DE3907079A1 - Ifosfamide/mesna lyophilisate and process for its production - Google Patents
Ifosfamide/mesna lyophilisate and process for its productionInfo
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Abstract
Description
Der chemische Name für den Wirkstoff Ifosfamid ist 3-(2-Chlorethyl)-2-(chlorethylamino)-tetrahydro-2H-1, 3,2-oxazaphosphorin-2-oxidThe chemical name for the active substance ifosfamide is 3- (2-chloroethyl) -2- (chloroethylamino) -tetrahydro-2H-1, 3.2 oxazaphosphorine 2-oxide
Ifosfamid gehört wie Cyclophosphamid zur chemischen Gruppe der Oxazaphosphorine und wird therapeutisch zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen eingesetzt.Ifosfamide belongs to the chemical like cyclophosphamide Group of oxazaphosphorines and is used therapeutically Treatment of tumor diseases used.
Der chemische Name für den Uroprotektor Mesna ist Natrium-2-mercaptoethansulfonatThe chemical name for the uroprotective Mesna is Sodium 2-mercaptoethanesulfonate
Na⁺{HS-CH₂-CH₂-SO₃}- Na⁺ {HS-CH₂-CH₂-SO₃} -
Mesna schützt beispielsweise die harnableitenden Organe bei der Therapie von Tumor-Erkrankungen mit Ifosfamid, wobei diese uroprotektive Wirkung von Mesna insbesondere bei gleichzeitiger und synchroner Verabreichung zusammen mit dem Ifosfamid gegeben ist. Mesna, for example, protects the urine-draining Organs in the therapy of tumor diseases with Ifosfamide, with this uroprotective effect of Mesna especially with simultaneous and synchronous Administration together with the ifosfamide.
Ifosfamid ist ein weißes, kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 48°C bis 51°C und stark hygroskopischen Eigenschaften. Bereits unterhalb des Schmelzpunktes beginnt Ifosfamid zu sintern; es muß deshalb bei möglichst niedrigen Temperaturen (Raumtemperatur und darunter) gelagert werden. Außerdem ist ein Kontakt mit Luftfeuchtigkeit möglichst zu vermeiden.Ifosfamide is a white, crystalline powder with a melting point of 48 ° C to 51 ° C and strong hygroscopic properties. Already below the Melting point begins to sinter ifosfamide; it must therefore at the lowest possible temperatures (Room temperature and below) are stored. In addition, contact with humidity is possible to avoid.
Ifosfamid löst sich zu etwa 10 Gewichtsprozent in Wasser, ist aber in wäßriger Lösung nur begrenzt haltbar (maximal 3 bis 4 Stunden bei 20°C bis 22°C beziehungsweise 36 Stunden bei 4 bis 6°C).Ifosfamide dissolves in about 10% by weight Water, but is limited in aqueous solution Stable (maximum 3 to 4 hours at 20 ° C to 22 ° C or 36 hours at 4 to 6 ° C).
Ifosfamid wird ausschließlich parenteral appliziert. Die Injektionsflaschen enthalten 200 bis 5000 mg Ifosfamid in Form eines Sterilkristallisats, das vor der Applikation in Wasser für Injektionszwecke gelöst wird, so daß eine 4%ige Konzentration nicht überschritten wird. Diese Lösung ist zur intravenösen Injektion geeignet. Zur intravenösen Kurzinfusion wird die Ifosfamid-Lösung in 500 ml Ringer-Lösung oder ähnlichen Infusionsflüssigkeiten aufgelöst. Die Infusionsdauer beträgt ca. 30 Minuten, eventuell 1 bis 2 Stunden. Bei der 24-Stunden-Infusion wird die Ifosfamid-Lösung beispielsweise in insgesamt 3 Liter 5% Dextrose-Kochsalzlösung aufgelöst.Ifosfamide is administered exclusively parenterally. The injection bottles contain 200 to 5000 mg Ifosfamide in the Form of a Sterile Crystalline the application dissolved in water for injections so that a 4% concentration will not work is exceeded. This solution is for intravenous Injection suitable. Intravenous short infusion is the ifosfamide solution in 500 ml Ringer's solution or dissolved similar infusion fluids. The Infusion duration is about 30 minutes, possibly 1 to 2 hours. During the 24-hour infusion, the For example, ifosfamide solution in a total of 3 liters Dissolve 5% dextrose saline.
Ifosfamid verursacht bei der Herstellung und Verarbeitung mannigfaltige Probleme. Bei der Herstellung des steril kristallisierten Ifosfamids resultiert ein Produkt von wechselnder physikalischer Beschaffenheit. Durch die unterschiedliche Rieselfähigkeit wird insbesondere die Dosierungsgenauigkeit bei der Abfüllung in hohem Maße beeinträchtigt. Ifosfamide causes in the manufacture and processing varied problems. In the preparation of of the sterile crystallized ifosfamide results Product of alternating physical nature. Due to the different flowability is in particular the dosage accuracy in the Bottling highly affected.
Die Verarbeitung des Ifosfamids wird weiterhin erschwert durch seine Hygroskopizität und den niedrigen Schmelzpunkt. Bei längerer Lagerung sintert das Sterilkristallisat und die Lösungsgeschwindigkeit vermindert sich. Mit beginnender Sinterung des Ifosfamids nehmen auch die Klarlöslichkeit und der pH-Wert der Lösung bei gleichzeitiger Gelbfärbung ab; eine therapeutische Verwendung ist dann im allgemeinen nicht mehr möglich.Processing of the ifosfamide will continue complicated by its hygroscopicity and the low melting point. Sintered for prolonged storage the sterile crystals and dissolution rate Decreases. With incipient sintering of the Ifosfamids also take the solubility and the pH of the solution decreases with simultaneous yellowing; a therapeutic use is then in general not possible anymore.
Mesna ist ebenfalls eine Substanz, die nur unter besonderen Bedingungen stabil und haltbar ist.Mesna is also a substance only under stable and durable under special conditions.
