosyl-substituted phenyls, in particular those which have an activity with respect to sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, in particular SGLT2.
  • a further object of the present invention is to show pyranosyl-substituted phenylene which, in vitro and / or in vivo, has an increased inhibitory effect on the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT2 and / or has improved pharmacological or pharmacokinetic properties in comparison with known structurally similar compounds ,
  • a first subject of the present invention are D-xylopyranosyl-substituted
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 1-6 -cycloalkyl-C 1-4 -alkyl, C 5 .
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can be, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, cyano or nitro, where alkyl radicals may be mono- or polysubstituted by fluorine, or
  • R 1 and R 2 may be joined together such that R 1 and R 2 together form a C. 3
  • R 1 and R 2 together form a C. 3
  • 5- alkylene or C 3-5 alkenylene bridge which is partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci. 3- alkoxy and C 1-3 -alkyl and in which one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S 1 CO, SO, SO 2 or NR N ,
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C ⁇ -Alky !, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl, C ⁇ -cycloalkyl-C L s-alkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 5 . 7 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, aryl, heteroaryl, C 1-4 -alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, aminocarbonyl, Ci.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can be, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , and
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, d. 3 alkyl, C 1-3 alkoxy or by 1 to 3 fluorine atoms substituted methyl or methoxy, or
  • R 3 and R 4 may be linked together such that R 3 and R 4 together form a C 3-5 alkylene or C 3-5 alkenylene bridge which partially or completely fluorinated or on or may be substituted in duplicate with the same or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl, and in the one or two methylene groups independently of one another by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N can be replaced
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy or by
  • R N independently of one another are H or C 1-4 -alkyl
  • L are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine,
  • R 7c independently of one another have a meaning selected from the group hydrogen, (Ci -18 alkyl) carbonyl, (C 1-18 -alkyl) oxycarbonyl, arylcarbonyl and aryl- (C 1-3 -alkyl) - carbonyl own,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxy, Ci -3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted, and
  • the above-mentioned unsubstituted methylidene group or the above-mentioned monosubstituted methylidene groups may be easily substituted with fluorine, chlorine, C 1-3 alkyl, cyano or nitro, and
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylidene and cycloalkenylidene radicals one or two methylene groups may independently be replaced by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N , or
  • X represents a group according to the sub-formula
  • R x is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl or C 1-3 -alkyl
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • R B is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl, C 3-6 alkynyl, C 1-6 cycloalkyl, C 5-7
  • Cycloalkenyl Cs ⁇ -cycloalkyl-C L s -alkyl-, Cs ⁇ -cycloalkenyl-C L s -alkyl-, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-4 -alkyl- or heteroaryl-C 1-3 -alkyl-,
  • alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups -3 alkyl may be substituted partly or totally fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxyl, C 1-3 alkoxy, and Ci or
  • Z is oxygen, methylene, dimethylmethylene, difluoromethylene or carbonyl
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning phenyl or naphthyl groups which may be independently of one another monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L;
  • a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl or isoquinolinyl group is to be understood,
  • N-heterocycloalkyl radical mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood as meaning a saturated carbocyclic ring which has an imino group in the ring, which represents another optionally substituted imino group or an O or S atom may have in the ring, and
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, in particular SGLT2. Furthermore, compounds of the invention may have an inhibitory effect on the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT1. Compared to a possible inhibitory effect on SGLT1, the compounds of the invention preferably selectively inhibit SGLT2.
  • the present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Another object of this invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of Diseases or conditions is suitable, which can be influenced by inhibition of the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT, in particular SGLT2.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of metabolic diseases. suitable is.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention for the manufacture of a medicament for inhibiting the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT, in particular SGLT2.
  • a process for the preparation of a medicament according to the invention is the subject of this invention, characterized in that a compound according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by a non-chemical route.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compounds of general formula I according to the invention, characterized in that
  • R 1 is H, Ci -4 -alkyl, (C 1-18 alkyl) carbonyl, Arylcarbonyl or aryl- (C 1-3 alkyl) -carbonyl, in which the alkyl or aryl groups may be mono- or polysubstituted by halogen; R 8a , R 8b ,
  • R 8c independently of one another have meanings given previously and below for the radicals R 7a , R 7b , R 7c , a benzyl group or an R a R b R c Si group or a ketal or acetal group, in particular an alkylidene or Aryialkyliden- ketal or acetal group, wherein each two adjacent radicals R 8a , R 8b , R 8c , R 8d is a cyclic ketal or acetal group or a 1, 2-di (Ci -3 alkoxy) -1, 2-di may form (Ci -3 alkyl) -ethylene bridge, wherein the above-mentioned ethylene bridge together with two oxygen atoms and the associated two carbon atoms of the pyranose ring form a substituted dioxane ring, particularly a 2,3-
  • R a , R b , R c independently of one another are C 1-4 -alkyl, aryl or aryl-C 1-3 -alkyl, in which the aryl or alkyl groups may be mono- or polysubstituted by halogen;
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups;
  • R 7a , R 7b and R 7c are hydrogen
  • a protective moiety used in the reactions described above according to process a) or b) is split off again and / or
  • a compound of general formula I thus obtained is selectively derivatized or substituted on a hydroxy group and / or
  • a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts.
  • R 1 to R 5 , R x , R B , B, X, Z, L, R N , R 7a , R 7b , R 7c have the meanings given above and below ,
  • radicals, substituents or groups in a compound may have the same or different meanings.
  • the radical R 3 is preferably in the meta or para position to the -Z bridge, so that compounds according to the following formulas 1.1 and 1.2, in particular of the formula 1.2, are preferred:
  • aryl used above and below for example in the groups X, R B , R 1 and R 3 , preferably denotes phenyl.
  • the aryl group in particular the phenyl group, may be monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L.
  • heteroaryl used above and below, for example in the groups X, R B , R 1 and R 3 , preferably denotes pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl or thiadiazolyl , In accordance with the general definition and unless stated otherwise, the heteroaryl group may be monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L.
  • R 1 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 5 . 7 cycloalkenyl, C 1-4 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 - alkylaminocarbonyl, di- (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylamino, di (C .
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 alkoxy and Ci may be substituted, -3 -alkyl , and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 .
  • group R 1 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are independently of each other substituted by O, S, CO, SO or SO 2 , preferred meanings of the radical R 1 are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl , Tetrahydrofuranonyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl, dioxanyl and trioxanyl.
  • group R 1 is an N-heterocycloalkyl radical in which a methylene group is replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 1 are selected from the group consisting of pyrrolidinone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • R 1 particularly preferably denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 5-7 -cycloalkenyl, C 1-6 -alkyloxy, C 3-7 -cycloalkyloxy or cyano, where in cycloalkyl and cycloalkenyl groups one or two methylene units are independently of one another replaced by O or CO and alkyl, alkenyl and alkynyl radicals may be partially or completely fluorinated.
  • R 1 examples of the most preferred R 1 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methoxy, cyclopentyloxy and cyano.
  • the radical R 3 is preferably fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl, Cs ⁇ -cycloalkyl-methyl, C 5- 7 cycloalkenyl, Cs ⁇ cycloalkenyl-methyl, aryl, heteroaryl, CI_ 4 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, DKC L s-alkyl) - aminocarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, di- (Ci - 3- alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, C 1-4 -alkylcarbonylamino, C 1-6 -alkoxy, C 3-7 -cycloalkyloxy, C 5 , 7 - cycloalkenyl oxy, aryl
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 -alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 ,
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L substituted.
  • group R 3 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , preferred meanings of the group R 3 are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl , Tetrahydrofuranonyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl, dioxanyl and trioxanyl.
  • group R 3 is an N-heterocycloalkyl radical in which one methylene group has been replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 3 are selected from the group consisting of pyrrolidinone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • R 3 are C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkyloxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyloxy and hydroxy wherein in the cycloalkyl groups one or two methylene units independently replaced by O or CO and alkyl radicals may be partially or completely fluorinated.
  • R 3 are methyl, ethyl, ethynyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, difluoromethoxy, cyclopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy and hydroxy.
  • a selection of the most preferred representatives of R 3 is methyl, ethyl, ethynyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, cyclopentyloxy and hydroxy.
  • the group X is preferably oxygen, methylidene, fluoromethylidene, d -6 alkyl methylidene, C 2-6 alkynyl-methylidene, C 2 - 6 alkenyl methylidene, C 3-7 or C 3-7 -CyClOaIKyI- methylidene cycloalkylidene,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals can be partially or fully fluorinated and independently of one another mono- or disubstituted by substituents selected from chlorine, hydroxyl, C 1-3 -alkoxy and C 1-3 -alkyl, and
  • the above-mentioned unsubstituted methylidene group or the above-mentioned monosubstituted methylidene groups may be easily substituted with fluorine, chlorine, C 1-3 -alkyl or cyano, and
  • X is preferably a group according to the partial formula T.
