DE69533806T2 - Elastin und biomaterialien auf elastinbasis und verfahren - Google Patents

Elastin und biomaterialien auf elastinbasis und verfahren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Elastin und elastinbasierte Biomaterialien
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Elastin ist ein extrazelluläres Matrixprotein, welches bei Säugetieren allgegenwärtig ist. Elastin findet sich beispielsweise in der Haut, in Blutgefässen und in Geweben der Lunge, wo es für Festigkeit, Elastizität und Flexibilität sorgt. Ausserdem kann Elastin, das in der internen elastischen Gefässmembran (IEL) und in der externen elastischen Gefässmembran (EEL) verstärkt vorkommt, die Migration von glatten Muskelzellen in die Intima hemmen. Elastin in Form von löslich gemachten Peptiden hemmt nachgewiesenermassen die Migration von glatten Muskelzellen in Reaktion auf plättchenabgeleitete Faktoren (Ooyama et al, Arteriosclerosis 7: 593 (1987)). Elastin-Wiederhol-Hexapeptide ziehen Endothelzellen einer Rinderaorta an (Long et. al, J. Cell. Physiol. 140: 512 (1989)) und es konnte gezeigt werden, dass Elastin-Nonapeptide Fibroblasten anziehen (USP 4.976.734). Die vorliegende Erfindung macht sich diese physikalischen und biochemischen Eigenschaften von Elastin zunutze.
  • Bei dreissig bis vierzig Prozent der atherosklerotischen Stenosen, welche mittels Ballon-Angioplastik geöffnet wurden, kommt es infolge des Einwachsens von Medialzellen zu einer Restenose. Das Einwachsen von glattem Muskelgewebe in die Intima scheint in jenen Abschnitten der Arterie verstärkt aufzutreten, in denen die IEL der Arterie geplatzt oder zerrissen ist bzw. fehlt, wie dies bei schweren Dilatationsverletzungen infolge von Ballon-Angioplastik, Gefässanastomosen oder sonstigen Gefässtraumata der Fall ist, welche ein Zerreissen oder eine Entfernung der elastischen Lamina zur Folge haben. Während im Anschluss an eine Verletzung die Wiederherstellung der Arterienwand stattfindet, reorganisieren sich die Elastin-Strukturen IEL und EEL nicht. Da diese Komponenten wichtige, strukturelle und regulatorische Aufgaben wahrnehmen, geht deren Zerstörung mit einer Migration von Muskelzellen einher.
  • Es treten auch Krankheiten auf, die mit einer Schwäche der Gefässwand im Zusammenhang stehen und zu Aneurysmen führen, welche schliesslich aufplatzen können, sowie andere Erkrankungszustände, die zumindest teilweise mit Elastinanomalien in Beziehung stehen.
  • Prothesenvorrichtungen, wie etwa Gefäss-Stents wurden mit einem gewissen Erfolg dazu verwendet, um die Probleme der Restenose bzw. Wiederverengung der Gefässwand infolge des Einwachsens von Muskelzellen nach einer Verletzung in den Griff zu bekommen. Ihre Verwendung geht jedoch oft mit Thrombusbildung einher. Ausserdem können Prothesenvorrichtungen eine als Grundleiden vorhandene Atherosklerose verschlimmern. Nichtsdestoweniger kommen solche Prothesen häufig zum Einsatz.
  • Bis vor nicht allzu langer Zeit erfolgten die wichtigsten Verfahren zur Befestigung eines Prothesenmaterials an Gewebe (bzw. von Gewebe an Gewebe) unter Verwendung von Nähten oder Klammern. Fibrinkleber, ein mit Thrombin polymerisiertes Fibrinpolymer, hat ebenfalls (hauptsächlich in Europa) als Gewebekleber und nemostatischer Wirkstoff Verwendung gefunden.
  • In der US 5.292.362 wird ein Zweikomponenten-Gewebekleber offenbart, der zum Verschweissen und zur Beschichtung von Geweben und dergleichen verwendet wird.
  • Es konnte gezeigt werden, dass Laserenergie beim Gewebeverschweissen von arteriellen Inzisionen wirksam verwendet werden kann, wobei davon ausgegangen wird, dass letzteres durch wärmebedingtes Verschmelzen von Fibrin, Kollagen und anderen Proteinen erfolgt. Die Verwendung von photosensibilisierenden Farbstoffen erhöht die selektive Abgabe von Laserenergie an den Zielbereich und erlaubt den Einsatz von energieärmeren Lasersystemen, wobei beide Faktoren dazu beitragen, das Ausmass von unerwünschtem thermischem Trauma zu verringern.
  • Die vorliegende Erfindung verbindet die Vorteile von elastinbasierten Produkten mit den Vorteilen von Laserschweisstechniken. Die Erfindung ermöglicht Gewebeprothesen (insbesondere Gefässprothesen), welche die mit Prothesen nach dem Stand der Technik einhergehenden Probleme im wesentlichen nicht aufweisen.
  • ZIELE UND KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist ein spezifisches Ziel der Erfindung, ein Elastin- bzw. elastinbasiertes Biomaterial zu schaffen, welches sich zur Verwendung als Stent, beispielsweise als Gefäss-Stent, oder als Röhrenersatz, beispielsweise als Arterien-, Venen- oder Harnleiterersatz eignet. Das Biomaterial kann auch als Abdeckung bzw. Belag für einen Stent bzw. eine Röhre verwendet werden.
  • Ein weiters Ziel der Erfindung ist es, ein Elastin- bzw. elastinbasiertes Transplantat zu schaffen, das zur Verwendung im Rahmen der Reparatur einer Lumenwand geeignet ist.
  • Ein anderes Ziel der Erfindung ist es, ein Elastin- bzw. elastinbasiertes Material zu schaffen, das zur Verwendung im Rahmen eines Gewebeersatzes oder einer Gewebewiederherstellung, beispielsweise des Ersatzes oder der Wiederherstellung des Blaseninneren, der Wiederherstellung oder des Ersatzes von Gedärmen, der Speiseröhre oder des Dickdarms, oder des Ersatzes bzw. der Wiederherstellung der Haut geeignet ist.
  • Es wird ein Verfahren zur Wiederherstellung, zum Ersatz bzw. zur Unterstützung eines Abschnittes eines Körpergewebes offengelegt. Das Verfahren umfasst das Positionieren eines Elastin- bzw. elastinbasierten Biomaterials an dem Schnittort und das Aufschweissen des Biomaterials auf den Ort bzw. auf das den Ort umgebende Gewebe. Das Verschweissen erfolgt, indem das Biomaterial und der Ort bzw. das den Ort umgebende Gewebe an jener Stelle mit einem energieabsorbierenden Wirkstoff in Kontakt gebracht werden, an der die Verschweissung stattfinden soll. Der Wirkstoff wird daraufhin einer von dem Wirkstoff absorbierbaren Energiemenge ausgesetzt, welche ausreicht, um das Biomaterial mit dem Ort bzw. mit dem den Ort umgebenden Gewebe zu verschmelzen.
  • Im spezielleren wird ein gewebeverschmelzbares Elastin- bzw. elastinbasiertes Biomaterial gemäss dem Patentanspruch 1 beschrieben. Das energieabsorbierende Material ist innerhalb eines vorgegebenen Lichtwellenbereichs enereiabsorbierend. Das energieabsorbierende Material wird so gewählt, dass wenn das energieabsorbierende Material mit Lichtenergie des vorgegebenen Wellenlängenbereichs bestrahlt wird, die Intensität dieses Lichtes ausreichend ist, um eine der Aussenflächen des Elastin- bzw. elastinbasierten Biomaterials, die erste oder die zweite, mit dem Gewebesubstrat zu verschmelzen. Vorzugsweise stellen die erste und die zweite Aussenfläche des Elastin- bzw. elastinbasierten Biomaterials grössere Flächen dar. Das energieabsorbierende Material wird typischerweise indirekt bestrahlt, indem die Lichtenergie zuerst durch das Blatt oder das Schlauchsegment aus Elastin- bzw. elastinbasiertem Biomaterial und dann auf das energieabsorbierende Material gelenkt wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das energieabsorbierende Material ein biokompatibles Chromophor, mehr bevorzugt einen energieabsorbierenden Farbstoff. In einer Form der vorliegenden Erfindung wird das energieabsorbierende Material im wesentlichen in Wärmeenergie umgewandelt, wenn das Elastin- bzw. elastinbasierte Biomaterial und das Gewebesubstrat miteinander verschmolzen werden. In einer anderen Form der vorliegenden Erfindung umfasst das energieabsorbierende Material ein Material zum Färben der ersten oder zweiten Aussenfläche des Elastin- bzw. elastinbasierten Biomaterials.