Eine Kombinationsmöglichkeit aus Ifosfamid und Mesna, welches einen großen Vorteil hinsichtlich Lagerung und praktischer Handhabung darstellen würde, existiert bis jetzt nicht.A combination of ifosfamide and mesna, which has a great advantage in terms of storage and practical handling exists not until now.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Ifosfamid und Mesna in einer Form mit verbesserten Eigenschaften, wie verbesserte pharmazeutische Qualität, Dosierbarkeit und Löslichkeit, bereitzustellen, die leichter anzuwenden ist, und insbesondere zur Herstellung von injizierbaren Lösungen geeignet ist.The object of the invention is therefore, ifosfamide and Mesna in a form with improved properties, such as improved pharmaceutical quality, dosing and solubility, to provide the easier applies, and in particular for the production of Injectable solutions is suitable.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die bisherigen Nachteile und Schwierigkeiten bei der Handhabung und Lagerung von Ifosfamid und Mesna durch Verwendung eines bestimmten Ifosfamid-Mesna-Lyophilisats behoben werden können. Insbesondere ist es überraschend, daß das erfindungsgemäße Lyophilisat eine größere Thermostabilität des Ifosfamids besitzt als die bislang verwendete Ifosfamid-Trockenabfüllung. It has now surprisingly been found that the previous Disadvantages and difficulties in handling and Storage of ifosfamide and mesna by use of a particular ifosfamide mesna lyophilizate can be. In particular, it is surprising that the lyophilisate according to the invention a larger Thermostability of the Ifosfamids possesses as the previously used ifosfamide dry filling.
Trockenabfüllungen mit Ifosfamid sind bei 40°C bereits nach einer Lagerzeit von 1 Monat nachgedunkelt; nach 2 Monaten ist der Flascheninhalt gesintert und gelb verfärbt. Bei einer Lagerungstemperatur von 55°C ist das trocken abgefüllte Ifosfamid bereits innerhalb von 4 Tagen geschmolzen.Dry fillings with ifosfamide are at 40 ° C already darkened after a storage period of 1 month; after 2 months, the bottle contents sintered and yellow discolored. At a storage temperature from 55 ° C is the dry bottled Ifosfamide already melted within 4 days.
Demgegenüber ist bei erfindungsgemäß hergestellten Lyophilisat unter den vorgenannten Lagerbedingungen weder eine Verfärbung noch eine Veränderung der Konsistenz des Ifosfamids erkennbar. Ebenfalls zeigen sich keine Veränderungen bei dem Mesna.In contrast, is produced according to the invention Lyophilisate under the above storage conditions neither a discoloration nor a change in the Consistency of Ifosfamids recognizable. Also show no changes in the mesna.
Die Lösungsgeschwindigkeit des Ifosfamid-Mesna- Lyophilisats ist gegenüber der Ifosfamid-Trockenabfüllung deutlich erhöht. Während sich das Lyophilisat unabhängig von der Lagerdauer bei der Zugabe des Lösungsmittels sofort löst, müssen die Injektionsflaschen mit der Trockenabfüllung nach Einspritzen des Lösungsmittels ½ bis 3 Minuten kräftig geschüttelt werden. Wenn hierbei die Auflösung nicht sofort restlos erfolgt, und dies ist bei länger gelagerten Injektionsflaschen der Fall, ist es sogar erforderlich, die Lösung einige Minuten stehen zu lassen. Die Anwendung des Präparates in der Klinik wird dadurch erschwert.The dissolution rate of the ifosfamide mesna Lyophilisate is opposite the ifosfamide dry bottling clearly increased. While that Lyophilisate regardless of the storage time at the Addition of the solvent immediately dissolves, the Injection bottles with the dry filling after Inject the solvent for ½ to 3 minutes shaken vigorously. If this is the resolution not immediately done completely, and this is at longer-lived injection bottles the case, it is even required, the solution stand for a few minutes allow. Use of drug in clinic is made more difficult.
Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat zeigt im Gegensatz zu Sterilkristallisat auch nach der Lagerung von mehreren Jahren noch optimale Lösungseigenschaften. Außerdem ist die Ifosfamid-Trockenabfüllung (das heißt das reine Ifosfamid-Kristallisat) viel empfindlicher gegen Luftfeuchtigkeit als das Lyophilisat. So verflüssigt sich die Ifosfamid-Trockenabfüllung bereits bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 75%, während das Lyophilisat selbst bei 100% relativer Luftfeuchtigkeit zwar feucht wird, aber seine äußere Form behält.Ifosfamide mesna lyophilisate shows in contrast to Sterilkristallisat even after storage of several Years still optimal solution properties. In addition, ifosfamide dry bottling (ie the pure ifosfamide crystals) are much more sensitive against humidity as the lyophilisate. So the ifosfamide dry bottling liquefies already at a relative humidity of below 75%, while the lyophilizate itself at 100% Although relative humidity is damp, but his outer shape retains.
Bei der Abfüllung des Sterilkristallisats ist ferner die Gefahr einer partikulären oder mikrobiellen Kontamination in wesentlich stärkerem Maße als beim Lyophilisat gegeben.In the filling of Sterilkristallisats is further the danger of particulate or microbial Contamination to a much greater extent than Given lyophilisate.
Bei der Herstellung des Ifosfamid-Mesna-Lyophilisats erfolgt die Sterilfiltration der Lösung hingegen erst unmittelbar vor der Abfüllung in die Injektionsflaschen. Dadurch ist gegenüber der Abfüllung von Sterilkristallisat eine größere mikrobiologische Sicherheit gegeben. Auch partikuläre Verunreinigungen, die bei der Trockenabfüllung gelegentlich Anlaß zu Beanstandungen geben, lassen sich durch die Filtration der Lösung mit größerer Sicherheit vermeiden.In the production of the ifosfamide mesna lyophilisate on the other hand, the sterile filtration of the solution takes place first immediately before bottling in the Injection bottles. This is opposite to the Filling of sterile crystals a larger given microbiological safety. Also particulate Impurities in the dry filling occasionally give cause for complaint by filtration of the solution with larger Avoid security.
Die Lyophilisation des Ifosfamids in Kombination mit Mesna führt jedoch nicht nur zu einer Produktverbesserung, sondern ist in der Herstellung und praktischen Anwendung auch wirtschaftlicher als die getrennte Herstellung von Sterilkristallisat und Mesna-Injektionslösung. The lyophilization of the ifosfamide in combination with However, Mesna does not just lead to one Product improvement, but is in production and practical application also more economical than the separate production of sterile crystals and Mesna injection solution.