  • R x is hydrogen, fluorine, cyano, trifluoromethyl or C 1-3 -alkyl
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • R B is C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, C 5-7
  • Cycloalkenyl-Ci -3 alkyl, aryl, heteroaryl, arylC 1-3 alkyl- or heteroaryl-C means 1-3 alkyl, wherein alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals may be partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from cyano, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl, or
  • Very particularly preferred radicals of the group X are oxygen, methylidene, fluoromethylidene, difluoromethylidene, C 1-6 -alkylmethylidene and C 3-7 -cycloalkylidene.
  • Examples of the most preferred X are oxygen, methylidene, fluoromethylidene, difluoromethylidene, ethylidene, isobutylidene and cyclopentylidene
  • X is preferably oxygen
  • X 2 represents preferably methylidene, fluoromethylidene, Ci- ⁇ -alkyl-methylidene, C - 6 alkynyl-methylidene, C 2-6 alkenyl-methylidene, C 3-7 -cycloalkyl or C-methylidene ⁇ cycloalkylidene,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals can be partially or fully fluorinated and independently of one another mono- or disubstituted by substituents selected from chlorine, hydroxyl, C 1-3 -alkoxy and C 1-3 -alkyl, and
  • a methylene group may be replaced by O, S or NR N or an ethylene group may be replaced by -NR N -CO-, -CO-NR N -, -O-CO- or -CO-O-.
  • a substituted cycloalkylidene group is preferably selected from the group consisting of dihydrofuranylidene, dihydropyranylidene, dihydrothiophenylidene, pyrrolidinylidene, piperidinylidene, dihydrofuranonylidene,
  • radicals of the group X according to this second embodiment are methylidene, fluoromethylidene, difluoromethylidene, C 1-6 -alkyl-methylidene, C 3-7 -cycloalkyl-methylidene and C 3 . 7- Cycloalkyliden, in particular methylidene, fluoromethylidene, difluoromethylidene and C 1-4 alkyl methylidene.
  • radicals X are methylidene, fluoromethylidene and difluoromethylidene.
  • X preferably denotes a group according to the partial formula T.
  • R x is hydrogen, fluorine, cyano, trifluoromethyl or C 1-4 -alkyl
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • R B Ci- 6 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, Cs-C ⁇ cycloalkyl T -alkyl, C 5-7 -
  • alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals partially or completely fluorinated or selected once or twice with identical or different substituents alkyl may be substituted from cyano, hydroxy, Ci -3 alkoxy and d-3, or
  • X has a meaning according to the above sub-formula T, in which
  • R x is hydrogen or C 1-3 -alkyl
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • alkyl and cycloalkyl radicals to be partially or completely fluorinated or simply with cyano, hydroxy, Ci -3 alkoxy or substituted C 1-3 alkyl, or
  • R B is methyl, ethyl, isopropyl or phenyl
  • R B is methyl, ethyl, isopropyl or phenyl and R N is H or methyl.
  • R 1 or R 3 cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylidene or cycloalkenylidene rings present in which two methylene groups are replaced by O or S or replaced by CO, SO or SO 2 or optionally NR N are, then these methylene groups are preferably not directly connected. However, when two methylene groups are replaced by O and CO, they may be directly linked together to form an -O-CO- or -CO-O- group.
  • X, R 1 or R 3 is a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylidene or cycloalkenylidene group having one or two methylene groups replaced according to the invention
  • the relevant group X, R 1 or R 3 is preferably a cycloalkyl -, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- or Cycloalkenyliden- group in which a methylene group replaced by O, S, CO, SO or SO 2 or an ethylene group is replaced by -O-CO- or -CO-O-.
  • radical R 2 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyano, nitro and methyl substituted by 1 to 3 fluorine atoms.
  • R 2 are hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, ethoxy and methyl, in particular hydrogen and methyl.
  • R 1 and R 2 may be linked together in such a way that R 1 and R 2 together preferably form a C 3-4 bridge, in which one or two methylene units can be replaced independently of one another by O, NR N or CO.
  • the interconnected radicals R 1 and R 2 together with the phenyl ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from dihydroindane, dihydroindole, dihydrobenzofuran, tetrahydroquinoline, tetrahydroquinolinone, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinolinone and tetrahydronaphthalene.
  • radical R 4 are hydrogen and fluorine, in particular hydrogen.
  • R 3 and R 4 may be linked together in such a way that R 1 and R 2 together preferably form a C 3 ⁇ bridge, in the one or two
  • Methylene units can be replaced independently of one another by O, NR N or CO.
  • the interconnected radicals R 3 and R 4 together with the phenyl ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from dihydroindane, dihydroindole, dihydrobenzofuran, tetrahydroquinoline, tetrahydroquinolinone, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinolinone and tetrahydronaphthalene.
  • radical R 5 are hydrogen and fluorine, in particular hydrogen.
  • radical Z are oxygen and methylene, in particular methylene.
  • R 7a, R 7b, R 7c independently of one another preferably are hydrogen, (C 1-8 alkyl) oxycarbonyl, (Ci -18 alkyl) carbonyl, benzoyl, particularly hydrogen or (C ⁇ ⁇ -Alky oxycarbonyl-, (C 1 -C 4) alkylcarbonyl, particularly preferably hydrogen, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl.
  • R 7a , R 7b and R 7c are hydrogen.
  • R 7a, R 7b, and R have the compounds of the formula I 1 7c a meaning according to the invention other than hydrogen, for example C 1-8 alkylcarbonyl, sich- are preferred as intermediates in the synthesis of compounds of formula I in which R 7a , R 7b and R 7c are hydrogen.
  • the substituents L are independently of one another preferably selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1-3 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and cyano, more preferably selected from the group consisting of Fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and difluoromethoxy.
  • Particularly preferred compounds of general formula I are selected from the group of formulas 1.2a to l.2d, in particular of formula 1.2c:
  • R 1 to R 5 , X, Z, R 7a , R 7b , R 7c are as previously defined.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2 . 6 alkenyl, C 3-7 -
  • R 3 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkyloxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyloxy or
  • alkyl radicals can be partially or completely fluorinated, particularly preferably methyl, ethyl, ethynyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, difluoromethoxy,
  • X (1) is oxygen
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals are partially or completely fluorinated and independently of one another with one or two
  • Fluorine, chlorine, C 1-3 alkyl or cyano may be substituted, and wherein in a cycloalkylidene group a methylene group may be replaced by O, S or NR N or an ethylene group may be replaced by -NR N -CO-, -CO-NR N -, -O-CO- or -CO-O-;
  • X particularly preferably denotes methylidene, fluoromethylidene, difluoromethylidene, or C 3 . 7- cycloalkylidene; or
  • R x is hydrogen, fluorine, cyano, trifluoromethyl or C 1-3 -alkyl
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • R B is C 1-6 alkyl, Cs-r-cycloalkyl, C ⁇ cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci -3 - alkyl, C ⁇ cycloalkenyl-C L a-alkyl, aryl , Heteroaryl, arylC ⁇ s-alkyl or heteroaryl-Ci.
  • 3- alkyl means
  • alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from cyano, hydroxy, Ci -3 alkoxy, and d. 3 alkyl, or
  • X is the partial formula T given above, in which R x is hydrogen or C 1-3 -alkyl,
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • R B is C 1-6 -alkyl-, C 3-7 -cycloalkyl- or aryl- L -alkyl-, or in case B meaning single bond or -NR N - can also be aryl,
  • alkyl and cycloalkyl radicals may be partially or completely fluorinated or may be monosubstituted by cyano, hydroxy, C 1-3 -alkoxy or C 1-4 -alkyl, or
  • R B and B with each other to form a heterocyclic ring selected from pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine and piperazine, wherein the heterocyclic ring on the
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, hydroxy, methoxy, ethoxy,
  • Methyl in particular hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen or fluorine, in particular hydrogen
  • R 5 is hydrogen or fluorine, in particular hydrogen
  • Z is oxygen or methylene, in particular methylene
  • R 7a, R 7b, R 7c are independently hydrogen, (C 1-8 alkyl) oxycarbonyl, (Ci.i 8 alkyl) carbonyl or benzoyl, particularly hydrogen or (Ci -6 alkyl) oxycarbonyl, (C 1-8 - alkyl) carbonyl, particularly preferably hydrogen, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl, very particularly preferably hydrogen, and
  • R N independently of one another are H or C 1-4 -alkyl
  • L independently of one another fluorine, chlorine, bromine, d -3- alkyl, difluoromethyl
  • Trifluoromethyl C 1-3 alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and cyano
  • those compounds are also preferred in which the phenyl group which bears the substituent R 3 has at least one further substituent R 4 and / or R 5 which is different from hydrogen. According to this variant, those compounds are also preferred which have a substituent R 4 meaning fluorine.
  • the phenyl radical bearing the substituent R 3 is preferably at most twice fluorinated.
  • Particularly preferred compounds of general formula I are selected from the group:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • n- alkyl where n may have a value of 1 to 18, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • methylidene means a radical linked via a double bond
  • C 1-n- alkyl-methylidene means a methylidene group in which one hydrogen atom is substituted by a C 1 -n- alkyl group.
  • C 2-n alkynyl wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl, etc.