  • Das energieabsorbierende Material kann auch auf eine der Aussenflächen des Biomaterials aufgebracht werden, indem ein energieabsorbierendes Material in eine separate Elastinschicht eingemischt wird, und danach die so vermischte, separate Elastinschicht mit dem Elastin- bzw. elastinbasierten Biomaterial verschmolzen wird. In jedem dieser Fälle wird die energieabsorbierende Schicht vorzugsweise im wesentlichen gleichförmig auf zumindest eine der Aussenflächen aufgebracht, und zwar typischerweise in einer Art und Weise, so dass das energieabsorbierendes Material im wesentlichen die gesamte Aussenfläche des Elastin- bzw elastinbasierten Biomaterials abdeckt.
  • Als Schlüsseleigenschaften, welche einen Einfluss auf das erfindungsgemässe Verfahren zum Verschmelzen von Elastin- bzw. elastinbasiertem Biomaterial mit Gewebesubstrat ausüben, sind unter anderem die Grössenordnung der Wellenlänge, das Energieniveau, die Adsorption und die Lichtintensität während der Bestrahlung des energieabsorbierenden Materials mit Lichtenergie, sowie die Konzentration des energieabsorbierenden Materials zu nennen. Diese Eigenschaften werden so eingerichtet, dass die Temperatur während der Bestrahlung mit Lichtenergie für eine Zeitspanne, welche bewirkt, dass eine der Aussenflächen des Elastin- bzw. elastinbasierten Biomaterials, die erste oder die zweite, mit dem Gewebesubstrat verschmolzen wird, sich in dem Bereich zwischen 40 und 140 Grad C, mehr bevorzugt zwischen 50 und 100 Grad C bewegt. Weiterhin liegt die durchschnittliche Dicke des energieabsorbierenden Materials in dem bevorzugten, erfindungsgemässen Verfahren in einem Bereich von ungefähr 0,5 bis 300 Mikron.
  • Weitere Zielsetzungen und Vorteile der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung deutlich.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1. Anwendung von Laserenergie auf Biomaterial und freigelegtes natürliches Gewebe.
  • 2. Anbringung von Elastin-Biomaterial in einer Arterie.
  • 3. Einsatz von Biomaterial als Darm-Patch.
  • 4. Rasterelektronenmikroskopische Darstellung eines elastinbasierten Biomaterials (aufbereitet gemäss Rabaud et al unter Verwendung von Elastin, Fibrinogen und Thrombin), welches mit Hilfe eines Dauerstrich-Diodenlasers auf eine Schweineaorta aufgeschmolzen wurde.
  • 5. Lichtmikroskopaufnahme eines mit Hilfe eines Impulsdiodenlasers auf eine Schweineaorta aufgeschmolzenen, elastinbasierten Biomaterials. E = Elastin-Biomaterial; A = Aorta.
  • 6. Lichtmikroskopische Mikrofotographie eines aus aufgeschlossener Arterie gewonnenen und auf eine Schweine-Halsschlagader aufgeschweissten, elastinbasierten Biomaterials. E = Elastin-Biomaterial; A = Aorta.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft elastinbasierte Biomaterialien und Verfahren zum Aufschweissen solcher Biomaterialien auf Gewebe unter Verwendung von Laserenergie. Elastinbasierte Biomaterialien, welche sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, können beispielsweise, wie in Rabaud et al (USP 5.223.420) beschrieben, aus Elastin (z. B. aus einem Rinder-Nackenband), Fibrinogen und Thrombin zubereitet werden. (Siehe auch Aprahamian et al, J. Biomed. Mat. Res. 21: 965 (1987); Rabaud et al, Thromb. Res. 43: 205 (1986); Martin, Biomaterials 9: 519 (1988).) Solche Biomaterialien können als Begleiterscheinung eine thrombogene Eigenschaft aufweisen, welche bei bestimmten Arten der Gewebewiederherstellung von Vorteil sein kann. Elastinbasierte Biomaterialien, welche sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, können auch aus Elastin und aus Typ III Kollagen aufbereitet werden, wie ebenfalls von Rabaud und Mitarbeitern beschrieben (Lefebvre et al, Biomaterials 13(1): 28–33 (1992)). Solche Zubereitungen sind nicht thrombogen und können somit für Gefäss-Stents usw. verwendet werden. Eine weitere Art von elastinbasiertem Biomaterial, welches sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignet, wird in der von Urry et al beschriebenen Weise zubereitet (siehe zum Beispiel USP 4.132.746 und 4.500.700)(Siehe auch die Dokumente USP 4.187.852, 4.589.882, 4.693.718, 4.783.523, 4.870.055, 5.064.430, 5.336.256). Es können auch Elastin-Matrices verwendet werden, welche aus dem Aufschluss von Elastin enthaltenden Geweben (z. B. Arterien) gewonnen werden. Das Aufschliessen bewirkt die Entfernung von Zellen, Proteinen und Fetten, jedoch unter Beibehaltung der intakten Elastin-Matrix. Welches Biomaterial zum Einsatz kommt, ist von der einzelnen Anwendung abhängig.
  • Erfindungsgemässe elastinbasierte Biomaterialien, welche aus löslichem Elastin gewonnen werden (siehe weiter oben, Rabaud et al), werden durch Formpressen in eine für einen bestimmten Anwendungszweck jeweils geeignete Grösse und Form gebracht. Formgepresstes Biomaterial kann wie folgt zubereitet werden. Elastin (z. B. lösliches Elastin (MW 12–32.000 Dalton) wird gewaschen und in einer Pufferlösung aufgequellt. Fibrinogen oder Kryoglobuline (zubereitet z. B. gemäss Pool et al, New Engl.–J. Med. 273 (1965) werden dem aufgequellten Elastin beigemengt, und anschliessend werden Thioharnstoff, mit oder ohne Proteaseinhibitor (wie z. B. Aprotinin), und Kollagen hinzugefügt. Thrombin wird eingerührt und die dadurch entstehende Mischung wird unverzüglich in eine geeignete Form gegossen. Die Pressform wird dann inkubiert (zum Beispiel bei 37°C), während der Polymerisierungsvorgang des Fibrin/Elastin-Materials vorteilhafterweise zwischen 15 Minuten und 1 Stunde erfolgen kann, wobei eine Dauer von 30 Minuten bevorzugt wird. Die Reaktion kann bei Temperaturen von unter 37°C vor sich gehen, die Reaktion schreitet jedoch schneller voran bei 77°C. Ein Erwärmen der Reaktion auf über 40°C kann jedoch eine Denaturierung des Thrombin zur Folge haben. Durch ein unter Umrühren erfolgendes Abkühlen der Mischung steht mehr Zeit für den Durchmischungsvorgang zur Verfügung. Damit es zu einer Polymerisierung kommen kann, ist es wichtig, dass in der Pufferlösung Calcium und Magnesium vorhanden sind und dass undenaturiertes Thrombin verwendet wird.
  • Im Anschluss an die Polymerisierung in der Pressform kann das dadurch entstehende Biomaterial unter Einsatz von Gammastrahlung oder eines Wirkstoffes wie Glutaraldehyd weiter vernetzt werden (wobei eine Lösung bestehend aus Glutaraldehyd, Ameisensäure und Pikrinsäure bevorzugt wird). Im Fall der Verwendung von Strahlung werden die Proben vorteilhafterweise einer von einer Cobalt-60 Strahlenquelle ausgehenden Gammastrahlung ausgesetzt. Die Bestrahlungsmenge kann beispielsweise in einem Bereich zwischen 10 und 100 MRAD liegen, wobei 25 MRAD bevorzugt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Menge der Gammastrahlung die Festigkeit des Materials beeinflussen kann (Aprahamian, J. Biomed. Mat. Res. 21: 965 (1987)).