Darüber hinaus besitzt die erfindungsgemäße Kombination
auch bei der Anwendung eine überraschende bessere
Wirkung als die bisherige getrennte Applikation von
Ifosfamid und Mesna:
So erfolgt beispielsweise bei der erfindungsgemäßen
Kombination bei intravenöser, kontinuierlicher
Infusion (zum Beispiel in der Zusammensetzung 5,0 g
Ifosfamid + 2,0 g Mesna) eine kontinuierliche
Uroprotektion, und zwar durch die gleichzeitige
kontinuierliche renale Elimination von urotoxischen
Metaboliten und Mesna. Dadurch wird der
uroprotektionsmindernde Effekt einer Blasenentleerung
minimiert. Die fixe Dosisrelation von Ifosfamid und
Mesna im Lyophilisat vermeidet bei dem Einsatz als
kontinuierliche intravenöse Infusion (zum Beispiel 5 g
Ifosfamid + 2 g Mesna über 6 Stunden oder 10 g
Ifosfamid + 4 g Mesna über 24 Stunden kontinuierlich
infundiert) eine unzureichende Uroprotektion, wie sie
durch wiederholte Bolusinjektionen von Mesna oder auch
eine zu niedrige
Infusionsdosis auftreten kann. Der Einsatz des
Kombinationslyophilisats als Kurzzeitinfusion über 30
Minuten bis zu 2 Stunden in den Mengen von
beispielsweise 500 mg bis 5 g Ifosfamid zusammen mit
20% der Ifosfamid-Menge als Mesna garantiert eine
ausreichende Uroprotektion in den ersten 4 Stunden.
Bevorzugte Dosierungen für die Anwendung am Menschen
sind zum Beispiel:In addition, the combination according to the invention also has a surprisingly better effect on use than the previous separate application of ifosfamide and mesna:
Thus, for example, in the combination according to the invention in the case of intravenous, continuous infusion (for example in the composition 5.0 g ifosfamide + 2.0 g mesna), continuous urea protection takes place by the simultaneous continuous renal elimination of urotoxic metabolites and mesna. This minimizes the uroprotection-reducing effect of bladder emptying. The fixed dose ratio of ifosfamide and mesna in the lyophilisate when used as a continuous intravenous infusion (for example 5 g of ifosfamide + 2 g of mesna for 6 hours or 10 g of ifosfamide + 4 g of mesna continuously infused over 24 hours) avoids inadequate uroprotection due to repeated bolus injections of Mesna or too low an infusion dose. The use of the combination lyophilisate as a short-term infusion over 30 minutes to 2 hours in the amounts of, for example, 500 mg to 5 g of ifosfamide together with 20% of the ifosfamide amount as mesna guarantees sufficient urea protection in the first 4 hours. Preferred dosages for human use are, for example:
0,5 g Ifosfamid + 0,1 g Mesna
1 g Ifosfamid + 0,2 g Mesna
2 g Ifosfamid + 0,4 g Mesna
5 g Ifosfamid + 1,0 g Mesna
5 g Ifosfamid + 2,0 g Mesna0.5 g of ifosfamide + 0.1 g of mesna
1 g of ifosfamide + 0.2 g of mesna
2 g of ifosfamide + 0.4 g of mesna
5 g of ifosfamide + 1.0 g of mesna
5 g of ifosfamide + 2.0 g of mesna
Es hat sich gezeigt, daß nur das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung eines Hexits, wie zum Beispiel Mannit, ein verbessertes Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat ergibt. Beispielsweise konnte durch Beimischung von Kochsalz, wie sie bei Trockenabfüllungen von anderen Oxazaphosphorinen üblich ist, kein Lyophilisat erhalten werden.It has been found that only the inventive Method using a hexite, how to Example mannitol, an improved one Ifosfamide Mesna lyophilisate yields. For example could by admixing with common salt, as at Dry fillings of other oxazaphosphorines is common, no lyophilizate be obtained.
Erfindungsgemäß wird beispielsweise eine wäßrige Lösung, die 1-13 Gewichtsprozent an Ifosfamid und 0,05-13 Gewichtsteile Mesna enthält, sowie als Gerüstbildner 0,1-17 Gewichtsteile Hexit, bezogen auf einen Gewichtsteil Ifosfamid, gefriergetrocknet. Vorzugsweise enthält diese wäßrige Lösung 5-12 Gewichtsprozent Ifosfamid und 0,5-12 Gewichtsprozent Mesna, insbesondere 8-10 Gewichtsprozent Ifosfamid und 0,8-10 Gewichtsprozent Mesna. According to the invention, for example, an aqueous Solution containing 1-13% by weight of ifosfamide and Contains 0.05-13 parts by weight mesna, as well as Scaffolding agent 0.1-17 parts by weight of hexitol, based to one part by weight ifosfamide, freeze-dried. Preferably, this aqueous solution contains 5-12 Weight percent ifosfamide and 0.5-12 weight percent Mesna, especially 8-10% by weight of ifosfamide and 0.8-10% by weight mesna.
Es können auch entsprechende Ethanol-Wasser-Lösungen von Ifosfamid und Mesna anstelle einer reinen wäßrigen Lösung verwendet werden (Ethanolanteil einer solchen Lösung bis zu 45% m/m (Definition gemäß Deutsches Arzneibuch 9. Ausgabe: Prozent Masse in Masse), beispielsweise 1-20% Ethanol). In solchen Fällen wird möglichst zuerst das Ethanol vorzeitig im Vacuum entfernt, bevor das restliche Eis sublimiert wird. Die Bedingungen für die zuerst erfolgte Ethanolentfernung sind zum Beispiel: Druck 5-10-1 mbar, Temperatur von -25°C auf -5°C steigend innerhalb von 10 Stunden, anschließend wird die Temperatur der Stellplatten auf 15°C erhöht. Im einzelnen hängen diese Bedingungen auch von den unterschiedlichen Schichthöhen des zu trocknenden Gutes in den Injektionsflaschen ab und sind entsprechend zu variieren.It is also possible to use corresponding ethanol-water solutions of ifosfamide and mesna instead of a pure aqueous solution (ethanol content of such a solution of up to 45% m / m (definition according to the German Pharmacopoeia 9th Edition: percent mass in mass), for example 1- 20% ethanol). In such cases, if possible, the ethanol is first removed in vacuo before the remaining ice is sublimated. The conditions for the first ethanol removal are, for example: pressure 5-10 -1 mbar, temperature from -25 ° C to -5 ° C increasing within 10 hours, then the temperature of the control plates is raised to 15 ° C. In particular, these conditions also depend on the different layer heights of the material to be dried in the injection bottles and should be varied accordingly.
Die Menge an Hexit in dieser wäßrigen beziehungsweise wäßrig-ethanolischen Lösung beträgt im allgemeinen 1-17, vorzugsweise 3-12, insbesondere 5-9 Gewichtsprozent. Bezieht man die Hexit-Menge auf einen Gewichtsteil Ifosfamid, dann ist die Hexit-Menge 0,1- 17, vorzugsweise 1 bis 2,5 insbesondere 0,6-0,8 Gewichtsteile Hexit pro 1 Gewichtsteil Ifosfamid. Bezogen auf 1 Gewichtsteil Mesna beträgt die Hexit- Menge zum Beispiel 0,1-17, vorzugsweise 1-6, insbesondere 3-4 Gewichtsteile. The amount of hexitol in this aqueous or aqueous-ethanolic solution is in general 1-17, preferably 3-12, especially 5-9 Weight. Refer to the amount of hexitol on a Part by weight of ifosfamide, then the amount of hexitol is 0.1- 17, preferably 1 to 2.5, in particular 0.6-0.8 Parts by weight of hexitol per 1 part by weight of ifosfamide. Based on 1 part by weight of mesna, the hexitol Amount for example 0.1-17, preferably 1-6, in particular 3-4 parts by weight.