  • alkynyl groups are attached to the remainder of the molecule via the C atom in position 1. Therefore, terms such as 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, etc. are synonymous with the names 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 1-butyn-1-yl, etc. in anologic application also applies to C 2 . n alkenyl groups.
  • C 1-n -alkoxy or d -n- alkyloxy refers to a C 1 -n- alkyl-O-group in which C 1-n -alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert -butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • C 3-n -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, decalin, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • the term C 3-7 cycloalkyl saturated monocyclic groups Preferably the term C 3-7 cycloalkyl saturated monocyclic groups.
  • C 3-7 -cycloalkylidene means a Cs- ⁇ -cycloalkane radical which is connected via a double bond to the remainder of the relevant molecule.
  • Examples of C 3-7 cycloalkylidene radicals are cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene.
  • C ⁇ cycloalkyloxy denotes a C ⁇ n-cycloalkyl-O group, wherein C n 3 - cycloalkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
  • Tn- (C 1 -alkyl) silyl includes silyl groups having the same or two or three different alkyl groups.
  • di- (C1. 3 alkyl) amino comprises amino groups which have identical or two different alkyl groups.
  • N-heterocycloalkyl denotes a saturated carbocyclic ring which has an imino group in the ring and which may additionally have a further optionally substituted imino group or an O or S atom in the ring.
  • An imino group is understood to mean the group -NH-. Examples of such N-heterocycloalkyl groups are pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-alkylpiperazine and morpholine.
  • alkyl radicals substituted, for example fluorinated may be, this includes not only alkyl radicals in the groups which are directly alkyl, but also in other, alkyl radicals
  • X, R 1 and R 3 in the meaning alkoxy, wherein alkyl radicals may be partially or completely fluorinated, also difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained according to the preparation process according to the invention explained in more detail below.
  • D-xylose derivatives described below can be made available from D-glucose by replacement or appropriate derivatization of the 6-hydroxy group and subsequent substitution with the desired residue.
  • the following schemes are representative of some synthetic access routes to the claimed compounds.
  • the individual reactions are largely standard transformations in organic chemistry and easily understood by the skilled person.
  • the group of the sub-formula which is substituted according to the invention will be described
  • the PG radicals symbolize protective groups which may, for example, have a meaning of the radicals R 8a , R 8b and R 8c .
  • Scheme 1 shows a possible synthetic route to compounds of the formula I according to the invention in which X is O or methylidene.
  • X is O or methylidene.
  • the 6-OH group is eliminated to form the methylidene analogue XI.
  • This transformation can be carried out in one stage with reagents such as the Burgess reagent (Et 3 NSO 2 NCOOMe).
  • a two-stage synthetic route proceeds via the intermediate transformation of the OH group into a leaving group A, preferably Chloride, bromide, iodide or sulfonate such as tosylate, mesylate or trifluoromethylsulfonate, followed by elimination of leaving group A with organic or inorganic bases, especially DBU, hydroxides or alcoholates such as methylate, ethylate or tert-butylate (see Example 1).
  • the OH group can also be used either directly according to a Mitsunobu variant (see Synthesis 1981, 1-28 and Org.
  • the work-up of the primary or secondary zonides formed in the ozonolysis can be either reductive, such as borohydrides, dialkyl sulfides or triarylphosphines, or oxidative, such as with hydrogen peroxide.
  • the D-glucose derivative X at the 6-OH group is oxidized to aldehyde XIII.
  • oxidizing agents are DMSO and oxalyl chloride, as described, for example, according to Swern, Dess-Martin periodinan, manganese dioxide, chromium (VI) reagents such as PCC or potassium dichromate, tetramethylpiperidine oxide (TEMPO) or perrhutenates.
  • the radical R can be introduced by addition of a corresponding organometallic compound such as a lithium, magnesium, cerium, zinc, chromium or indium compound, which can carry the corresponding radical R once or several times, and then provides the alcohol XIV (see M.
  • the target compound XV can be obtained therefrom by dehydration according to the procedure already described for the transformation from X to XI. Depending on whether the addition of the radical R was stereoselective, only a double bond isomer or a mixture of the two is obtained.
  • the aldehyde XIII if necessary under the action of a base such as triethylamine, generates the olefin XVI which carries a transition-metal-activatable group LG such as for example a tosylate, triflate, nonaflate, chlorine, bromine or iodine.
  • a base such as triethylamine
  • Transition metals such as palladium, nickel, rhodium, copper or iron allow the replacement of the activated function LG in XVI with radicals R, in the coupling reaction, for example, on silicon (eg Hiyama coupling), boron (eg Suzuki coupling), tin (eg Stille coupling), zinc or zirconium (eg Negishi coupling), magnesium (eg Kumada coupling or Kochi coupling), lithium (eg Kumada coupling), aluminum, indium, chromium (eg Nozaki-Hiyama-Kishi reaction ) or copper (eg Sonogashira coupling) can be bound (see L.
  • XVI can also be obtained by a Heck reaction or a variant thereof by means of a nickel, palladium or Rhodium catalyst can be attached.
  • the introduction of the radical R takes place stereoselectively under retention and gives the product XVII with the E or Z configuration as a function of the double bond configuration in the starting material XVI (see Chem. Rev. 2000, 100 (8), 3009-3066).
  • Oxidation eg with TEMPO / NaOCl or K 2 Cr 2 O 7
  • Scheme 3 depicts the preparation of di-substituted methylidene pyridine derivatives in which R is as defined above and R 'is C 1-3 alkyl or cyano.
  • R 1 and R may also be linked together and together form a C 3-7 cycloalkylidene or C 5-7 cycloalkenylidene moiety, where in the cycloalkylidene and cycloalkenylidene radicals one or two methylene groups are independently O, S, CO, SO, SO 2 or NR N can be replaced.
  • the carboxylic acid XVIII is prepared by oxidation with, for example, sodium chlorite.
  • the carboxylic acid is also accessible from the glucose derivative X by oxidation with tetramethylpiperidine oxide (TEMPO) and hypochlorite or with potassium dichromate.
  • TEMPO tetramethylpiperidine oxide
  • the carboxylic acid can be converted into the corresponding Weinreb amide (residual CO-NMe-OMe), to which the radical R is an R-metal compound, the metal being, for example, lithium or magnesium can be monoadded to ketone XIX.
  • the carboxylic acid chloride from the carboxylic acid to which, in turn, an R metal compound can be added analogously, in the presence of a catalyst such as palladium, copper, nickel or iron.
  • the carboxylic acid XVIII can also be reacted directly with organolithium compounds carrying R directly to the ketone XIX.
  • a second radical R 1 is added via addition of a corresponding organometallic compound to the alcohol XX.
  • the organometallic compound in this case may be, for example, a lithium, Grignard, chromium or cerium compound.
  • the second organometallic reaction can also be an intramolecular addition of the radical R to the ketone, the corresponding cycloalkanols or cycloalkenols being obtained.
  • the last reaction step of the sequence is again a dehydration, which can be carried out as described above.
  • Scheme 4 shows a further alternative to the preparation of compounds of type XV starting from lactone XII, which is obtainable analogously to Scheme 1.
  • the lactone XII is reacted with a mixture of the desired radical R, which is present as dihalide, for example dibromide or diiodide, zinc and titanium tetrachloride (see J. Org. Chem. 1987, 52 (19), 4410-4412).
  • R which is present as dihalide
  • R for example dibromide or diiodide
  • titanium tetrachloride see J. Org. Chem. 1987, 52 (19), 4410-4412.
  • the fluoro- and difluoromethylidene Compound by reacting the lactone XII with FCHBr 2 or F 2 CBr 2 , (Me 2 N) 3 P and Zn produce (see J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1989, 19, 1437-1439).
  • Synthesis route to XXIII leads, for example, via the nitrile XXII, which can be obtained from the lactone XII by reaction with triphenylphosphanylideneacetonitrile or a derivative thereof (see Tetrahedron Asymmetry 2000, 11 (2), 417-421).
  • Addition of the corresponding R B -B radicals as anions or neutral compounds such as R B -O7R B -OH, R B -NR N 7R B -NR N H or R B 7R B -H then give after hydrolysis of the imine intermediate the Target compounds XXIII.
  • Hydrolysis of the nitrile compound XXII to the corresponding carboxylic acid and additions thereto or activated derivatives thereof, such as carboxylic acid chloride or anhydride, may also result in product XXIII.
  • R 8a , R 8b and R 8c are as defined above and represent, for example, independently of one another acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trialkylsilyl, benzyl or substituted benzyl,
  • Suitable reducing agents for the reaction are, for example, silanes, such as triethyl, tripropyl, triisopropyl or diphenylsilane, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, borane, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or samarium iodide.
  • the reductions preferably take place in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, trimethylsilyl triflate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, scandium triflate or zinc iodide.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, trimethylsilyl triflate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, scandium triflate or zinc iodide.
  • reaction in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile, toluene, hexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, water or mixtures thereof at temperatures between -60 0 C and 12O 0 C are performed.
  • a particularly suitable reagent combination consists for example of triethylsilane and boron trifluoride etherate, which is conveniently used in acetonitrile or dichloromethane at temperatures of -60 0 C and 60 0 C used.