  • Durch die Verwendung von geeigneten Pressfomen können Biomaterial-Blätter hergestellt werden, welche eine kontrollierte Dicke aufweisen. Blätter des Biomaterials können in Dickenbereichen von beispielsweise 200 Mikron bis 5 mm hergestellt werden. Blätter werden in der Regel so dünn wie möglich gefertigt, um unter Beibehaltung einer ausreichenden Festigkeit eine Durchdringung mit Laserenergie zu ermöglichen. Beispielsweise kann die Dicke eines zur Verwendung als Darm-Patch geeignetes Blattes in einem Bereich von 200 Mikron bis 5 mm liegen, wobei eine Dicke von etwa 2 mm bevorzugt wird. Ein Patch, der eine grössere Festigkeit erfordert, wie etwa ein Patch für die Harnblase, ist typischerweise dicker. Arterien-Stents oder -Patches können dünner sein (z. B. 100 μm–1000 μm).
  • Aus löslichen oder unlöslichen Elastinfragmenten hergestellte Biomaterial kann auch zu Schlauchsegmenten formgepresst werden, indem das Material zum Beispiel in schlauchförmige Pressformen eingespritzt wird. Die Vernetzung der zwischen dem inneren und dem äusseren Schlauch vorhandenen Elastinlösung kann vor der Entnahme des Biomaterials aus der Pressform erfolgen oder nachdem die Schläuche entfernt worden sind. Schlauchsegmente von unterschiedlichen Innen- und Aussendurchmessern sowie von unterschiedlicher Länge können unter Verwendung dieses Ansatzes erzielt werden, indem die Durchmesser des inneren und des äusseren Schlauchs variiert werden. Eine Pressform dieser Art kann in buchstäblich jeder Grösse hergestellt werden mit unterschiedlichen Durchmessern des inneren und des äusseren Schlauchs. Ein kleiner Schlauch kann für einen Koronararterien-Stent verwendet werden. Es kann auch ein grosser Schlauch mit einem Durchmesser von 1–5 Zoll angefertigt werden und als winkelverschweisster Patch zur Anastomose des Dünndarms oder des Dickdarms verwendet werden. Es können verschiedene Pressformtechniken und Pressformmaterialien verwendet werden; die obige Beschreibung ist lediglich als Beispiel aufzufassen.
  • Wie weiter oben erwähnt, kann Biomaterial durch den Aufschluss von Geweben zubereitet werden, welche eine Elastin-Matrix enthalten. Als Gewebe, welche sich zur Verwendung als Ausgangsmaterial eignen, sind unter anderem Arterien (z. B. Koronar- oder Femoralarterien, beispielsweise von Schweinen), Nabelschnüre, Gedärme, Harnleiter usw. zu nennen. Vorzugsweise wird das Matrixmaterial aus jenen Tierarten hergeleitet, bei welcher die Implantation durchgeführt werden soll, um eine bessere Biokompatibilität zu gewährleisten. Jede Methode des Entfernens (Abbauens) von Zellmaterial, Proteinen und Fetten, aus der natürlichen Matrix kann verwendet werden, sofern dabei die extrazelluläre Elastin-Matrix in intaktem Zustand belassen wird. Diese Methoden können eine Kombination aus säurehaltigen, basischen, reinigenden, enzymatischen, thermalen oder erosiven Mitteln, sowie die Verwendung von organischen Lösungsmitteln umfassen. Dies kann eine Inkubation in Lösungen aus Natriumhydroxid, Ameisensäure, Trypsin, Guanidin, Ethanol, Diethylether, Aceton, t-Butanol, sowie Beschallung beinhalten. Der Aufschluss schreitet charakteristischerweise bei höheren Temperaturen schneller voran. Die optimale Temperatur und Zeitdauer der Inkubation sind von dem verwendeten Ausgangsmaterial und dem Digestivum abhängig und lassen sich auf einfache Weise bestimmen.
  • Für den einschlägig geschulten Fachmann ist es ersichtlich, dass durch den Aufschluss von schlauchartigen Ausgangsmaterialien zwar Schlauchsegmente entstehen, dass diese Segmente jedoch geöffnet und entsprechend geformt werden können, so dass Blätter entstehen, welche sich als Gewebetransplantate eignen. Alternativ dazu können solche Segmente auch geöffnet und dann wieder als Schlauchsegmente mit einem sich von dem Ausgangsgewebe unterscheidenden Durchmesser hergestellt werden. Vorzugsweise wird jedoch, wenn Schlauchprodukte erzeugt werden sollen, das Ausgangsmaterial so gewählt, dass nach dem Aufschluss ein Schlauchsegment entsteht, welches bereits den geeigneten Durchmesser aufweist, so dass (abgesehen von einer Längenanpassung) weiterführende Bearbeitungsschritte vermieden werden können.
  • Das erfindungsgemässe Biomaterial wird normalerweise an bestehendem Gewebe befestigt. Das Biomaterial wird mit Hilfe einer Energiequelle zur Gewebeverschweissung und eines Wirkstoffes, welcher von dieser Energiequelle emittierte Energie absorbiert, befestigt. Vorteilhafterweise handelt es sich bei der Energiequelle um eine elektromagnetische Energiequelle, wie etwa einen Laser, und bei dem absorbierenden Wirkstoff um einen Farbstoff mit einem Absorptionsmaximum bei einer Wellenlänge, welche jener des Lasers entspricht. Das Elastin-Biomaterial und das Gewebe, welche miteinander verschweisst werden sollen, weisen bei dieser Wellenlänge eine viel geringere Lichtabsorption auf und der Schweisseffekt wird deshalb auf den Bereich um die Farbstoffschicht begrenzt. Eine bevorzugte Energiequelle ist eine Laserdiode mit einer dominanten Wellenlänge von ungefähr 808 nm und ein bevorzugter Farbstoff ist Indocyaningrün (ICG) mit einer maximalen Absorbanz von 795–805 nm (siehe WO 91/04073). Es können auch andere Laser/Farbstoff-Kombinationen verwendet werden. Bevorzugterweise ist der Farbstoff auf jenen Bereich des Biomaterials aufzubringen, welcher mit dem bestehenden Gewebe in Kontakt gebracht und an diesem befestigt werden soll. Der Farbstoff kann auch auf die Oberfläche der Struktur aufgebracht werden, auf welche das Elastin-Biomaterial aufgeschweisst bzw. befestigt werden soll. Der Farbstoff kann entweder direkt auf das Biomaterial aufgebracht werden oder die Oberfläche des Biomaterials kann vorerst mit einer Zusammensetzung behandelt bzw. beschichtet (z. B. grundiert) werden, welche eine Absorption des Farbstoffs in das Biomaterial unterbindet, so dass der Farbstoff als getrennte Schicht bzw. Beschichtung erhalten bleibt. Alternativ dazu kann der Farbstoff an das Elastin-Biomaterial gebunden werden, so dass er an der Oberfläche befestigt ist und daran gehindert wird, sich in das Material hineinzusaugen. Der Farbstoff kann entweder in Form einer Lösung aufgebracht werden oder der Farbstoff kann in einem Medium aufgelöst oder suspendiert werden, welches in der Folge als dünnes Blatt oder als dünner Film, vorzugsweise von gleichmässiger Dicke und Farbstoffkonzentration, aufgebracht werden kann.
  • Es können auch Gewebeschweisstechniken unter Verwendung eines Löthilfsmittels eingesetzt werden. Solche Techniken sind bekannt (WO 91/04073). Jedes beliebige proteinartige Material, welches bei Erwärmung eine Hitzedenaturierung erfährt, kann als Lötmittel verwendet werden (beispielsweise jedes Serumprotein wie etwa Albumin, Fibronectin, von-Willebrand-Faktor, Vitronectin, oder jede beliebige Mischung aus Proteinen und Peptiden). Bevorzugt werden Lötmittel, welche Thrombin-polymerisiertes Fibrinogen enthalten, ausser in Fällen, in denen solche Materialien zu unerwünschter Thrombusbildung führen würden, wie etwa bei Gefässlumen. Lötmittel werden aufgrund ihrer Fähigkeit gewählt, eine grössere Haftfestigkeit zwischen dem Biomaterial und dem Gewebe zu schaffen. Das Lötmittel sollte ungiftig und allgemein biokompatibel sein.