Als Hexit kommen in Frage: Mannit, Glucit (Sorbit, wie D-Sorbit), Dulcit, Allit, Altrit (z. B. D- und L-Altrit), Idit (z. B. D- und L-Idit), deren optisch aktive Formen (D- bzw. L-Formen), sowie die entsprechenden Racemate. Insbesondere wird Mannit, wie D-Mannit, L-Mannit, DL-Mannit verwendet und zwar hiervon vorzugsweise D-Mannit. Als Hexit können auch Mischungen der genannten Hexite verwendet werden, z. B. Mischungen von Mannit und Sorbit und/oder Dulcit.Hexit are: mannitol, glucitol (sorbitol, like D-sorbitol), Dulcite, Allit, Altrit (eg D and S L-Altrit), Idit (eg D- and L-Idit), whose optical active forms (D- or L-forms), as well as the corresponding racemates. In particular, mannitol, like D-mannitol, L-mannitol, DL-mannitol used and indeed of this preferably D-mannitol. Hexit can also be mixtures the said hexites are used, for. B. Mixtures of mannitol and sorbitol and / or dulcite.
Neben dem Hexit können auch noch andere, übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zugefügt werden, wie zum Beispiel Glycin, Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Glukose, Fructose, Albumin und äquivalente gerüstbildende Stoffe. Die Gesamtmenge an solchen Stoffen in der Lösung, die für die Gefriertrocknung eingesetzt wird, ist beispielsweise 0-16,8 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil Ifosfamid bzw. Mesna. In dem fertigen Lyophilisat kann die Gesamtmenge an solchen Hilfsstoffen bis zu 16,8 Gewichtsteile, bezogen auf einen Gewichtsteil Hexit, betragen. Im einzelnen richtet sich die Menge an solchen Hilfsstoffen nach der vorhandenen Menge Hexit und zwar derart, daß die Gesamtmenge an Hexit und solchen anderen Hilfsstoffen in dem fertigen Lyophilisat maximal nicht mehr als 17 Gewichtsteile beträgt, bezogen auf 1 Teil Ifosfamid bzw. Mesna. Falls in dem Lyophilisat beispielsweise nur 0,1 Gewichtsteile Hexit vorliegen, können also bis zu 16,9 Gewichtsteile an anderen Hilfsstoffen vorliegen; falls beispielsweise 8,5 Gewichtsteile Hexit vorliegen, kann z. B. die Menge an anderen Hilfsstoffen bis zu 8,5 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Teil Ifosfamid bzw. Mesna, betragen.In addition to the Hexit can also other, usual pharmaceutical adjuvants are added, such as Example, glycine, lactose, polyvinylpyrrolidone, glucose, Fructose, albumin and equivalent scaffolding Substances. The total amount of such substances in the Solution used for freeze drying is for example 0-16.8 parts by weight, based on 1 part by weight of ifosfamide or mesna. In the finished Lyophilisate may be the total amount of such excipients up to 16.8 parts by weight, based on one Part by weight of hexitol. In detail the amount of such excipients after the amount of hexitol present in such a way that the Total amount of hexitol and such other excipients in the finished lyophilisate not more than 17 at most Parts by weight, based on 1 part ifosfamide or Mesna. For example, if in the lyophilisate Only 0.1 parts by weight of hexitol are present, so can until 16.9 parts by weight of other excipients; if, for example, 8.5 parts by weight of hexitol are present, can z. B. the amount of other excipients up to 8.5 parts by weight, based on 1 part ifosfamide or Mesna.
Zur Herstellung der für die Gefriertrocknung einzusetzenden Lösung werden etwa 70 bis 80%, vorzugsweise 75% der erforderlichen Wassermenge bzw. ethanolischer Wassermenge vorgelegt und die entsprechenden Mengen Ifosfamid, Mesna und Mannit nacheinander (das heißt erst wird das Ifosfamid, dann das Mesna und anschließend der Hexit (z. B. Mannit) unter ständigem Rühren beziehungsweise unter ständiger Bewegung gelöst). Das zur Herstellung der Lösung verwendete Wasser wird zwecks Verdrängung von Sauerstoff mit einem inerten Gas wie zum Beispiel Stickstoff, Kohlendioxid oder einem Edelgas begast. Auch während der Herstellung der Lösung wird das inerte Gas in die Lösung eingeleitet. Die Verdrängung von Sauerstoff ist wichtig, da Mesna leicht zum Disulfid oxydiert wird. Nach vollständiger Auflösung wird auf das Endvolumen aufgefüllt und der pH-Wert gemessen. Der pH-Wert dieser Lösung soll beispielsweise nach dem Verdünnen zwischen 4 und 7 liegen. Vorzugsweise wird zur pH-Messung eine 4%ige Lösung, bezogen auf Ifosfamid, hergestellt.For the preparation of the used for the freeze-drying Solution will be about 70 to 80%, preferably 75% of the required amount of water or ethanolischer Water quantity submitted and the appropriate quantities Ifosfamide, mesna and mannitol successively (that is first the ifosfamide, then the mesna and then hexitol (eg mannitol) with constant stirring or solved with constant movement). The Water used to prepare the solution for the purpose of displacing oxygen with an inert one Gas such as nitrogen, carbon dioxide or fumigated a noble gas. Also during the production of the Solution, the inert gas is introduced into the solution. The displacement of oxygen is important because Mesna easily oxidized to disulfide. After complete Resolution is padded to the final volume and the pH measured. The pH of this solution should be for example after dilution between 4 and 7 lie. Preferably, a pH of 4% Solution, based on ifosfamide.
Die so erhaltene Ifosfamid-Mesna-Lösung wird dann durch Filtration über hierfür übliche, keimdichte Filter sterilisiert, als Druckgas wird Stickstoff verwendet. Die Aufbewahrungszeit bis zur Abfüllung in die Injektionsbehälter soll einschließlich der Zeit der Lösungsherstellung eine Zeit von 3-4 Stunden nicht überschreiten, sofern es sich um Raumtemperatur (18°C bis 22°C) handelt. The ifosfamide mesna solution thus obtained is then by filtration through this customary, germ-proof Filter sterilized, as compressed gas, nitrogen is used. The storage time until bottling in the Injection container should including the time of Solution making does not take a time of 3-4 hours if it is room temperature (18 ° C to 22 ° C).