  • hydrogen may be used in the presence of a transition metal catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel in solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, water or acetic acid for the transformation shown.
  • a transition metal catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel
  • solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, water or acetic acid for the transformation shown.
  • R 8a to R 8c one of the protective groups defined above, such as an acyl, arylmethyl,
  • the cleavage of an acyl, acetal or ketal protecting group used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, Hydrochloric acid or sulfuric acid or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C., preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, Hydrochloric acid or sulfuric acid or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures
  • the cleavage of an acyl radical can also be carried out in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid, optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 0 C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • Trimethylsilylrestes example, in water, an aqueous
  • Solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dichloromethane,
  • fluoride reagents e.g. Tetrabutylammonium fluoride.
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is advantageously carried out by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol,
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • optionally present reactive groups such as ethynyl, hydroxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protective groups, which after the reaction again such u.a. be split off above.
  • the trimethylsilyl or triisopropyl group can be considered as a protective group for an ethynyl group.
  • the 2-hydroxisoprop-2-yl group can also be used as a protective group.
  • Suitable protecting groups for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups.
  • the compounds of general formula I thus obtained can be selectively derivatized on a hydroxy group or the hydroxy group itself can be substituted (see Examples VII, VIII 1 1, 2, 4, 5, 6).
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates, by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example due to different solubilities, where from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-O-toluenoic acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds obtained can be converted into mixtures, for example in 1: 1 or 1: 2 mixtures with amino acids, in particular with alpha-amino acids such as proline or phenylalanine, which may have particularly favorable properties such as high crystallinity.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, preferably SGLT2.
  • the biological properties of the new compounds can be tested as follows: The ability of the substances to inhibit SGLT-2 activity can be demonstrated in an experimental setup in which a CH0-K1 cell line (ATCC No. CCL 61) or alternatively a HEK293 cell line (ATCC No. CRL-1573), stable with an expression vector pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) which contains the cDNA for the coding sequence of the human sodium glucose cotransporter 2 (Genbank Acc No. No. NM_003041) (CHO-hSGLT2 or HEK-hSGLT2). These cell lines transport sodium-dependent 14 C-labeled alpha-methyl-glucopyranoside ( 14 C-AMG, Amersham) into the cell interior.
  • pZeoSV Invitrogen, EMBL accession number L36849
  • the SGLT-2 assay is performed as follows:
  • CHO-hSGLT2 cells are transfected into Ham 's F12 medium (BioWhittaker) with 10% fetal calf serum and 250 ⁇ g / ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 cells in DMEM medium with 10% fetal calf serum and 250 ⁇ g / ml Zeocin (Invitrogen) cultured.
  • the cells are detached from the culture flasks by washing twice with PBS and subsequent treatment with trypsin / EDTA. After addition of cell culture medium, the cells are centrifuged off, resuspended in culture medium and counted in a Casy cell counter.
  • an analogous test is set up in which the cDNA for hSGLTI (Genbank Acc No. NM000343) is expressed instead of the hSGLT2 cDNA in CHO-K1 or HEK293 cells.
  • the measurement of the cellular membrane potential can also be used for the biological testing of substances.
  • the cell models described above can be used.
  • 10,000 cells per well of a poly-D-lysine coated 384-well black plate with clear bottom are seeded in culture medium and incubated for 16 hours at 37 ° C, 5% CO 2 .
  • the cells are then washed twice with glucose-free HBSS buffer (12.67 mol / l CaCl 2 , 4.93 mmol / l MgCl 2 , 4.07 mmol / l MgSO 4 , 4.41 mmol / l KH 2 PO 4 , pH 7 , 4) and overlaid with 20 ⁇ l of HBSS.
  • glucose-free HBSS buffer (12.67 mol / l CaCl 2 , 4.93 mmol / l MgCl 2 , 4.07 mmol / l MgSO 4 , 4.41 mmol / l KH 2 PO 4 , pH 7 , 4) and overlaid with 20 ⁇ l of HBSS.
  • 20 .mu.l loading buffer Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning
  • 20 .mu.l of the substance to be tested in a suitable concentration is for a further 30 min. incubated at
  • the measurement takes place in the Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) at 485 nm excitation wavelength and is started by adding 20 ⁇ l stimulation buffer (140 mM NaCl and 120 mM glucose). The depolarization of the cell caused by the glucose-induced Na + influx can be measured and quantified as a change in fluorescence.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can have, for example, EC50 values below 1000 nM, in particular below 200 nM, particularly preferably below 50 nM.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases caused by inhibition of SGLT activity ,
  • the SGLT-2 activity can be influenced.
  • compounds of the invention are in particular for the prophylaxis or treatment of diseases, in particular metabolic diseases, or conditions such as diabetes mellitus type 1 and / or type 2, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathy, diabetic foot, ulcer, macroangiopathy), metabolic acidosis or Ketosis, reactive hypoglycemia, hyperinsulinemia, glucose metabolism disorder, insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidaemias of various genesis, atherosclerosis and related diseases, obesity, hypertension, chronic heart failure, edema, hyperuricemia.
  • these substances are suitable to prevent beta cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic beta cells.
  • the substances are further suited to improve or restore the functionality of pancreatic cells, in addition to increase the number and size of pancreatic beta cells.
  • the compounds of the invention are also useful as diuretics or antihypertensives and for the prophylaxis and treatment of the acute Kidney failure suitable.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis or treatment of diabetes, in particular diabetes mellitus type 1 and type 2, and / or diabetic complications.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated , Appropriately, the dosage with intravenous administration in the range of 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and oral administration in the range of 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, each 1 to 4 x daily, are.
  • the compounds of formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures , incorporated into common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, solutions, suspensions or suppositories.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with others
  • Active ingredients in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases and conditions can be used.
  • Suitable further active substances for such combinations are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic activity of an SGLT inhibitor according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of a SGLT inhibitor according to the invention.
  • Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazones, pioglitazones), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570) and Antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), alpha-glucosidic inhibitors (eg acarbose, voglibose), DPPIV inhibitors (eg LAF237, MK-431), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP -1 analogs (eg exendin) 4) or amylin.
  • antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (e
  • active ingredients suitable as combination partners are inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that influence deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors phosphoenolpyruvate carboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, PPAR-alpha agonists, PPAR-delta agonists, ACAT inhibitors (eg Avasimibe) or cholesterol resorption inhibitors such as.
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg simvastatin, atorvastatin
  • Ezetimibe bile acid sequestrants such as colestyramine, ileal bile acid transport inhibitors, HDL enhancing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of obesity such as sibutramine or tetrahydrolipstatin, dexfenfluramine, axokines, antagonists of the cannabinoidi receptor, MCH-1 receptor antagonists, MC4 receptor agonists, NPY5 or NPY2 antagonists or ⁇ 3 agonists such as SB-418790 or AD-9677 as well as agonists of the 5HT2c receptor.
  • bile acid sequestrants such as colestyramine, ileal bile acid transport inhibitors, HDL enhancing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of obesity such as sibutramine or tetrahydrolipstatin, dexfenfluramine, axokines, antagonists of the cannabinoidi receptor
  • angiotensin II receptor antagonists examples include candesartan cilexetil, potassium losartan, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.
  • Angiotensin II receptor antagonists are preferably used for the treatment or prophylaxis of hypertension and diabetic complications, often in combination with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • uric acid synthesis inhibitors or uricosuric agents for the treatment or prophylaxis of gout, a combination with uric acid synthesis inhibitors or uricosuric agents is suitable.
  • a combination with GABA receptor antagonists, Na-channel blockers, topiramate, protein kinase C inhibitors, advanced glycation endproduct inhibitors or aldose reductase inhibitors can be used.
  • the dose for the previously mentioned combination partners is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously described as combination partners active ingredients for the preparation of a medicament, which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions by Inhibition of the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT can be influenced.
  • This is preferably a metabolic disorder, in particular one of the previously mentioned diseases or conditions, especially diabetes or diabetic complications.
  • both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are administered to the patient in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours in succession.
  • a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula I according to the invention or a physiologically tolerated salt of such a compound and at least one angiotensin II receptor antagonist in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compound of the invention, or a physiologically acceptable salt, and the further active ingredient to be combined therewith can be present together in one dosage form, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage forms, for example as so-called kit-of-parts.
  • kit-of-parts H atoms of hydroxyl groups are not explicitly shown in each case. The following examples are intended to illustrate the present invention without limiting it:
  • active compound 1 denotes one or more compounds according to the invention, including salts thereof
  • active substance also encompasses the other active substances.
  • 1 tablet contains:
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 0 C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets. Tablet weight: 220 mg
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the dried at 45 0 C granules are rubbed again through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • Composition 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • Active ingredient 50.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Abstract

D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R1 bis R5, X, Z sowie R7a, R7b, R7c wie in Anspruch 1 definiert sind, besitzen eine inhibierende Wirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.

Description

Methyliden-D-xylopyranosyl- und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
wobei die Reste R1 bis R5, X, Z sowie R7a, R7b, R7c nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.
Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/13118, WO 04/80990, WO 04/52902, WO 04/52903 und WO 05/12326 sind Glucopyranosyl-substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt. Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich natriumabhängiger Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Femer ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-substituierte
Phenyle der allgemeinen Formel I
in der
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cyclo- alkyl, Ca^-Cycloalkyl-C^-alkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl, C1-4- Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino- carbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1- ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1- ylcarbonyl, C^-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin- 1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxy, Cs-r-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, CM-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cyclo- alkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, C^-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenyl- sulfanyl, Cs-r-Cycloalkenylsulfinyl, Cs^-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des
Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3.5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci.3-Alkoxy und C1-3- Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S1 CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^-Alky!, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cyclo- alkyl, C^-Cycloalkyl-CLs-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5.7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C^-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, Ci.
4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, Piperidin-1 -ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4- Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-4- Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C^-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C^-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy,
Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, Ci-4-Alkylsulfinyl, C^-Alkylsulfonyl, C3-7-CyCIo- alkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, C^-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenyl- sulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, Cs^-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfoπyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, d.3-Alkyl, C1-3-AIkOXy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des
Phenylrings gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C3-5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3- Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder durch
1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, und
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten, L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor,
Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R7a, R7b,
R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (Ci-18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)- carbonyl besitzen,
X Sauerstoff, oder
Methyliden, Fluormethyliden, d-e-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C2-6- Alkinyl-methyliden, C^-rCycloalkyl-methyliden, Cs^-Cycloalkenyl-methyliden, C3-7- Cycloalkyliden, C5-7-Cycloalkenyliden, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-methyliden, C5-7- Cycloalkenyl-C^-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C1-3- alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C1-3-alkyl-methyliden bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder
X bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel
in der
Rx Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3-6-Al kinyl-, C^-Cycloalkyl-, C5-7-
Cycloalkenyl-, Cs^-Cycloalkyl-CLs-alkyl-, Cs^-Cycloalkenyl-CLs-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C^-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O- Gruppe gebunden ist,
Z Sauerstoff, Methylen, Dimethylmethylen, Difluormethylen oder Carbonyl bedeutet;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindunsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen . geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
in der
R1 H, Ci-4-AIkVl, (C1-18-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; R8a, R8b,
R8c unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Benzyl-Gruppe oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Aryialkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe oder eine 1 ,2-Di(Ci-3-alkoxy)-1 ,2-di(Ci-3-alkyl)-ethylen-Brücke bilden können, wobei die genannte Ethylen-Brücke zusammen mit zwei Sauerstoffatomen und den zugehörigen beiden Kohlenstoffatomen des Pyranose-Rings einen substituierten Dioxan-Ring, insbesondere einen 2,3-
Dimethyl-2,3-di(C1-3-alkoxy)-1 ,4-dioxan-Ring, bildet, und wobei Alkyl-, Aryl- und/oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können und Benzyl-Gruppen auch mit einer Di-(C1-3-alkyl)amino- Gruppe substituiert sein können; und
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;
und in der die Reste X und R1 bis R5 und die Brücke Z wie vor- und nachstehend definiert sind;
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten,
in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der X, Z, R8a, R8b, R8c sowie R1 bis R5 wie zuvor und nachstehend definiert sind, wobei mindestens einer der Reste R8a, R8b und R8c nicht Wasserstoff bedeutet,
die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R8a, R8b bzw. R8c entfernt werden, insbesondere hydrolysiert werden; und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gemäß Verfahren a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R5, Rx, RB, B, X, Z, L, RN, R7a, R7b, R7cdie zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen. Der Rest R3 steht vorzugsweise in meta- oder para Position zur -Z-Brücke, so dass Verbindungen gemäß der folgenden Formeln 1.1 und 1.2, insbesondere der Formel 1.2, bevorzugt sind:
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, RB, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, RB, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3.7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4- Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di- (Ci.3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C^-Alkylcarbonylamino, C1- 6-Alkyloxy, C^-Cycloalkyloxy, C5.7-Cycloalkenyloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3- 7-Cycloalkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfonyl, Cs^-Cycloalkenylsulfanyl, C5- 7-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und Ci-3-AIkVl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann.
Bedeutet die Gruppe R1 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 substituiert sind, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R1 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3.7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
Beispiele der ganz besonders bevorzugten R1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan.
Der Rest R3 bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Cs^-Cycloalkyl-methyl, C5-7-Cycloalkenyl, Cs^-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl, Ci_4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, DKCLs-Alkyl)- aminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Di-(Ci-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5,7-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C^-Alkylsulfonyl, C^-Cycloalkylsulfanyl, C3- 7-Cycloalkylsulfonyl, Cs^-Cycloalkenylsulfanyl, Cs^-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.
Bedeutet die Gruppe R3 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R3 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugte R3 sind C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyloxy und Hydroxy, wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R3 sind Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy, Tetrahydro-furan-3-yloxy und Hydroxy. Eine Auswahl der ganz besonders bevorzugten Vertreter von R3 ist Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy und Hydroxy.
Die Gruppe X bedeutet vorzugsweise Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, d-6-Alkyl- methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C3-7-CyClOaIKyI- methyliden oder C3-7-Cycloalkyliden,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch - NRN -CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann,
oder
X bedeutet vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T
in der
Rx Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C5-7-
Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O- Gruppe gebunden ist.
Ganz besonders bevorzugte Reste der Gruppe X sind Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden und C3-7-Cycloalkyliden.
Beispiele der ganz besonders bevorzugten X sind Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, Ethyliden, Isobutyliden und Cyclopentyliden
Gemäß einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise Sauerstoff.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise Methyliden, Fluormethyliden, Ci-β-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C^-Cycloalkyliden,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, Ci.3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann. Für den Fall, dass in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist, ist die Bedeutung solch einer substituierten Cycloalkyliden-Gruppe vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dihydrofuranyliden, Dihydropyranyliden, Dihydrothiophenyliden, Pyrrolidinyliden, Piperidinyliden, Dihydrofuranonyliden,
Dihydropyranonyliden, Pyrrolidinonyliden, N-Methylpyrrolidinonyliden, Piperidinonyliden und N-Methylpiperidinonyliden.
Besonders bevorzugte Reste der Gruppe X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden, C3-7-Cycloalkyl- methyliden und C3.7-Cycloalkyliden, insbesondere Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden und C1-4-Alkyl-methyliden.
Ganz besonders bevorzugte Reste X sind hierbei Methyliden, Fluormethyliden und Difluormethyliden.
Gemäß einer dritten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T
R — B
in der
Rx Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C^-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB Ci-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, Cs-T-Cycloalkyl-C^-alkyl-, C5-7-
Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und d-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(Ci_4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-
Gruppe gebunden ist.
Besonders bevorzugt besitzt X eine Bedeutung gemäß obiger Teilformel T, in der
Rx Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB Ci-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Aryl-d.3-alkyl- bedeutet, oder im Falle B in der Bedeutung Einfachbindung oder -NRN- auch Aryl bedeuten kann,
wobei Alkyl- und Cycloalkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach mit Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy oder C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O- Gruppe gebunden ist.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe X gemäß dieser dritten Ausführungsform sind ausgewählt aus den Teilformeln T1 , T2 und T3:
H /C=r T1
O in der RB Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl bedeutet; H
C- T2
RB-O-Cχ O in der R Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl bedeutet; oder
in der RB Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl bedeutet und RN H oder Methyl bedeutet.
Sind in den Resten oder Gruppen X, R1 oder R3 Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch CO, SO oder SO2 oder gegebenenfalls NRN ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine -O-CO- oder -CO-O-Gruppe gebildet wird. Für den Fall, dass X, R1 oder R3 eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Gruppe mit einer oder zwei erfindungsgemäß ersetzten Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe X, R1 bzw. R3 vorzugsweise eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Gruppe, in der eine Methylengruppe durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt oder eine Ethylengruppe durch -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist.
Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln 1.1 und 1.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind:
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl. Für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3-4-Brücke bilden, in der eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R1 und R2 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Für den Fall, dass R3 und R4 an zwei unmittelbar miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3^-Brücke bilden, in der eine oder zwei
Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests Z sind Sauerstoff und Methylen, insbesondere Methylen.