  • Gemäss der vorliegenden Erfindung kann die Laserenergie durch Bestrahlung des Gewebes (z. B. im Zuge eines chirurgischen Eingriffs) direkt vom Laser aus auf den Zielbereich (z. B. den Farbstoff) gerichtet sein. In manchen Fällen, nämlich bei endovaskulären katheterbasierten Behandlungen, in denen keine offene chirurgische Gewebefreilegung erfolgt, wird die Laserenergie mittels Lichtwellenleiter an den Ort der Verschweissung gelenkt. Wenn ICG als Farbstoff verwendet wird, können Zielmedienwellenlängen von ungefähr 800 nm verwendet werden. Solche Wellenlängen werden von vielen Geweben, insbesondere vaskulären Geweben, nicht gut absorbiert, weswegen es nur zu einer vernachlässigbaren Auswirkung auf diese Gewebe kommt, und die Wärmewirkung beschränkt sich somit auf die Farbstoffschicht. Ähnlich dazu weist das Biomaterial in diesem Wellenband im Vergleich zu dem energieabsorbierenden Farbstoff einen geringen optischen Absorptionsgrad auf. Somit kann die Laserenergie entweder das Biomaterial oder das natürliche Gewebe durchdringen und von der Farbstoffschicht absorbiert werden, wie in 1 dargestellt. Nachdem der Chirurg die Oberfläche oder das Gefäss, an der/dem die Verstärkung bzw. der Ersatz mittels Biomaterial durchgeführt werden soll, freigelegt hat, wird die farbstoffhältige Oberfläche des Biomaterials am Eingriffsort mit dem natürlichen Gewebe in Kontakt gebracht und es erfolgt durch Lenken des Laserstrahls eine Abgabe von Laserenergie auf den gewünschten Bereich. Der Absorptionsgrad der Farbstoffschicht (z. B. der ICG-Schicht) wird idealerweise im voraus oder während des Eingriffs bestimmt, so dass eine optimale Lichtmenge zur Erzielung einer optimalen Verschweissung abgegeben werden kann. Um zu gewährfeisten, dass Gewebe und Biomaterial nahe beieinander liegen, kann auch Druck angewendet werden. Bei Verwendung einer Diodenlaserquelle kann der Diodenlaser selber oder ein kondensor- bzw. lichtwellenleiterbasiertes optisches Abgabesystem an das Material angelegt werden, um eine gleichmässige Lichtabgabe zu gewährleisten.
  • In Fällen, in denen ein neuer Elastinbelag oder eine neue interne elastische Gefässmembran benötigt werden, beispielsweise im Anschluss an eine offene operative Endarteriektomie, wird, nachdem die Arterie chirurgisch von dem Atherom bzw. der sonstigen Läsion gereinigt worden ist, das Biomaterial mit der Farbstoffseite nach unten in Position gebracht (siehe 2). Das Biomaterial kann entweder als flacher Patch oder als Schlauchsegment angewendet werden. Ein Schlauchsegment kann hohl oder mit einem Material gefüllt sein, welches das Lumen während des Positioniervorgangs stützt und mittels geringer Wärme geschmolzen werden bzw. mit verschiedenen anderen Mitteln entfernt werden kann. Falls nötig kann eine geringe Anzahl von chirurgischen Nähten (z. B. Haltenähten) verwendet werden, um die Gefässränder zusammenzuhalten bzw. das Gefäss zusammenzunähen. Nachdem das Biomaterial in Position gebracht worden ist, wird die Laserenergie durch die Gefässwand oder durch das Biomaterial hindurch auf den absorbierenden Farbstoff gelenkt, wobei die angemessene Laserenergie zuvor auf der Basis des gemessenen Absorptionsgrades des Biomaterials bestimmt worden ist. Alternativ dazu kann der Farbstoff auch zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs auf das Biomaterial oder die Gefässwand oder auf beides aufgebracht werden, und es kann danach Laserenergie abgegeben werden. Bei dieser Ausführungsform kann zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs die Absorbanz an dem Biomaterial, an der Gefässwand oder an beiden bestimmt werden, und es kann hierauf Laserenergie abgegeben werden bzw. ein Rückmeldesystem eingesetzt werden, mit welchem die Angemessenheit des Schweisseffekts bzw. der Wärmewirkung erfasst wird. (4 ist eine REM eines mit einer Schweineaorta verschmolzenen, elastinbasierten Biomaterials.)
  • Zusätzlich zu der oben erwähnten Verwendung kann das erfindungsgemässe Biomaterial als Patch-Material für Intestinal- bzw. Dickdarmwiederherstellungen verwendet werden, welche mit den derzeitigen Techniken nur schlecht heilen, insbesondere wenn der Patient Ernährungs- oder sonstige Probleme hat oder wenn der Patient unter Schock steht, wie dies etwa bei Mehrfach-Schussverletzungen oder bei sonstigen Bauchverletzungen der Fall ist (siehe 3). Die Verwendung eines solchen Patches kann zum Beispiel den Darminhalt abdichten und somit die Wahrscheinlichkeit einer Bauchfellentzündung verringern. Ausserdem kann ein Patch auch an einem festen Organ, wie etwa der Leber, verwendet werden, wenn Lazerationen aufgetreten sind. In ähnlicher Weise kann das erfindungsgemässe Biomaterial dazu verwendet werden, um Teile des Harnsystems, d. h. von den Nierenkelchen abwärts bis hin zur Harnröhre, wiederherzustellen oder zu ersetzen. Der Patch kann auch verwendet werden, um einen Defekt in einer Herzkammer, wie etwa einen Vorhofseptumdefekt, sowie Bronchialfisteln oder Rektumfisteln, abzudichten. Das Biomaterial kann auch als zerebrovaskulärer Patch für ein Aneurysma verwendet werden. Das Biomaterial kann auch durch zielgerichtete Laserverschmelzung abdichtend in Position gebracht werden. Für Anwendungen, bei denen eine direkte Gewebefreilegung nicht möglich oder nicht wünschenswert ist, können vielfältige Kathetersysteme oder endoskopische Systeme eingesetzt werden, um die Laserenergie zu dem Zielbereich zu leiten.
  • Das elastinbasierte Biomaterial, auf welches sich die Erfindung bezieht, kann in vielfältigen anderen klinischen und chirurgischen Zusammenhängen verwendet werden, um gewebewiederherstellende Transplantationen durchzuführen. Zum Zweck der Bereitstellung des Biomaterials in Form eines intravaskulären Stents kann das Biomaterial auf einem entleerten Ballonkatheter vormontiert werden. Der Ballonkatheter kann unter Verwendung von Standard-Techniken in die gewünschte Position innerhalb der Arterie bzw. Vene gebracht werden. Der Ballon kann dann aufgeblasen werden, wodurch der Stent (Biomaterial) gegen die Gefässwand gedrückt wird, und daraufhin kann Laserlicht durch den Ballon hindurchgeleitet werden, um den Stent in Position zu fixieren (wobei der Farbstoff an der Aussenseite des Biomaterials vorhanden sein kann). Der Ballon kann anschliessend entleert und weggenommen werden, wobei der Stent in seiner Position verbleibt. Eine Schutzhülse (z. B. aus Kunststoff) kann verwendet werden, um den Stent während der Anbringung an das Gefäss zu schützen, und daraufhin entfernt werden, nachdem sich der Stent in der gewünschten Position befindet. Das erfindungsgemässe Biomaterial kann auch als biokompatible Abdeckung für ein Gerüst oder einen Stent aus Metall oder Kunststoff verwendet werden. In solchen Fällen kann eine einfache mechanische Anbrinung ohne Notwendigkeit einer Laserverschweissung erfolgen. Eine Laserverschweissung kann jedoch je nach den spezifischen Erfordernissen beispielsweise dann erfolgen, wenn es zu einer unzureichenden mechanischen Verbindung kommt, wie etwa bei der Anbringung eines Stents für Bauchaortenaneurysmen.
  • Bei einer alternativen, katheterbasierten Anbringungsstrategie für einen Gefäss-Stent kommt ein provisorischer, mechanischer Stent mit oder ohne Ballon-Anbringvorrichtung zum Einsatz.