Falls die anschließende Gefriertrocknung noch nicht sofort möglich ist, kann eine solche Lösung, gegebenenfalls auch nach Abfüllung in die Injektionsbehälter, beispielsweise noch bis zu 36 Stunden bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise zwischen -5° und +10°C, vorzugsweise +4° bis +6°C, aufbewahrt werden, bevor die Gefriertrocknung beginnt.If the subsequent freeze-drying is not yet Immediately possible, such a solution, if necessary even after filling in the injection containers, For example, up to 36 hours at low temperatures, for example between -5 ° and + 10 ° C, preferably + 4 ° to + 6 ° C before freeze-drying begins.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird dann die so erhaltene Ifosfamid-Mesna-Lösung in Behälter für Injektionspräparate, beispielsweise Ampullen oder andere Glasgefäße eingefüllt. Die Behälter werden vor und nach der Befüllung mit sterilen und partikelfreien inerten Gas (z. B. Stickstoff) begast. Anschließend werden die Gefriertrocknungsstopfen aufgesetzt und lyophilisiert.For carrying out the method according to the invention is then the thus obtained ifosfamide mesna solution in container for injection preparations, for example ampoules or other glass jars filled. The containers be before and after filling with sterile and particle-free inert gas (eg nitrogen) fumigated. Subsequently, the freeze-drying stoppers are put on and lyophilized.
Zur Sterilisation werden übliche keimdichte Filter, beispielsweise übliche Bakterienfilter mit einer Porengröße von etwa 0,2 µm verwendet. Die verwendeten Glasgefäße beziehungsweise Ampullen werden vorher in üblicher Weise sterilisiert.For sterilization, conventional germ-proof filters, For example, conventional bacteria filter with a Used pore size of about 0.2 microns. The used Glass vessels or ampoules are previously in usually sterilized.
Der verwendete Hexit (vorzugsweise Mannit, insbesondere D-Mannit) soll den Anforderungen der Britischen Pharmakopoeia 1980 entsprechen.The hexitol used (preferably mannitol, in particular D-mannitol) should meet the requirements of the British Pharmacopoeia 1980 correspond.
Der eingesetzte Hexit muß pyrogenfrei sein (Pyrogene sind Fieber erzeugende Endotoxine, die von Bakterien gebildet werden). Dasselbe gilt für das verwendete Ifosfamid und Mesna. Die Entfernung bzw. Zerstörung der Pyrogene erfolgt auf übliche Weise (beispielsweise wird die Wirkstofflösung vor der Sterilfiltration mit Aktivkohle behandelt). Ebenfalls muß das verwendete Injektionswasser steril und pyrogenfrei sein und den Anforderungen des Deutschen Arzneibuches, 9. Ausgabe 1986 entsprechen. The hexitol used must be pyrogen-free (pyrogens are fever-producing endotoxins produced by bacteria be formed). The same applies to the one used Ifosfamide and mesna. The removal or destruction the pyrogens are in the usual way (for example is the drug solution before sterile filtration with Activated charcoal treated). Likewise, the used Injection water to be sterile and pyrogen-free and the Requirements of the German Pharmacopoeia, 9th edition 1986 correspond.
Als Injektionsgefäße werden zweckmäßig solche aus Röhrenglas beziehungsweise Hüttenglas der III hydrolytischen Klasse verwendet (beispielsweise 10 R, 30 R und 50 H). (Siehe hierzu Deutsches Arzneibuch, 9. Ausgabe 1986 Seiten 161-164 und DIN-Normen 58 366, Teil 1 und Teil 5). Weiterhin sollen die Injektionsgefäße sowie die weiteren Hilfsstoffe, wie Gummistopfen und Bördelkappen, den Anforderungen der DIN-Normen 58 366, Teil 2 und Teil 3 sowie 58 367, Teil 1 entsprechen.As injection vials are useful from such Tubular glass or glass from the III hydrolytic class (for example 10 R, 30 R and 50 H). (See German Pharmacopoeia, 9. Issue 1986 pages 161-164 and DIN standards 58 366, Part 1 and Part 5). Furthermore, the injection vials and the other auxiliaries, such as rubber stoppers and crimp caps, the requirements of DIN standards 58 366, part 2 and part 3 and 58 367, part 1 correspond.
Die Lösungsmengen der Ifosfamid-Mesna-Lösungen, die für die Lyophilisation vorgesehen sind, in den jeweiligen Behältern (Ampullen) oder sonstigen Behältern für Injektionspräparate liegen pro Behälter zum Beispiel zwischen 1 und 500, vorzugsweise 1 und 250, insbesondere 2 und 50 ml. Die Behälter sind jeweils so zu bemessen, daß das hierin enthaltene Lyophilisat später in einer größeren Menge Flüssigkeit aufgelöst werden kann. Sie sollen daher im allgemeinen ein Volumen besitzen, das ausreicht, um eine gebrauchsfertige Endlösung herzustellen, die etwa das 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 bis 2,5fache des Volumens der ursprünglich eingefüllten Lyophilisat- Lösung hat.The solution quantities of the Ifosfamide Mesna solutions, the intended for lyophilization, in the respective Containers (ampoules) or other containers for injection preparations are per container for example between 1 and 500, preferably 1 and 250, in particular 2 and 50 ml. The containers are so closed measure that the lyophilizate contained herein later be dissolved in a larger amount of liquid can. They should therefore generally have a volume, which is sufficient to a ready-to-use final solution about 2 to 5, preferably 2 to 4, in particular 2 to 2.5 times the Volume of the originally filled lyophilisate Solution has.
Wie bereits erwähnt, wird vorzugsweise jede Ampulle beziehungsweise jedes Glasgefäß mit einer Einzeldosis von Ifosfamid und Mesna gefüllt, wobei die Ifosfamid- Menge pro Glasgefäß beispielsweise zwischen 100 mg bis 10 g, vorzugsweise 200 mg bis 5 g, die Mesna-Menge 10 mg bis 10 g, vorzugsweise 20 mg bis 5 g beträgt. Anschließend wird die Lösung in diesem Glasgefäß oder der Ampulle in herkömmlicher Weise gefriergetrocknet. Es ist jedoch auch möglich, größere Mengen Ifosfamid- Mesna, das heißt ein entsprechend größeres Lösungsvolumen der Ifosfamid-Mesna-Lösung in einem entsprechend größeren Gefäß zu lyophilisieren, und anschließend das erhaltene Lyophilisat in entsprechende kleinere Dosierungen zu unterteilen beziehungsweise abzupacken.As already mentioned, preferably each ampoule or each glass jar with a single dose filled by ifosfamide and mesna, with the ifosfamide Amount per glass jar, for example, between 100 mg to 10 g, preferably 200 mg to 5 g, the Mesna amount 10 mg to 10 g, preferably 20 mg to 5 g. Subsequently is the solution in this glass jar or the ampoule freeze-dried in a conventional manner. However, it is also possible to use larger amounts of ifosfamide Mesna, that is a correspondingly larger solution volume the Ifosfamide Mesna solution in a corresponding lyophilize larger vessel, and subsequently the resulting lyophilizate into corresponding smaller Divide or pack dosages.