Die Substituenten R7a, R7b, R7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C^-Alky^oxycarbonyl-, (C^-Alkyljcarbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b und R7c Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel I1 in denen R7a, R7b und R7c eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C1-8-Alkylcarbonyl, eignen sich- bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten. Die Substituenten L sind unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3- Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Difluormethoxy.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln 1.2a bis l.2d, insbesondere der Formel 1.2c:
in denen R1 bis R5, X, Z, R7a, R7b, R7cwie zuvor definiert sind.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln l.2a, l.2b, 1.2c und l.2d, insbesondere der Formel 1.2c, in denen die Reste R1 bis R5, X, Z, R7a, R7b, R7c die zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in denen
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-AIkVl, C2-6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3-7-
Cycloalkyl, C5--rCycloalkenyl, d^-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy oder Cyan bedeutet, und
R3 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy oder
Hydroxy bedeutet, wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Difluormethoxy,
Cyclopentyloxy, Tetrahydro-furan-3-yloxy oder Hydroxy bedeutet, und
X (1 ) Sauerstoff bedeutet; oder
(2) Methyliden, Fluormethyliden, Ci-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden,
C2-6-Alkenyl-methyliden, Cs^-Cycloalkyl-methyliden oder C3-7-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit
Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können,
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit
Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO- O- ersetzt sein kann;
besonders bevorzugt bedeutet X hierbei Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, oder C3.7-Cycloalkyliden; oder
(3) eine Gruppe gemäß der Teilformel T
R \
C=
-.B /
R— B-C O
bedeutet, in der
Rx Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB C1-6-Alkyl-, Cs-r-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, C^-Cycloalkenyl-CLa-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C^s-alkyl- oder Heteroaryl-Ci.3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und d.3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist;
ganz besonders bevorzugt gemäß (3) bedeutet X die zuvor angegebene Teilformel T, in der Rx Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Aryl-ÜLs-alkyl- bedeutet, oder im Falle B in der Bedeutung Einfachbindung oder -NRN- auch Aryl bedeuten kann,
wobei Alkyl- und Cycloalkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach mit Cyan, Hydroxy, C1-3-AIkOXy oder C^-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die
Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist; und
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder
Methyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R4 Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und
R5 Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und
Z Sauerstoff oder Methylen, insbesondere Methylen bedeutet, und
R7a, R7b, R7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci.i8-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (Ci-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8- Alkyl)carbonyl bedeuten, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff bedeuten, und
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten, L unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, d-3-Alkyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan bedeuten,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die Phenylgruppe, die den Substituenten R3 trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 und/oder R5 aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, die einen Substituenten R4 in der Bedeutung Fluor aufweisen.
Der Phenylrest, der den Substituenten R3 trägt, ist vorzugsweise maximal zweifach fluoriert.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe:
(a) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-methyliden-ß-D-xylopyranos-1 -yl)-benzol
(b) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-fluormethyliden-ß-D-xylopyranos-1 -yl)-benzol (c) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-difluormethyliden-ß-D-xylopyranos-1 -yl)-benzol
(d) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-oxo-ß-D-xylopyranos-1 -yl)-benzol
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die Bezeichnung Ci.n-Alkyl, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kbhlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc.. Die Bezeichnung Methyliden bedeutet einen über eine Doppelbindung verbundenen Rest
H2C=T der Teilformel
Die Bezeichnung C1-n-Alkyl-methyliden bedeutet eine Methyliden-Gruppe, in der ein Wasserstoff-Atom durch eine Ci-n-Alkyl-Gruppe substituiert ist.
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl, 4-Methyl-2-pentinyl etc.. Sofern nicht anders angegeben sind Alkinyl-Gruppen über das C-Atom in Position 1 mit dem Rest des Moleküls verbunden. Daher sind Bezeichnungen wie 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, etc. gleichbedeutend mit den Bezeichnungen 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, etc.. Dies gilt in anologer Anwendung auch für C2.n-Alkenyl-Gruppen.
Der Begriff C1-n-Alkoxy oder d-n-Alkyloxy bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso- Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Decalin, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen. Der Begriff C3-7-Cycloalkyliden bedeutet einen Cs-γ-Cycloalkan-Rest, der über eine Doppelbindung mit dem Rest des betreffenden Moleküls verbunden ist. Beispiele von C3-7- Cycloalkyliden-Resten sind Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden.
Der Begriff C^-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C^n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine Cs.n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung aufweist.
Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3. n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Tn-(C1^aIKyI)SiIyI umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff Di-(C1.3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Unter einer Imino-Gruppe wird die Gruppe -NH- verstanden. Beispiele solcher N-Heterocycloalkyl-Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkyl-piperazin und Morpholin.
Falls in Gruppen, beispielsweise in X, R1 oder R3, vorkommende Alkyl-Reste substituiert, beispielsweise fluoriert, sein können, so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen, Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R1 und R3 in der Bedeutung Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer Phenyl-gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte des Phenylrings hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position des Phenylrings gebunden sein kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Die nachfolgend beschriebenen D-Xylose-Derivate können aus D-Glucose durch Ersatz oder geeignete Derivatisierung der 6-Hydroxygruppe und anschließender -Substitution mit dem gewünschten Rest zugänglich gemacht werden. Die nachfolgenden Schemata geben stellvertretend einige synthetische Zugangswege zu den beanspruchten Verbindungen wieder. Die einzelnen Reaktionen sind größtenteils Standardtransformationen in der Organischen Chemie und für den Fachmann leicht nachvollziehbar. Der Einfachheit halber wird in den nachfolgenden Formeln die erfindungsgemäß substituierte Gruppe der Teilformel
wiedergegeben. Die Reste PG symbolisieren Schutzgruppen, die beispielsweise eine Bedeutung der Reste R8a, R8b und R8c aufweisen können.
Schema 1 : Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X Sauerstoff oder Methyliden bedeutet
Xl XII
Das Schema 1 zeigt einen möglichen Syntheseweg zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung O oder Methyliden aufweist. Ausgehend von dem D- Glucosederivat X wird die 6-OH-Gruppe zum Methylidenanalogon Xl eliminiert. Diese Transformation kann einstufig mit Reagenzien wie dem Burgess-Reagenz (Et3NSO2NCOOMe) durchgeführt werden. Ein zweistufiger Syntheseweg verläuft über die intermediäre Transformation der OH-Gruppe in eine Abgangsgruppe A, vorzugsweise Chlorid, Bromid, lodid oder Sulfonat, wie beispielsweise Tosylat, Mesylat oder Trifluormethylsulfonat, und anschließender Eliminierung der Abgangsgruppe A mit organischen oder anorganischen Basen, insbesondere DBU, Hydroxiden oder Alkoholaten, wie beispielsweise Methylat, Ethylat oder tert.Butylat (siehe Beispiel 1 ). Des Weiteren kann die OH-Gruppe auch entweder direkt nach einer Mitsunobu-Variante (siehe Synthesis 1981 , 1-28 und Org. React. 1993, 42, 335-656) oder über den Umweg der Einführung einer Abgangsgruppe A in eine Arylthio- oder Arylselenogruppe überführt werden, die nach Oxidation zum Sulfoxid (Aryl-SO-) bzw. Selenoxid (Aryl-SeO-) und Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, XyIoI, Mesitylen oder Dichlorethan eine thermische syn-Eliminierung zum Produkt Xl eingehen kann. Die Methyliden-Verbindung Xl kann einer C=C-Spaltung mittels Ozonolyse unterzogen werden und dabei das entsprechende Lacton XII liefern. Die Aufarbeitung der bei der Ozonolyse entstehenden Primär- bzw. Sekundärozonide kann dabei entweder reduktiv, wie z.B. mit Borhydriden, Dialkylsulfiden oder Triarylphosphinen, oder oxidativ, wie z.B. mit Wasserstoffperoxid, erfolgen.
Schema 2: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RHC= bedeutet
InX2 ...)
XVI XVII Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe X einen substituierten Methyliden-Rest =CHR bedeutet, wobei R C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7- Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl oder Heteroaryl-C1-3-alkyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, können entsprechend dem Schema 2 hergestellt werden. Gemäß Schema 2 wird das D-Glucosederivat X an der 6-OH-Gruppe zum Aldehyd XIII oxidiert. Als Oxidationsmittel eignen sich insbesondere DMSO und Oxalylchlorid, wie beispielsweise nach Swern beschrieben, das Dess-Martin- Periodinan, Mangandioxid, Chrom(VI)-reagenzien wie beispielsweise PCC oder Kaliumdichromat, Tetramethylpiperidinoxid (TEMPO) oder Perrhutenate. Der Rest R kann durch Addition einer entsprechenden Organometallverbindung wie beispielsweise einer Lithium-, Magnesium-, Cer-, Zink-, Chrom- oder Indiumverbindung, die den entsprechenden Rest R einmal oder mehrfach tragen können, eingefügt werden und liefert danach den Alkohol XIV (siehe M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). Die Zielverbindung XV kann daraus durch Dehydratisierung nach den bereits für die Transformation von X nach Xl dargestellten' Verfahren erhalten werden. Je nachdem ob die Addition des Rests R stereoselektiv erfolgte, wird nur ein Doppelbindungsisomer oder ein Gemisch der beiden erhalten.
Auf einem zweiten Syntheseweg wird aus dem Aldehyd XIII, wenn nötig unter Einwirkung einer Base wie Triethylamin, das Olefin XVI, das eine übergangsmetallaktivierbare Gruppe LG wie beispielsweise ein Tosylat, Triflat, Nonaflat, Chlor, Brom oder lod trägt, generiert. Übergangsmetalle wie z.B. Palladium, Nickel, Rhodium, Kupfer oder Eisen ermöglichen den Ersatz der aktivierten Funktion LG in XVI mit Resten R, die in die Kupplungsreaktion beispielsweise an Silizium (z.B. Hiyama-Kupplung), Bor (z.B. Suzuki-Kupplung), Zinn (z.B. Stille-Kupplung), Zink- oder Zirkonium (z.B. Negishi-Kupplung), Magnesium (z.B. Kumada- Kupplung oder Kochi-Kupplung), Lithium (z.B. Kumada-Kupplung), Aluminium, Indium, Chrom (z.B. Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion) oder Kupfer (z.B. Sonogashira-Kupplung) gebunden eingebracht werden können (siehe L. Brandsma, S. F. Vasilevsky, H. D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998). Wenn R eine Doppelbindung trägt, kann XVI auch durch eine Heck-Reaktion oder einer Variante davon mittels eines Nickel-, Palladium- oder Rhodiumkatalysators angeknüpft werden. Die Einführung des Rests R erfolgt dabei stereoselektiv unter Retention und ergibt das Produkt XVII mit der E- oder Z-Konfiguration in Abhängigkeit von der Doppelbindungskonfiguration im Edukt XVI (siehe Chem. Rev. 2000, 100 (8), 3009-3066).