  • Bei einer weiteren, katheterbasierten Anbringvorrichtung für einen Gefäss-Stent kommt ein Gerüst oder ein Stent oder eine Beschichtung aus einem wärmeverformbaren Metall (wie etwa Nitinol oder ein anderes, ähnlich geartetes Metall) zum Einsatz, welches unterhalb des Stent-Biomaterials in die Katheterröhre integriert ist. Der Stent wird in die gewünschte Position manövriert, woraufhin das verformbare Metall des Stents aktiviert wird, so dass es den Stent gegen die Gefässwand zur Anlage bringt. In der Folge wird über ein lichtwellenleiterbasiertes System, das ebenfalls in die Kathetereinheit integriert ist, Laserlicht abgegeben.
  • Das elastinbasierte Biomaterial kann auch dazu verwendet werden, um Teile von erkranktem oder verletztem vaskulärem oder nicht-vaskulärem Gewebe, wie etwa der Speiseröhre, des Herzbeutels, des Lungenfells etc. zu ersetzen. Das Biomaterial kann auch als Hautschichtersatz, beispielsweise bei der Verbrennungs- oder Wundbehandlung, eingesetzt werden. Als solches dient das Biomaterial als Dauerverband, welcher als Gerüst für die Neubildung von Epithelzellen fungiert. Das Biomaterial kann Antibiotika, Koagulationsmittel oder andere Arzneimittel beinhalten, welche für verschiedene Behandlungen wünschenswert sind, welche hohe lokale Konzentrationen bei minimalem systemischem Arzneimittel-Belastungsniveau bereitstellen. Das Elastin-Biomaterial kann mit einem Farbstoff auf der Gewebeseite angewendet werden und durch Laserenergie von geeigneter Wellenlänge mit diesem verschmolzen werden.
  • Zusätzlich zur Wiederherstellung von Schlauchkörperstrukturen kann das erfindungsgemässe Biomaterial auch in der Organwiederherstellung verwendet werden. So kann das Biomaterial beispielsweise durch Pressformen oder auf eine andere Weise zu einem Beutel geformt werden, welcher zur Verwendung im Rahmen einer Harnblasenwiederherstellung geeignet ist. Das erfindungsgemässe Biomaterial kann weiterhin durch Pressformen oder auf eine andere Weise entsprechend in Form gebracht werden, so dass es als Speiseröhrenersatz verwendet werden kann. Auch hier könnten wieder ein Metall- oder Kunststoffnetz gemeinsam mit dem Implantat verwendet werden, falls eine zusätzliche Wandverstärkung erforderlich ist, um eine kontrollierte Beförderung der Nahrung vom Rachen in den Magen zu gewährleisten. Diese Vorrichtung könnte bei einer Stenose der Speiseröhre, bei einer Wiederherstellung nach Säurerückfluss im Fall von erosiver Speiseröhrenentzündung oder, mehr bevorzugt, zur Wiederinstandsetzung von beschädigten Speiseröhrensegmenten während bzw. nach einem chirurgischen Eingriff oder einer Chemotherapie bei einem Speiseröhrenkarzinom verwendet werden.
  • Für gewisse Anwendungen kann es wünschenswert sein, das erfindungsgemässe Biomaterial in Verbindung mit einem Trägermaterial mit hohen mechanischen Festigkeitsmerkmalen zu verwenden. Für diese Anwendungen kann das Biomaterial als Beschichtung auf das Trägermaterial werden (siehe die vorangegangene Stent-Beschreibung), und zwar beispielsweise unter Verwendung der hier beschriebenen Pressformtechniken. Als geeignete Trägermaterialien kommen etwa Polymere in Frage, wie zum Beispiel gewobenes Polyethylenterephthalat (Dracon), Telfon, Polyolefincopolymer, Polyurethan-Polyvinylalkohol oder ein anderes Polymer. Ausserdem kann auch ein Polymer zur Verwendung gelangen, welches ein Hybridmaterial bestehend aus einem natürlichen Polymer, wie zum Beispiel Fibrin und Elastin, und einem nicht-natürlichen Polymer, wie zum Beispiel einem Polyurethan, einer Polyacrylsäure oder einem Polyvinilalkohol, darstellt (Sets Giusti et al, Trends in Polymer Science 1: 261 (1993)). Ein solches Hybridmaterial weist die vorteilhaften mechanischen Eigenschaften des Polymers und die gewünschte Biokompatibilität des elastinbasieren Materials auf. Als Beispiele für andere Prothesen, welche aus mit Elastin-Biomaterial überzogenen Kunststoffen oder Metallen bzw. aus Biomaterial/Kunststoff-Hybridmaterialien hergestellt werden können, kommen unter anderem Herzklappenringe und Speiseröhren-Stents in Frage.
  • Die erfindungsgemässen, elastinbasierten Prothesen können so aufbereitet werden, dass sie Arzneimittel enthalten, welche über die Prothesen an bestimmte Körperbereiche abgegeben werden können. Gefäss-Stents können zum Beispiel so hergestellt werden, dass sie Arzneimittel enthalten, welche die Gerinnung verhindern, wie etwa Heparin, oder Antiplättchen-Arzneimittel wie etwa Hirudin, Arzneimittel, die das Einwachsen von glattem Muskelgewebe verhindern, oder Arzneimittel, welche die Neubildung von Endothel stimulieren. Vasodilatatoren können ebenfalls beinhaltet sein. Die aus elastinbasiertem Biomaterial gebildeten Prothesen können auch mit lebenden Zellen überzogen werden, und zwar vorzugsweise mit Zellen des Empfängers der Prothesenvorrichtung. Endothelzellen, und zwar vorzugsweise autologe Zellen (welche z. B. im Zuge einer Fettabsaugung gewonnen werden) können auf die Elastin-Bioprothese vor deren Implantation aufgepflanzt werden (z. B. bei Indikationen für einen Gefäss-Stent). Alternativ dazu kann das Elastin-Biomaterial als Medium für einen Hautersatz bzw. eine Hautwiederherstellung verwendet werden, wobei vor der Implantation kultivierte Hautzellen auf das Implantat aufgepflanzt werden können. Hautzellen können somit zur Beschichtung von Elastin-Biomaterial verwendet werden.
  • Bestimmte Aspekte der Erfindung werden in den nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispielen detaillierter beschrieben.
  • Beispiel 1 Zubereitung von Blättern aus elastinbasiertem Biomaterial aus löslichen Peptiden
  • Zur Biomaterial-Produktion verwendete Materialien
  • Phosphat-Pufferlösung: Die verwendete Phosphat-Pufferlösung enthielt 1 nM Natriumphosphat, 150 mM Natriumchlorid, 2 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesium (Chlorid, pH 7,4).
  • Lösliche Elastin-Peptide: Aus dem Nackenband von Rindern stammendes Elastin-Pulver wurde von Sigma, St. Louis, Missouri, bezogen. Zur Gewinnung der löslichen Elastin-Peptide wurde folgendes Verfahren angewendet: 2,7 g Elastin-Pulver wurde in 35 ml einer 1 M KOL-Lösung in 80% Ethanol suspendiert.
  • Die Suspension wurde 2,5 Std. bei 50°C gerührt. Als nächstes wurden 10 ml entionisiertes Wasser hinzugefügt und die Lösung mit konzentrierten 12 M HCl auf pH 7,4 neutralisiert. Die Lösung wurde abgekühlt und 12 Std. auf 4°C gehalten. Die klare Lösung wurde von den Salzkristallen dekantiert und der Flüssigkeitsüberstand 15 Min. lang bei 2.000 U/Min zentrifugiert. Die Lösung wurde daraufhin unter dreimaligem Wechseln mit Leitungswasser in zwei Stundenintervallen und in einem 15 Std.-Intervall unter Verwendung einer 10.000 MW Absperr-Dialysierhülse dialysiert. Die Dialyse wurde unter sechsmaligem Wechseln in zwei Stundenintervallen und einem 15 Std.-Intervall mit entionisiertem Wasser fortgesetzt. Das so gewonnene Dialysat wurde lyophilisiert und bei –20°C gelagert. Der Ertrag betrug 40%.