Die Lyophilisierung selbst wird so durchgeführt, daß die Ampullen oder Glasgefäße oder sonstige Gefäße, welche die Ifosfamid-Mesna-Lösung enthalten, unmittelbar auf eine Stellplatte oder in Tabletts auf einer Stellplatte in eine Gefriertrocknungskammer eingestellt werden. Nach dem Verschließen der Kammer werden die Ampullen beziehungsweise Gefäße auf Temperaturen unter 0°C abgekühlt, so daß das Wasser vollständig ausfriert. Beispielsweise wird auf Temperaturen zwischen -70°C bis 0°C vorzugsweise zwischen -70°C und -5°C, insbesondere -50°C bis -30°C, oder -45°C bis -35°C abgekühlt. Sobald die Lösungen vollständig gefroren sind, wird die Gefriertrocknungskammer allmählich evakuiert und mit dem Trocknen begonnen. Hierbei wird zuerst das nicht-adsorptiv gebundene Lösungsmittel entfernt und zwar bei Temperaturen zwischen -30°C bis +40°C, vorzugsweise 0° bis +30°C, insbesondere +10°C bis +20°C, wobei ein Druck zwischen 10-3 bis 6, vorzugsweise 10-2 bis 2, insbesondere 10-1 bis 1 mbar eingestellt wird. Bei den zuvor angegebenen Temperaturen beziehungsweise Temperaturbereichen handelt es sich um die Temperatur der Stellplatten. Der Prozeß wird dabei so gesteuert, daß die über die Plattentemperatur zugeführte Wärme vollständig als Sublimationswärme verbraucht wird, und die Temperatur der gefrorenen Ifosfamid-Mesna-haltigen Lösung stets unterhalb ihrer eutektischen Temperatur bleibt. Die jeweils gewünschte Temperatur der Stellplatte kann zum Beispiel durch Programmscheiben oder Computer programmiert werden. Die Dauer zur Entfernung dieses nichtadsorptiv gebundenen Lösungsmittels ist von der Größe der einzelnen Behälter abhängig und liegt beispielsweise zwischen etwa 8 bis 50 Stunden bei einer Plattentemperatur von +15°C und einem Druck von 0,8 mbar. Beispielsweise wird in diesem Zusammenhang auf die in dem Beispiel angegebenen Zeiten verwiesen.The lyophilization itself is carried out so that the ampoules or glass jars or other jars containing the ifosfamide mesna solution are placed directly on an adjusting plate or in trays on a setting plate in a freeze-drying chamber. After closing the chamber, the ampoules or vessels are cooled to temperatures below 0 ° C, so that the water completely freezes. For example, preferably cooled to temperatures between -70 ° C to 0 ° C between -70 ° C and -5 ° C, especially -50 ° C to -30 ° C, or -45 ° C to -35 ° C. Once the solutions are completely frozen, the freeze-drying chamber is gradually evacuated and started to dry. Here, the non-adsorptively bound solvent is first removed and indeed at temperatures between -30 ° C to + 40 ° C, preferably 0 ° to + 30 ° C, in particular + 10 ° C to + 20 ° C, with a pressure between 10 -3 to 6, preferably 10 -2 to 2, in particular 10 -1 to 1 mbar is set. The temperatures or temperature ranges indicated above are the temperature of the control panels. The process is controlled so that the heat supplied via the plate temperature is completely consumed as sublimation heat, and the temperature of the frozen ifosfamide-mesna-containing solution always remains below its eutectic temperature. The particular desired temperature of the control plate can be programmed for example by program discs or computer. The duration for removal of this non-adsorptively bound solvent is dependent on the size of the individual containers and is for example between about 8 to 50 hours at a plate temperature of + 15 ° C and a pressure of 0.8 mbar. For example, in this context, reference is made to the times given in the example.
Die vollständige Entfernung des nicht-adsorptiv gebundenen Wassers zeigt sich wie folgt an: Nicht adsorptiv gebundenes Wasser liegt als Eis vor. Durch die sogenannte Druckanstiegsmessung wird festgestellt, ob derartiges Wasser noch im Lyophilisat vorhanden ist. Dazu wird ein Ventil zwischen Trockenkammer und Kondensatorraum, an dem auch die Vakuumpumpe angeschlossen ist, geschlossen. Vorhandenes Eis würde dann schnell sublimieren und einen Druckanstieg in der Trockenkammer herbeiführen. Bei der Druckanstiegsmessung darf der Druck in der Kammer nach 15 Minuten vom Ausgangswert, zum Beispiel 0,8 mbar, höchstens auf 1 mbar ansteigen. Ein stärkerer Anstieg würde bedeuten, daß die Haupttrocknung noch nicht abgeschlossen ist.The complete removal of the non-adsorptively bound Water is as follows: Not adsorptive bound water is present as ice. By the so-called Pressure rise measurement is determined whether such Water is still present in the lyophilisate. To is a valve between the drying chamber and the condenser space, to which also the vacuum pump is connected is closed. Existing ice would be quick then sublimate and a pressure increase in the drying chamber cause. During the pressure rise measurement may the pressure in the chamber after 15 minutes from the initial value, for example, 0.8 mbar, at most 1 mbar increase. A stronger increase would mean that the main drying is not complete yet.
Das noch vorhandene, restliche adsorptiv gebundene Lösungsmittel wird dann durch eine Nachtrocknung entfernt. Diese beträgt beispielsweise 3 bis 12 Stunden bei einem Vakuum von 10-1 bis 10-4 mbar, insbesondere 3-4 Stunden bei einem Vakuum von 10-3 bis 10-4 mbar. The remaining residual adsorptively bound solvent is then removed by a post-drying. This is for example 3 to 12 hours at a vacuum of 10 -1 to 10 -4 mbar, in particular 3-4 hours at a vacuum of 10 -3 to 10 -4 mbar.