Schema 3: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RR1C= bedeutet
Oxidation, z.B. mit TEMPO/NaOCI oder K2Cr2O7
Schema 3 stellt die Herstellung zweifach substituierter Methylidenpyranderivate dar, in denen R wie oben definiert ist und R' C1-3-Alkyl oder Cyan ist. R1 und R können auch miteinander verbunden sein und zusammen eine C3-7-Cycloalkyliden- oder C5-7- Cycloalkenylideneinheit bilden, wobei in den Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können.
Ausgehend vom Aldehyd XIII (die Herstellung kann analog Schema 2 erfolgen) wird dabei die Carbonsäure XVIII durch Oxidation mit z.B. Natriumchlorit hergestellt. Die Carbonsäure ist auch aus dem Glucosederivat X durch Oxidation mit Tetramethylpiperidinoxid (TEMPO) und Hypochlorid oder mit Kaliumdichromat zugänglich. Die Carbonsäure (Rest-CO-OH) kann in das entsprechende Weinreb-Amid (Rest-CO-NMe-OMe) überführt werden, an das der Rest R als R-Metall-Verbindung, wobei das Metall z.B. Lithium oder Magnesium sein kann, zum Keton XIX monoaddiert werden kann. Alternativ kann aus der Carbonsäure auch das Carbonsäurechlorid hergestellt werden, an das wiederum analog eine R-Metall- Verbindung addiert werden kann, wobei dies in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Kupfer, Nickel oder Eisen erfolgen kann. Die Carbonsäure XVIII kann aber auch selbst mit Organolithiumverbindungen, die R tragen, direkt weiter zum Keton XIX umgesetzt werden. An das Keton XIX wird in einem weiteren Schritt ein zweiter Rest R1 über die Addition einer entsprechenden Organometallverbindung zum Alkohol XX angefügt. Die Organometallverbindung kann in diesem Fall z.B. eine Lithium-, Grignard-, Chrom- oder Cerverbindung sein. Die zweite Organometallreaktion kann auch eine intramolekulare Addition vom Rest R aus auf das Keton sein, wobei die entsprechenden Cycloalkanole bzw. Cycloalkenole erhalten werden. Der letzte Reaktionsschritt der Sequenz ist wiederum eine Dehydratisierung, die wie oben beschrieben durchgeführt werden kann.
Schema 4: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RHC= oder RB-B-CO-(RX)C= bedeutet
XXII XXIII
Das Schema 4 zeigt eine weitere Alternative zur Darstellung von Verbindungen des Typs XV, die vom Lacton XII ausgeht, das analog Schema 1 erhältlich ist. Dabei wird das Lacton XII mit einer Mischung aus dem gewünschten Rest R, der als Dihalogenid, z.B. Dibromid oder Diiodid vorliegt, Zink und Titantetrachlorid umgesetzt (siehe J. Org. Chem. 1987, 52 (19), 4410-4412). Auf gleiche Weise lassen sich die Fluor- und Difluormethyliden- Verbindung durch Umsetzen des Lactons XII mit FCHBr2 bzw. F2CBr2, (Me2N)3P und Zn herstellen (siehe J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1989, 19, 1437-1439).
Im unteren Teil von Schema 4 ist die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Gruppe X in der Bedeutung RB-B-COCRX= wiedergegeben. Darin sind RB und B wie eingangs definiert und Rx ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl, Cyan und Nitro. Ein direkter Zugang zu den Zielverbindungen XXIII geht vom Lacton XII aus, das mit dem Enolat aus RB-B-COCH2RX, das beispielsweise durch Umsetzung mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumhexamethyldisilazid erhalten werden kann, umgesetzt wird. Ein alternativer
- Syntheseweg zu XXIII führt z.B. über das Nitril XXII, das aus dem Lacton XII durch Umsetzen mit Triphenylphosphanylidenacetonitril oder einem Derivat davon erhalten werden kann (siehe Tetrahedron Asymmetry 2000, 11 (2), 417-421 ). Addition der entsprechenden RB-B-Reste als Anionen oder Neutralverbindungen wie z.B. RB-O7RB-OH, RB-NRN7RB-NRNH oder RB7RB-H ergeben dann nach Hydrolyse der Imin-Zwischenstufe die Zielverbindungen XXIII. Hydrolyse der Nitrilverbindung XXII zur entsprechenden Carbonsäure und Additionen an diese oder aktivierten Derivaten davon, wie z.B. Carbonsäurechlorid oder -anhydrid, können ebenfalls zum Produkt XXIII führen.
In einer weiteren Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
in der X, Z und R1, R1 bis R5 wie zuvor definiert sind und
R8a, R8b und R8c wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten,
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt. Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetra hydrofu ran, Dioxan, Ethanol, -Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen -600C und 12O0C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von -6O0C und 600C zum Einsatz kommt. Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden.
Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der X, Z und R1 bis R5 wie zuvor definiert sind und
R8a bis R8c eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-,
Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.
Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C. Die Abspaltung eines Acylrestes kann auch in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt werden. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in 5 Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen
10 Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B.
Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Zur Abspaltung in organischen
Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan,
15. eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol,
20 Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
25
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
30
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden.
35 Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl- oder Triisopropylgruppe in Betracht. Die 2-Hydroxisoprop-2-ylgruppe kann ebenfalls als Schutzgruppe Anwendung finden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluofacetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Des Weiteren können die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst substituiert werden (siehe Beispiele VII, VIII1 1, 2, 4, 5, 6).
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1 :1 oder 1 :2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und IM sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/063209 und WO 04/76470 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose- Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden: Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CH0-K1 Zelliinie (ATCC No. CCL 61 ) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No.NM_003041 ) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert. Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell- counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden zweimal mit 250μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCI2, 1 ,2 mM MgSO4 und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 300 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5 μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μl 14C-AMG (0.05 μCi) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% CO2 werden die Zellen wiederum mit 300 μl PBS (200C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 μl 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard) hinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen 14C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines 14C-Szintillationsprogramms gemessen.
Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLTI (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird.