  • Kryoglobulin-Zubereitung: Eine Abwandlung des Verfahrens von Pool und Shannon wurde zur Erzeugung der Kryoglobuline angewendet (New Engl. J. Med. 273 (1965)). Die Kryoglobuline sind in erster Linie Fibrinogen (40 mg/ml) und Fibronectin (10 mg/ml) (die Konzentrationen von Fibrinogen und Fibronectin können variieren). Kurz, es wurde Schweineblut in einem 500 ml Standard-Blutauffangbeutel gesammelt, welcher Adenin, Citrat und Dextrose-Antikoagulans enthielt. Das Blut wurde auf zwölf 50 ml Plastikzentrifugenröhren verteilt und 15 Min. bei 1.500 U/Min. zentrifugiert. Das Plasma wurde von der Erythrozytenschicht dekantiert, auf –70°C abgekühlt und 12 Std. lang in diesem gefrorenem Zustand belassen. Anschliessend wurde das Plasma auf 4°C aufgetaut. Die Kryoglobulingewinnung erfolgte durch ein 15 Min. andauerndes Zentrifugieren des Plasmas bei 4°C mit 1.500 U/Min. Der Flüssigkeitsüberstand wurde dekantiert und die Kryoglobuline wurden durch Entfernen des Präzipitats mit einer Pasteur-Pipette gewonnen. Jede Röhre wurde auch mit 3 ml einer 0,9% NaCl und 0,66% Natriumcitrat enthaltenden Natriumcitratlösung gespült. Die Kryoglobuline wurden in einen Pool gegeben, auf –70°C gefroren, lyophilisiert und bei –20°C bis zur weiteren Verwendung gelagert.
  • Thioharnstoff: Analysenreiner Thioharnstoff wurde von Sigma, St. Louis, Missouri bezogen. Es wurde eine 0,5 mg/ml Lösung verwendet.
  • Typ I Kollagen Säurelösliches Typ I Kollagen wurde von Sigma bezogen. Es wurde bevorzugterweise aus Rattenschwanzsehne durch eine Modifikation der Bornstein-Methode gewonnen. Zwei Schichten Kollagen wurden in 0,6 ml einer Phosphat-Pufferlösung auf 60°C erwärmt und 10 Minuten lang auf dieser Temperatur belassen, bis sich das Kollagen auflöste. Hierauf wurde es auf 37°C abgekühlt und so verwendet.
  • Thrombin: Thrombin aus Rinderplasma wurde von Sigma in lyophilisierter Form bezogen. In 1 ml Wasser rekonstituiert, enthielt die Lösung 106 NIH-Einheiten pro ml.
  • Aprotinin: Aprotinin aus Rinderlunge wurde von Sigma bezogen. Es enthielt 15–30 Trypsininhibitoreinheiten (TIU) pro ml.
  • Zubereitung
  • Sechs Pressformen wurden hergestellt, indem eine 620 μm-Quarzfaser an eine Seite einer Glasplatte –40 mm × 25 mm geklebt wurde und eine zweite Glasplatte mittels eines Gummibandes an der ersten Glasplatte befestigt wurde. Eine jede der auf diese Weise geformten Pressformen fasste ungefähr 0,5 ml.
  • Das Biomaterial wurde durch das hintereinander erfolgende Hinzufügen und Vermischen der folgenden Stoffe zubereitet: 200 mg lösliches Kappa-Elastin bzw. Kappa-Elastin-Pulver in 2 ml Phosphat-Pufferlösung (PB)(1 mM P041 150 mM NaCl, 2 mM Ca21-1 mM Mg21 PH 7,4) bei 37°C
    160 mg Kryoglobin in 1 ml PB (37°C)
    2 mg Kollagen in 0,6 ml PB (60°C 37°C)
    200 )11 Thioharnstoff (0,5 mg/ml)
    200 CLI Aprotinin (5 Einheiten)
  • Ein aliquoter Anteil von 0,6 ml der obigen Lösung wurde in ein Proberöhrchen geladen und es wurden 50 μl Thrombinlösung hinzugefügt. (–6 Einheiten). Die sich daraus ergebende Lösung wurde unmittelbar anschliessend in die Pressform geladen. Manche der daraus entstehenden Blätter wurden für 2 Min. mit Glutaraldehyd vernetzt.
  • Ergebnisse
  • Die gemäss obiger Beschreibung hergestellten Blätter waren leicht gelblich und lichtundurchlässig. Die Glutaraldehyd-gebundenen Blätter waren weniger dehnbar und zerrissen leichter als die 25 nichtgebundenen Blätter. Die Glutaraldehyd-gebundenen Blätter wurden einer elektronenmikroskopischen Untersuchung unterzogen. Diese Blätter wiesen bei 100 × und 1000 × eine glatte Oberflächenbeschaffenheit auf.
  • Beispiel 2 Gewebeverschweissung von Blättern aus elastinbasiertem Biomaterial
  • Verfahren vor der Verschweissung: Eine 1 mg/ml ICG-Lösung wurde auf eine frische Schweineaorta aufgebracht, von welcher sorgfältig die Adventitia entfernt worden war und welche in einer sterilen 0,9%-NaCl-Lösung gewaschen wurde und in 1 cm2 grosse Quadrate geschnitten wurde. Die 1 mg/ml ICG-Lösung wurde auf die Lumenseite der Aorta aufgebracht und nach – 3 Min. wieder abgewischt. (ICG wurde von Sigma bezogen und enthielt 90 Farbstoff und 10% Natriumiodid. Der Absorptionskoeffizient, gemessen bei 780 nm mit einer 7,25 × 10–6 M Lösung betrug 175.000 M–1cm–1. Das Absorptionsmaximum verschiebt sich auf 805 nm wenn das ICG an Serumproteine gebunden wird (Landsman et al, J. Appl. Physiol. 40 (1976)).) Eine geringe Menge Kryoglobuline, welche ungefähr 40 mg/ml Fibrinogen und 10 mg/ml Fibronectin, gemischt mit ICG, enthielt, wurde ebenfalls aufgebracht und das Biomaterial darauf aufgelegt. Die beiden Materialien wurden zwischen zwei Glas-Objektträger gegeben. Das Ganze wurde in eine 0,9%-Salzlösung getaucht. Schweissverfahren: Gemäss Beispiel 1 hergestellte Biomaterial-Blätter wurden in einer Phosphat-Pufferlösung, pH 7,4, äquilibriert und mittels eines Aluminium-Gallium-Arsenid-Diodenarraylasers auf eine mit ICG eingefärbte Schweineaorta aufgeschweisst. Die Maximalleistung lag bei 808 +/– 1,5 nm. Der Laser wurde an eine 1 μm-Quarzfaser mit Polyethylen-Hüllmaterial gekoppelt. Die Laserenergie wurde mittels einer Sammellinse parallel gerichtet und an die Quarzfaser gekoppelt. Die Punktgrösse am distalen Ende der Faser konnte durch Anpassen des Abstandes zwischen der Sammellinse und dem proximalen Ende der Faser zwischen 1 mm und 4 mm variiert werden. Der Laser wurde kontinuierlich betrieben, Dauerstrich, und die am distalen Ende der Faser gemessene Leistung betrug 1,5 W. Die Quarzfaser wurde direkt oberhalb der Anordnung bestehend aus Glas-Objektträger, Biomaterial und Aorta positioniert. Vor dem Schweissvorgang wurde die Punktgrösse des Lasers gemessen. Die Verschweissung schien unter Salzlösung bei einer Bestrahlungsstärke von 0,85 W, nicht jedoch bei 1,32 W vor sich zu gehen. Eine Zeitspanne von zwanzig Sekunden reichte für die Verschweissung aus, und eine Zeit von 40 Sekunden verursachte eine braune Farbveränderung und ein Versengen des Biomaterials.
  • Beispiel 3 Zubereitung von elastinbasiertem Biomaterial aus aufgeschlossener Arterie
  • 4 cm lange Stücke frischer Schweine-Halsschlagader wurden durch Sezieren gereinigt und unter zweimaligem Wechseln in einer 0,9%-Salzlösung über Nacht gewaschen. Die Gefässe wurden dann in 0,5 M NaOH gegeben und 120 Minuten lang beschallt (eine Modifikation des Verfahrens von Crissman, R. 1987) (Crissman, Rogert S. "Comparison of Two Digestive Techniques for Preparation of Vascular Elastic Networks for SEM Observation" [Vergleich zweier Aufschlusstechniken zur Zubereitung von vaskulären elastischen Netzen für die REM-Beobachtung], Journal of Electron Microscopy Techniques 6: 335–348 (1987)). Die aufgeschlossenen Gefässe wurden dann in destilliertem Wasser gewaschen und 30 Minuten bei 225°F dampfsterilisiert. Die aufgeschlossenen Gefässe erscheinen lichtdurchlässig, von perlmuttweisser Farbe und zusammengefallen, als sie aus dem Wasser genommen werden, was auf das Nichtvorhandensein von Kollagen und anderen strukturunterstützenden Proteinen hindeutet.