Der Lyophilisationsprozeß ist beendet, wenn die Restfeuchte (bestimmt nach K. Fischer) unter 1%, vorzugsweise unter 0,5% liegt. Insbesondere erfolgt die Nachtrocknung zur Entfernung von adsorptiv gebundenem Wasser bei Temperaturen zwischen 0 bis 40, vorzugsweise 10 bis 35, insbesondere 20 bis 30°C und einem Druck zwischen 10-4 bis 10-1, vorzugsweise 10-3 bis 10-2, insbesondere 10-3 bis 5 × 10-3 mbar, wobei diese Nachtrocknung beispielsweise 2 bis 36, vorzugsweise 6 bis 24, insbesondere 3 bis 12 Stunden in Anspruch nimmt.The lyophilization process is completed when the residual moisture (determined according to K. Fischer) is less than 1%, preferably less than 0.5%. In particular, the post-drying to remove adsorptively bound water at temperatures between 0 to 40, preferably 10 to 35, in particular 20 to 30 ° C and a pressure between 10 -4 to 10 -1 , preferably 10 -3 to 10 -2 , in particular 10 -3 to 5 × 10 -3 mbar, this drying takes, for example, 2 to 36, preferably 6 to 24, in particular 3 to 12 hours to complete.
Nach Beendigung der Gefriertrocknung werden die Gefäße verschlossen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in sämtlichen Stufen unter aseptischen Bedingungen durchgeführt.After completion of the freeze-drying, the vessels become locked. The inventive method is described in all stages under aseptic conditions.
Der Verschluß der Injektionsflaschen erfolgt dann zum Beispiel nach Belüftung der Gefriertrocknungskammer auf Normaldruck durch Zufuhr eines trockenen inerten Gases (z. B. Stickstoff) mit besonderen Gefriertrocknungs- Gummistopfen, die zur Vermeidung von Abrieb und zwecks Verbesserung der Gleitfähigkeit silikonisiert sind.The closure of the injection bottles then takes place for Example after aeration of the freeze-drying chamber to normal pressure by supplying a dry inert Gases (eg nitrogen) with special freeze-drying Rubber stopper, which helps to prevent abrasion and siliconized to improve lubricity are.
Mit Ausnahme des Einfrierens und der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erfolgen alle Operationen unter inerter Gasatmosphäre (z. B. Stickstoff, Kohlendioxid, Edelgase). With the exception of freezing and removal of the Solvent in a vacuum, all operations are done under an inert gas atmosphere (eg nitrogen, Carbon dioxide, noble gases).
Zur Gefriertrocknung wird folgende Lösung eingesetzt:For freeze-drying, the following solution is used:
Die Dichte dieser Lösung beträgt 1,061 g/ml bei +20°C.The density of this solution is 1.061 g / ml at + 20 ° C.
Die anzusetzende Lösungsmenge richtet sich nach der jeweiligen Abfüll- und Gefriertrocknungs-Kapazität.The amount of solution to be applied depends on the respective bottling and freeze-drying capacity.
Sämtliche Verfahrensschritte bei der Herstellung der Lösung und der Abfüllung werden unter Stickstoff beziehungsweise Stickstoffbegasung durchgeführt.All process steps in the production of Solution and bottling are under nitrogen or nitrogen fumigation performed.
Es werden ca. 80% Injektionswassermenge vorgelegt und die entsprechende Menge Mesna, Ifosfamid und Mannit in dem Wasser nacheinander unter ständigem Rühren und Stickstoffbegasung gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird auf das Endvolumen aufgefüllt und der pH-Wert gemessen.About 80% of the injection water quantity is submitted and the corresponding amount of mesna, ifosfamide and mannitol in the water in succession with constant stirring and Nitrogen fumigation solved. After complete dissolution is filled up to the final volume and the pH measured.
Die fertige Lösung wird durch Filtration über hierfür übliche keimdichte Filter sterilisiert (zum Beispiel Sartorius SM 11 107 oder SM 11 307, 0,2 µm Porenweite, Pall Filter NRP (Porenweite 0,2 µm) und unter Vermeidung partikulärer und bakterieller Kontamination bis zur Abfüllung aufbewahrt. Als Druckgas bei der Filtration wird Stickstoff verwendet. Eine Lagerung bei Raumtemperatur (20-22°C) soll einschließlich der Zeit der Lösungsherstellung 3-4 Stunden nicht überschreiten. Bei nicht sofortiger anschließender Gefriertrocknung kann die Lösung noch etwa 36 Stunden bei +4°C bis +6°C aufbewahrt werden. The final solution is made by filtration over this sterilized conventional germ-proof filters (for example Sartorius SM 11 107 or SM 11 307, 0.2 μm pore size, Pall Filter NRP (pore size 0.2 μm) and under Prevention of particulate and bacterial contamination kept until bottling. As compressed gas in the Filtration is using nitrogen. A storage at Room temperature (20-22 ° C) should include the Time of solution making 3-4 hours not exceed. If not immediately subsequent Freeze-drying may still be the solution Store at + 4 ° C to + 6 ° C for 36 hours.
Zur Sterilfiltration können zusätzlich übliche Vorfilter (zum Beispiel Sartorius SM 13 400 oder Pall LPA) zum Schutz der Sterilfilter eingesetzt werden.For sterile filtration may additionally conventional pre-filter (for example, Sartorius SM 13 400 or Pall LPA) for Protection of sterile filters are used.
Die Injektionsflaschen werden mit demineralisiertem Wasser warm und kalt und Luft gespült. Sämtliche Reinigungsmedien werden durch Filtration von Schwebstoffen befreit.The injection bottles are demineralized with Water warm and cold and air rinsed. All Cleaning media are made by filtration of suspended matter freed.
Unter Vermeidung von Rekontamination durch Partikel aus der Luft werden die Flaschen mittels Heißluft getrocknet und sterilisiert (diskontinuierlich bei 180°C/2 Stunden).Avoiding particle recontamination In the air, the bottles are dried by means of hot air and sterilized (discontinuously at 180 ° C / 2 hours).
Die Reinigung der Gummistopfen, mit denen die Injektionsflaschen verschlossen werden, erfolgt unter Verwendung von demineralisiertem Wasser und beispielsweise einem Reinigungsmittel, bestehend aus nichtionogenen Tensiden und Phosphorsäureestern in wäßriger Lösung.Cleaning the rubber stopper with which the injection bottles be closed, done using demineralized water and, for example, one Cleaning agent consisting of nonionic surfactants and phosphoric acid esters in aqueous solution.
Die gereinigten Stopfen werden unter Verwendung von demineralisiertem Wasser oder filtriertem demineralisiertem Wasser faser- und flusenfrei gespült. Die so gereinigten Stopfen werden dann mittels Dampf sterilisiert.The cleaned plugs are removed using demineralized water or filtered demineralized Water rinsed free of fibers and lint. The so purified Stoppers are then sterilized by steam.