Alternativ kann für hSGLTI und hSGLT2 auch die Messung des zellulären Membranpotentials zur biologischen Testung von Substanzen herangezogen werden. Hierzu können die weiter oben beschriebenen Zellmodelle angewendet werden. Für den Test werden 10.000 Zellen pro Loch einer poly-D-Lysin beschichteten schwarzen 384-Loch- Platte mit durchsichtigem Boden in Kulturmedium ausgesät und 16 Stunden bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit glucosefreiem HBSS Puffer (12,67 mol/l CaCI2, 4,93 mmol/l MgCI2, 4,07 mmol/l MgSO4, 4,41 mmol/l KH2PO4; pH 7,4) gewaschen und mit 20μl HBSS überschichtet. Nach Zugabe von 20 μl Ladepuffer (Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) und 20 μl der zu testenden Substanz in geeigneter Konzentration wird für weitere 30 min. bei 37°C, 5% CO2 inkubiert. Die Messung erfolgt im Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) bei 485 nm Anregungswellenlänge und wird durch Zugabe von 20μl Stimulationspuffer (140 mM NaCI und 120 mM Glucose) gestartet. Die durch den Glucose-induzierten Na+-Einstrom verursachte Depolarisation der Zelle kann als Fluoreszenzänderung gemessen und quantifiziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und/oder Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen
Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosi- dasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431 ), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin- 4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA- Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel . Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoidi Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-Il Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP- 3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671 , GA-0113, RU- 64276, EMD-90423, BR-9701 , etc.. Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen. Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen. Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-ß-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer Lösung von 0,60 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(1-ß-D-glucopyranosyl)-benzol in 5 ml Dichlormethan werden 0,53 g Triphenylphoshin, 0,13 g Imidazol und 0,48 g lod gegeben. Die Lösung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wird mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->20: 1 ). Ausbeute: 0,66 g (87% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 522/524 (Chlor) [M+NH4]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-methyliden-ß-D-xylopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,15 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-ß- D-glucopyranos-1-yl)-benzo! in 2,5 ml Methanol werden 0,15 g Natriummethoxid gegeben. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur und danach 16 h bei 45CC gerührt. Die Lösung wird dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->15:1 ). Ausbeute: 0,062 g (83% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 394/396 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel 2
(3S,4R,5R,6S)-6-[4-Chlor-3-(4-methoxy-benzyl)-phenyl]-3,4,5-trihydroxy-tetrahydro-pyran-2- on
Eine Lösung von 0,33 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-methyliden-ß-D-xylopyranos-1- yl)-benzol in 20 ml Dichlormethan und 5 ml Tetrahydrofuran wird auf -78°C abgekühlt. Danach wird so lange Ozon durch die Lösung geleitet, bis die Lösung eine blaue Färbung angenommen hat. Anschließend wird Sauerstoff durch die Lösung geleitet, bis die Lösung wieder farblos ist. Dann werden 0,32 g Triphenylphosphin zugegeben, und die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1 :0->10:1 ). Ausbeute: 0,10 g (30% der Theorie) Massenspektrum (ESI"): m/z = 377/379 (Chlor) [M-H]"
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff1 eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220.0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel B
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
300.0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 450C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Ansprüche
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel
in der
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3,
7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-Ci. 3-alkyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1 -ylcarbonyl, 4-(C1-4- Alkyl)piperazin-1 -ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di- (CLs-alkylJamino, Pyrrolidin-1 -yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1 -yl, 4-(Ci.4-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxy, C3- 7-Cycloalkyloxy, C5.7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4- Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C^-Cycloalkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, C^-Cycloalkylsulfonyl, Cs^-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5. 7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Ci-4-AIkOXy, Cyan oder
Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3.5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen- Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder
NRN ersetzt sein können,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2.6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3- 7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Cs^-Cycloalkenyl-Cv 3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl,
Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1 -ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1 -ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C-i-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-
Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C1-4- Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5- 7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C^-Cycloalkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, C3. 7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5.7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-
7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, und
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyaπ, Nitro, C1-3-A^yI1 C1-3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C3-5-Alkylen- oder C3-5-Alkenylen- Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-AIkOXy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, und
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten,
L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor,
Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R7a, R7b,
R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-18-Alkyl)carbonyl, (C^e-Alky^oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl besitzen,
X Sauerstoff, oder
Methyliden, Fluormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C2.6-All<inyl-methyliden, Ca-r-Cycloalkyl-methyliden, C5-7-Cycloalkenyl- methyliden, C^T-Cycloalkyliden, C5-7-Cycloalkenyliden, C3-7-Cycloa KyI-C1 -3- alkyl-methyliden, Cs-rCycloalkenyl-CLs-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- methyliden bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3- Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, Ci-3-AIkVl, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden- Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder
X bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel
R
\
C=
R— B-C
O
in der
Rx Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-A!kyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3.6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl-, Cs-r-Cycloalkyl-, C5-7-
Cycloalkenyl-, C^-Cycloalkyl-CLs-alkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-C1.3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Ci-3-AIkOXy und C1-3- Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist,
Z Sauerstoff, Methylen, Dimethylmethylen, Difluormethylen oder Carbonyl bedeutet;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig von¬ einander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Imidazolylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinyl¬ gruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte
Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
2. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1.2
worin R bis R , X, Z, R a, R , R7c die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
3. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Formel l.2c
worin R bis R , X, Z, R a, R , R/c die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
4. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7- Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, Ca^-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen eine oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
5. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 d-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C^-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy oder Hydroxy bedeutet, wobei in den Cycloalkylgruppen eine oder zwei
Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
6. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C3-7- Cycloalkyl-methyliden oder C^-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch - NRN -CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann; oder X bedeutet vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T
R
\
C=t
R— B-C,
O
in der
Rx Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB C1-6-Alkyl-, C3-7-CyClOaIkVl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C5-7-
Cycloalkenyl-d.3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3- alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci.3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist und
RN gemäß Anspruch 1 definiert ist.
7. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff bedeutet.
8. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Methyliden, Fluormethyliden, Ci-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6- Alkenyl-methyliden, C^-Cycloalkyl-methyliden oder C3-7-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann, und
RN gemäß Anspruch 1 definiert ist.
9. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Gruppe gemäß der Teilformel T
ist, in der
Rx Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C5-7- Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3- alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, Ci-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die
Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist, und
RN gemäß Anspruch 1 definiert ist.
10. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl bedeutet.
11. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
12. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
Z Sauerstoff oder Methylen bedeutet.
13. D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7a, R7b, R7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8- Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
14. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 mit anorganischen oder organischen Säuren.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 als Arzneimittel.
16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 14 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln.
17. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch
14 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind.
18. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffwechserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diabetes mellitus Typ 1 und/oder Typ 2, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie,
Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie.
20. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose- Cotransporters SGLT.
21. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhindern der Degeneration von pankreatischen beta-Zellen und/oder zum Verbessern und/oder Wiederherstellen der Funktionalität von pankreatischen beta-Zellen.
22. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche
1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Diuretika und/oder Antihypertensiva.
23. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 14 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder
Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
EP05771787A 2004-07-17 2005-07-13 Methyliden-d-xylopyranosyl- und oxo-d-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn EP1771460A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004034690A DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2004-07-17 Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2005/007582 WO2006008038A1 (de) 2004-07-17 2005-07-13 Methyliden-d-xylopyranosyl- und oxo-d-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1771460A1 true EP1771460A1 (de) 2007-04-11

Family

ID=34993232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05771787A Withdrawn EP1771460A1 (de) 2004-07-17 2005-07-13 Methyliden-d-xylopyranosyl- und oxo-d-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20060019948A1 (de)
EP (1) EP1771460A1 (de)
JP (1) JP2008506734A (de)
CA (1) CA2572819A1 (de)
DE (1) DE102004034690A1 (de)
WO (1) WO2006008038A1 (de)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SG151271A1 (en) * 2004-03-16 2009-04-30 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE602005009745D1 (de) * 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
DE602006009772D1 (de) * 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
CA2605245A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
ES2346347T3 (es) * 2005-07-27 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
EP1924571B1 (de) * 2005-08-30 2010-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
RU2008113050A (ru) 2005-09-08 2009-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
KR20080102395A (ko) * 2006-02-15 2008-11-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007140191A2 (en) * 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
CN101522699A (zh) 2006-10-13 2009-09-02 中外制药株式会社 硫葡萄糖螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的应用
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
JP2010508371A (ja) 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
JPWO2008075736A1 (ja) 2006-12-21 2010-04-15 アステラス製薬株式会社 Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
US7795228B2 (en) 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
US7879807B2 (en) 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
BRPI0815708B8 (pt) 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CA2711673A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical compositions for treating fatty liver disease
CA2725047A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US9061060B2 (en) 2008-07-15 2015-06-23 Theracos Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
WO2010022313A2 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Theracos, Inc. Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
AP2728A (en) * 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
DK2395968T3 (da) * 2009-02-13 2024-03-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning omfattende glucopyranosyldiphenylmethanderivater, farmaceutisk doseringsform deraf, fremgangsmåde til deres forberedelse og anvendelser deraf til forbedret glykæmisk kontrol hos en patient
MX339194B (es) 2009-02-13 2016-05-16 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv y opcionalmente otro agente antidiabetico, y usos de la misma.
MX2012002942A (es) 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
EP2486029B1 (de) 2009-09-30 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur herstellung von glucopyranosyl-substituierten benzyl-benzolderivaten
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
CA2778384A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Glycoside derivative and uses thereof
US8669380B2 (en) 2009-11-02 2014-03-11 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2697240B1 (de) 2011-04-14 2015-09-16 Novartis AG Glycosidderivate und ihre verwendung
JP2014530186A (ja) 2011-09-13 2014-11-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規ｓｇｌｔ阻害剤
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
EP2968375B1 (de) 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Verfahren zur herstellung von sglt2-inhibitoren
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PL2986304T3 (pl) 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
WO2020016335A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
EP4315350A1 (de) 2021-04-01 2024-02-07 AstraZeneca UK Limited Systeme und verfahren zur verwaltung von prädiabetes mit einer pharmazeutischen gliflozin-natrium-glucose-cotransport-2-inhibitorzusammensetzung
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2258141T3 (es) * 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006008038A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008506734A (ja) 2008-03-06
DE102004034690A1 (de) 2006-02-02
WO2006008038A1 (de) 2006-01-26
CA2572819A1 (en) 2006-01-26
US20060019948A1 (en) 2006-01-26
WO2006008038A8 (de) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1771460A1 (de) Methyliden-d-xylopyranosyl- und oxo-d-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1797107B1 (de) D-pyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1765842B1 (de) D-xylopyranosyl-substituierte phenyle, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1660509B1 (de) Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1773800A1 (de) D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1730131B1 (de) Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004012676A1 (de) Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005063785A2 (de) Glucopyranosyloxy-substituierte aromaten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
DE102004039096A1 (de) D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004046583A1 (de) D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004036314A1 (de) D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004046012A1 (de) D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004032823A1 (de) D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004054603A1 (de) D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004040168A1 (de) Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004061145A1 (de) Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10359960A1 (de) Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10339549A1 (de) Glucopyranosyloxy-Pyrazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20070219

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: EICKELMANN, PETER

Inventor name: BARSOUMIAN, EDWARD LEON

Inventor name: HIMMELSBACH, FRANK

Inventor name: THOMAS, LEO

Inventor name: ECKHARDT, MATTHIAS

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20071127