  • Das Aufschweissen der aufgeschlossenen Arterien auf die Schweineaorta erfolgte mittels folgender Verfahren. Frische Schweineaorta wurde mit 5 mJ/ml ICG überzogen und 5 Minuten lang in diesem Zustand belassen. Der Überstand an ICG-Lösung wurde mit Löschpapier aufgesaugt. Ein x ein cm grosse Abschnitte von NaOH-beschallten, aufgeschlossenen Halsschlagader-Elastinsegmenten wurden auf die frisch eingefärbten Aorten platziert. Eine Anordnung von Aluminium-Gallium-Arsenid-Dioden-Impulslasern (Star Medical Technologies) wurde zur Verschweissung der Segmente verwendet. Licht wurde in fünf Millisekundenimpulsen bei 790–810 und mit 2 Joule emittiert und mithilfe eines Verdichters auf das Gewebe angewendet, welcher einen gleichförmigen 4 × 4 mm-Strahl erzeugte, der auf das mit einem Deckglas abgedeckte, aufgeschlossene Elastin gelenkt wurde. Gute Schweissergebnisse konnten bei bis zu 10 Impulsen erzielt werden. Eine Lichtmikroskop-Photographie des auf die Schweineaorta aufgeschweissten, aufgeschlossenen Elastins ist in 6 dargestellt. Dieses Beispiel ist allerdings nicht Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 4 Zubereitung von elastinbasiertem Biomaterial und Verschmelzung mit Schweineaorta
  • Materialien: Elastin-Pulver aus Rindernacken (Sigma, St. Louis, MO) wurden mit einem 40 μm-Sieb gesiebt und mit Phosphat-Pufferlösung aufgequellt. Elastin-Fragmente wurden daraufhin mit 67 mg Fibrinogen (Sigma) in Phosphat-Pufferlösung, 2 m säurelöslichem Typ I Kollagen (Sigma), 2,8 mg Thioharnstoff, 2 mM Ca2+, 1 mM Mg2+ und 75 Einheiten Thrombin zur Reaktion gebracht, in Pressformen injiziert und auf 77°C erwärmt. Blätter und Schläuche mit einer Stärke von 1 mm dieses Biomaterials wurden entnommen und in 33% Ethanol für den späteren Gebrauch aufbewahrt.
  • Indocyaningrün-Farbstoff wurde in entionisiertem Wasser zu einer 1%-Lösung aufgelöst und auf die lumenseitige Oberfläche von frischer Schweineaorta aufgebracht. Der Farbstoff wurde 5 Minuten lang so belassen und anschliessend wurde der Farbstoffüberstand mit einem Löschpapier aufgesaugt. Das Elastin-Biomaterial wurde auf die mit ICG eingefärbte Aorta platziert und mit einem Deckglas abgedeckt. Laserenergie wurde mithilfe eines Verdichters angewendet, welcher die Leistung einer Anordnung von Gallium- Arsenid-Diodenlasern sammelte, welche Licht bei 800 nm in 5 Millisekundenimpulsen emittierte. Sechs mm2-Punkte wurden mit 2,89 Joule einer Bestrahlungsmenge von 1–10 Impulsen ausgesetzt, wodurch ein angemessenes Schweissergebnis erzielt wurde. Proben wurden daraufhin in zwei Teile zerschnitten und für mikroskopische Untersuchungen in Formalin fixiert. 5 ist eine lichtmikroskopische Photographie einer solchen mit einem Elastin-Farbstoff eingefärbten Schweissstelle. Es kann ein ausgezeichnetes Schweissergebnis des Elastin-Biomaterials auf die Schweineaorta festgestellt werden, das keinerlei erkennbare thermische oder sonstige Beschädigungen des Biomaterials oder der Aorta aufweist.
  • Beispiel 5 Zubereitung von elastinbasiertem Biomaterial und Verschmelzung mit Schweineaorta
  • Materialien: Elastin aus Rinder-Nackenband, Fibrinogen aus Schweineplasma und säurelösliches Typ I Kollagen aus Rattenschwanzsehne wurden von Sigma Chemical Corp. (St. Louis, MS), bezogen. Elastin wurde in 1 M KOL/80% Ethanol bei 50°C 2,5 Std. lang löslich gemacht (Hornebreck). Kryopräzipitate wurden gemäss der Methode von Pool und Shannon (Pool und Shannon) aus Schweineplasma gewonnen. Frische Schweineaorta wurde von Carlton Packaging Co. (Carlton, Ore) bezogen und bei –20°C gelagert, bevor sie zur Verwendung aufgetaut wurde.
  • Elastin/Fibrin-Biomaterialien wurden nach Methoden zubereitet, die denen ähnelten, welche von Rabaud entwickelt wurden (Rabaud). Patches bestehend aus löslich gemachtem Elastin und Kryopräzipitaten wurden zubereitet durch nacheinander und unter gründlichem Mischen erfolgendes Hinzufügen von 200 mg löslichem Elastin aufgelöst in 2 ml Pufferlösung, 160 mg lyophilisiertem Kryopräzipitat aufgelöst in 1 ml Pufferlösung, 2 mg Typ I Kollagen aufgelöst in 0,6 ml Pufferlösung, und 0,2 ml Thioharnstofflösung (0,5 mg/ml H2O)). 6 Einheiten Thrombin wurden zu 0,5 ml eines aliquoten Anteils der Mischung hinzugefügt, in einer 1 ml-Spritze gründlich durchmischt und in 4 cm2-Glas-Pressformen eingespritzt. Die Pressformen wurden 30 Min. bei 37°C inkubiert und einer g-Strahlung von 25 mrad (Cobalt-Quelle) ausgesetzt. Das Biomaterial wurde bei 4°C in 33% EtOH gelagert. Vor der Verwendung wurde das Biomaterial mehrmals mit Salzlösung gespült.
  • Es wurden auch Patches aus unlöslichem Elastin und Fibrinogen angefertigt. Das lyophilisierte Elastin von Sigma wurde vor dem Gebrauch mit einem U.S. Nr. 4000 Maschensieb (Tyler) gesiebt. Es wurden nur Partikel mit einer Grösse von 40 μm und kleiner verwendet. 28-0 mg des gefilterten Elastins wurden über Nacht in überschüssiger Phosphat-Pufferlösung aufgequellt und gespült, die Mischung wurde zentrifugiert (1.000 U/Min, 10 Min.) und die überschüssige Pufferlösung abgeschieden. Das aufgequellte Elastin wurde in 2 ml einer Phosphat-Pufferlösung suspendiert. Zu dieser Suspension wurden nacheinander 67 mg lyophilisiertes Fibrinogen aufgelöst in 1 ml Pufferlösung, 2 mg Typ I Kollagen aufgelöst in 0,6 ml Pufferlösung und 0,2 ml Thioharnstofflösung (0,5 mg/ml H2O) hinzugefügt. Schliesslich wurden 33 Einheiten Thrombin hinzugefügt und die Mischung wurde gründlich verwirbelt und zügig in 3 cm × 7 cm-Pressformen gegossen. Die Pressformen wurden 30 Min. bei 37°C inkubiert. Das Biomaterial wurde bei 4°C in 33% EtOH gelagert. Vor der Verwendung wurde das Biomaterial mehrmals mit Salzlösung gespült.
  • Der Löslich-Elastin-kryopräzipitierte Patch wurde mittels eines AlGaAr-Diodenarraylasers, welcher im Dauerstrichbetrieb 808 nm optische Strahlung emittierte, auf Schweineaorta aufgeschmolzen. Frische Schweineaorta wurde in 0,9% NaCl gespült und in 2 cm2 Stücke geschnitten. Indocyaningrün (Sigma) in einer Konzentration von 1 bzw. 5 mg/ml in wässeriger Lösung wurde mit einer Pasteur-Pipette auf die Aorta aufgebracht, 5 Min. ohne weiteres Zutun dort belassen und anschliessend mit einem Löschpapier aufgesaugt. Das Gewebe wurde daraufhin 15 Min. in einer 0,9%-Salzlösung äquilibriert, um ungebundenen Farbstoff zu entfernen. Das Biomaterial wurde anschliessend auf die lumenseitige Oberfläche der Aorta aufgebracht, der Laserstrahl wurde über eine 1 μm geschmolzene Silica-Faser (Polymicro Technologies Phoenix, Az.), wie in 1 dargestellt, durch ein Deckglas auf die Biomaterial-Oberfläche gelenkt, die Punktgrösse des Laserstrahls variierte zwischen 1–4 mm bei Abständen von. Die an der Faserspitze gemessene Laserleistung betrug 1,5 Watt und die Bestrahlungsdauer variierte zwischen 5 und 4 Sekunden.
  • Der unlösliche Elastin-Fibrinogen-Patch wurde mittels eines AlGaAr-Diodenarraylasers, welcher 790–810 nm optische Strahlungsimpulse emittierte (Star Medical Technologies) auf die Schweineaorta aufgeschmolzen. Aufgetaute Schweineaorta wurde aufbereitet und, wie weiter oben für frische Aorta beschrieben, mit einer wässerigen 5 mg/ml ICG-Lösung eingefärbt. Nach der Aufbringung des Biomaterials auf die eingefärbte, lumenseitige Oberfläche der Aorta wurde über einen kupferbeschichteten Kondensor, der an ein Deckglas angelegt wurde, Laserstrahlung auf das Biomaterial gelenkt. Die Laserleistung wurde auf 2 J und eine Impulsdauer von jeweils 5 Millisekunden eingestellt.
  • Beispiel 6
  • Elastin aus Rinder-Nackenband, Fibrinogen aus Schweineplasma und säurelösliches Typ I Kollagen aus Rattenschwanzsehne wurden von Sigma Chemical Corp. (St. Louis, MS), bezogen.
  • 1 mg Indocyaningrün wurde in 1 ml 24%-Humanserumalbumin aufgelöst. 67 mg Fibrinogen wurden in 1 ml Phosphat-Pufferlösung aufgelöst (@ 37°C). Unmittelbar vor dem Vermischen wurden 16,6 Einheiten Thrombin zu der Indocyaningrün-Lösung hinzugefügt. Die Mischungen wurden auf 4°C abgekühlt. Die beiden Mischungen wurden rasch miteinander vermischt und in eine 3 × 7 cm-Pressform eingespritzt bzw. gegossen und 30 Min. bei 37°C inkubiert.
  • Das lyophilisierte Elastin von Sigma wurde vor dem Gebrauch mit einem U.S. Nr. 400 Maschensieb (Tyler) gesiebt. Es wurden nur Partikel mit einer Grösse von 40 μm und kleiner verwendet. 210 mg des gefilterten Elastins wurden über Nacht in überschüssiger Phosphat-Pufferlösung aufgequellt und gespült. Die Mischung wurde zentrifugiert (1.000 U/Min, 10 Min.) und die überschüssige Pufferlösung abgeschieden. Das aufgequellte Elastin wurde in 1,5 ml einer Phosphat-Pufferlösung suspendiert. Zu dieser Suspension wurden nacheinander 67 mg lyophilisiertes Fibrinogen aufgelöst in 0,75 ml Pufferlösung, 2 mg Typ I Kollagen aufgelöst in 0,45 ml Pufferlösung und 0,15 ml Thioharnstofflösung (0,5 mg/ml H2O) hinzugefügt). Schliesslich wurden 26 Einheiten Thrombin hinzugefügt und die Mischung wurde gründlich verwirbelt und zügig auf die mit Indocyaningrün vermischte Fibrin-Matrix in den 3 cm × 7 cm-Pressformen gegossen. Die Pressformen wurden erneut 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Bei der Entnahme aus der Pressform waren die beiden Schichten untrennbar miteinander verbunden und die Zubereitung ergab einen einzigen Patch.
  • Sämtliche oben zitierten Dokumente werden hiermit per Bezugnahme in das vorliegende Dokument aufgenommen.
  • Für einschlägig gebildete Fachleute ist es aus der Lektüre dieser Offenlegung ersichtlich, dass verschiedene Abänderungen in Form und Detail vorgenommen werden können, ohne dass dadurch vom wahren Umfang der Erfindung abgewichen wird.

Claims (17)

  1. Gewebeverschmelzbares Elastin bzw. elastinbasiertes Biomaterial, welches folgendes umfasst: ein formgepresstes Blatt oder Schlauchsegment aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial mit einer ersten und einer zweiten Aussenfläche; und ein energieabsorbierendes Material, welches auf zumindest eine der Aussenflächen, die erste oder die zweite, aufgebracht wird und in diese eindringt, wobei das energieabsorbierende Material innerhalb eines vorgegebenen Lichtwellenlängenbereichs energieabsorbierend ist, so dass eine der Aussenflächen des Blatts oder Schlauchsegments aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial, die erste oder die zweite, mit einem Gewebesubstrat verschmolzen wird, wenn das energieabsorbierende Material mit Lichtenergie von ausreichender Stärke und in dem vorgegebenen Wellenlängenbereich bestrahlt wird.
  2. Biomaterial nach Anspruch 1, wobei die erste und die zweite Aussenfläche grössere Flächen darstellen.
  3. Biomaterial nach Anspruch 1 oder 2, wobei das energieabsorbierende Material indirekt bestrahlt wird, indem die Lichtenergie zuerst durch das Blatt oder das Schlauchsegment aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial und dann auf das energieabsorbierende Material gelenkt wird.
  4. Biomaterial nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das energieabsorbierende Material ein biokompatibles Chromatophor umfasst.
  5. Biomaterial nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das energieabsorbierende Material einen energieabsorbierenden Farbstoff umfasst.
  6. Biomaterial nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das energieabsorbierende Material im wesentlichen in Wärmeenergie umgewandelt wird, wenn das Blatt oder das Schlauchsegment aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial und das Gewebesubstrat miteinander verschmolzen werden.
  7. Biomaterial nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das energieabsorbierende Material ein Material zum Färben der ersten oder zweiten Aussenfläche des Blatts oder Schlauchsegments aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial umfasst.
  8. Biomaterial nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das energieabsorbierende Material in eine separate Elastinschicht eingemischt wird, welche an das Blatt oder Schlauchsegment aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial angeschmolzen wird.
  9. Biomaterial nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Temperatur während der Bestrahlung mit Lichtenergie für eine Zeitspanne, welche bewirkt, dass eine der Aussenflächen des Blatts oder Schlauchsegments aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial, die erste oder die zweite, mit dem Gewebesubstrat verschmolzen wird, sich in dem Bereich zwischen 40 und 140°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C bewegt.
  10. Biomaterial nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das energieabsorbierende Material in einer Schicht vorhanden ist, welche eine durchschnittliche Dicke in dem Bereich von 0,5 bis 300 μm aufweist.
  11. Prothesenvorrichtung beinhaltend (i) ein Trägerteil mit einem Stent oder einem Metall- bzw. Kunststoffgerüst und (ii) ein auf dem Trägerteil befindliches Blatt oder Schlauchsegment aus einem elastinbasierten Biomaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
  12. Prothesenvorrichtung nach Anspruch 11, wobei das Trägerteil aus einem Metall, einem Polymer oder einem biologischen Material gebildet wird.
  13. Prothesenvorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Schicht bestehend aus einem Blatt oder Schlauchsegment aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial eine Abdeckung, eine Beschichtung oder einen Belag für das Trägerteil umfasst.
  14. Prothesenvorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei das Blatt oder Schlauchsegment aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial durch Formpressen in eine geeignete Grösse und Form gebracht wird.
  15. Prothesenvorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei das Blatt oder Schlauchsegment aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial durch mechanisches Schweissen oder Laserschweissen an dem Trägerteil befestigt wird.
  16. Prothesenvorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei in das Blatt oder Schlauchsegment aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial ein Arzneimittel eingemischt ist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Prothesenvorrichtung, welches folgendes umfasst: das Aufbringen eines Blatts oder Schlauchsegments aus Elastin bzw. elastinbasiertem Biomaterial auf ein Trägerteil, welches einen Stent oder ein Metall- bzw. Kunststoffgerüst umfasst.
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