Die so gereinigten und sterilisierten Injektionsflaschen werden nun aseptisch mit der Ifosfamid-Mesna-Lösung gefüllt und mit dem Gummistopfen versehen, wobei die Behälter vor und nach der Füllung mit Stickstoff begast werden.The cleaned and sterilized injection bottles will now be aseptic with the ifosfamide mesna solution filled and provided with the rubber stopper, the Containers before and after filling with nitrogen be fumigated.
Füllmengen:Capacities:
Die Füllvolumina sollen folgende Grenzen nicht überschreiten:The filling volumes should not exceed the following limits:
Die Füllvolumina sind statistisch zu überwachen, wobei mindestens alle 30 Minuten das Füllvolumen je Füllstelle einmal gemessen werden soll.The filling volumes are to be monitored statistically, with at least every 30 minutes, the filling volume per filling station to be measured once.
Die abgefüllten Injektionsflaschen werden so schnell wie möglich auf -40°C eingefroren.The filled injection bottles are as fast as possibly frozen at -40 ° C.
Die Bedingungen für die Gefriertrocknung sind für die einzelnen Größen der Injektionsflaschen unterschiedlich. Es gelten beispielsweise die folgenden Werte:The conditions for freeze drying are for the different sizes of the injection bottles. For example, the following values apply:
Dauer der Haupttrocknung bei einer Plattentemperatur von +15°C und 0,6 mbar:Duration of main drying at a plate temperature of + 15 ° C and 0.6 mbar:
ca. 8-10 Stunden für Gefäße mit 200 mg Ifosfamid + 40 mg Mesna
ca. 12-15 Stunden für Gefäße mit 500 mg Ifosfamid + 100 mg Mesna
ca. 13-16 Stunden für Gefäße mit 1000 mg Ifosfamid + 200 mg Mesna
ca. 25-32 Stunden für Gefäße mit 2000 mg Ifosfamid + 400 mg Mesna
ca. 44-50 Stunden für Gefäße mit 5000 mg Ifosfamid + 1000 mg Mesnaabout 8-10 hours for vessels containing 200 mg ifosfamide + 40 mg mesna
Approx. 12-15 hours for vessels with 500 mg ifosfamide + 100 mg mesna
about 13-16 hours for vessels with 1000 mg ifosfamide + 200 mg mesna
Approximately 25-32 hours for vessels containing 2000 mg ifosfamide + 400 mg mesna
Approx. 44-50 hours for vessels containing 5000 mg ifosfamide + 1000 mg mesna
Dauer der Nachtrocknung ca. 3-4 Stunden unter Vakuum von 5 × 10-4 mbar, bei einer Plattentemperatur von +25°C.Duration of the post-drying about 3-4 hours under vacuum of 5 × 10 -4 mbar, at a plate temperature of + 25 ° C.
Die Restfeuchte (nach K. Fischer bestimmt) soll unter 0,5% liegen.The residual moisture (determined by K. Fischer) is under 0.5% lie.
Nach Beendigung der Gefriertrocknung werden die Injektionsflaschen verschlossen.After completion of the freeze-drying, the Injection bottles closed.
Zur Sicherung der Gummistopfen werden Bördelklappen aufgesetzt und anrolliert. Die fertigen Injektionsflaschen werden auf mechanische Defekte (Sprünge, fehlerhafter Verschluß etc.) kontrolliert. To secure the rubber stopper flanging flaps put on and rolled up. The finished injection bottles are due to mechanical defects (cracks, faulty Closure, etc.) controlled.
Zur Gefriertrocknung wird folgende Lösung eingesetzt:For freeze-drying, the following solution is used:
Die Dichte dieser Lösung beträgt 1,101 g/ml bei +20°C. Die anzusetzende Lösungsmenge richtet sich nach der jeweiligen Abfüll- und Gefriertrocknungs-Kapazität.The density of this solution is 1.101 g / ml at + 20 ° C. The amount of solution to be applied depends on the respective bottling and freeze-drying capacity.
Sämtliche Verfahrensschritte bei der Herstellung der Lösung und der Abfüllung werden unter Stickstoff beziehungsweise Stickstoffbegasung durchgeführt.All process steps in the production of Solution and bottling are under nitrogen or nitrogen fumigation performed.
Es werden ca. 80% Injektionswassermenge vorgelegt und die entsprechende Menge Mesna, Ifosfamid und Mannit in dem Wasser nacheinander unter ständigem Rühren und Stickstoffbegasung gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird auf das Endvolumen aufgefüllt und der pH-Wert gemessen.About 80% of the injection water quantity is submitted and the corresponding amount of mesna, ifosfamide and mannitol in the water in succession with constant stirring and Nitrogen fumigation solved. After complete Resolution is padded to the final volume and the pH measured.
Die fertige Lösung wird durch Filtration über hierfür übliche keimdichte Filter sterilisiert (zum Beispiel 0,2 µm Porenweite) und unter Vermeidung partikulärer und bakterieller Kontamination bis zur Abfüllung aufbewahrt. Als Druckgas bei der Filtration wird Stickstoff verwendet. Eine Lagerung bei Raumtemperatur (20-22°C) soll einschließlich der Zeit der Lösungsherstellung 3-4 Stunden nicht überschreiten. Bei nicht sofortiger anschließender Gefriertrocknung kann die Lösung noch etwa 36 Stunden bei +4°C bis +6°C aufbewahrt werden. The final solution is made by filtration over this sterilized conventional germ-proof filters (for example 0.2 μm pore width) and while avoiding particulate and bacterial contamination until bottling kept. As compressed gas in the filtration is Used nitrogen. Storage at room temperature (20-22 ° C), including the time of solution preparation Do not exceed 3-4 hours. at not immediate subsequent freeze-drying can the solution kept at + 4 ° C to + 6 ° C for about 36 hours become.
Zur Sterilfiltration können zusätzlich übliche Vorfilter (zum Beispiel Sartorius SM 13 400 oder Pall LPA) zum Schutz der Sterilfilter eingesetzt werden.For sterile filtration may additionally conventional Pre-filter (for example Sartorius SM 13 400 or Pall LPA) are used to protect the sterile filters.
Die Injektionsflaschen werden mit demineralisiertem Wasser warm und kalt und Luft gespült. Sämtliche Reinigungsmedien werden durch Filtration von Schwebstoffen befreit.The injection bottles are demineralized with Water warm and cold and air rinsed. All Cleaning media are made by filtration of suspended matter freed.
Unter Vermeidung von Rekontamination durch Partikel aus der Luft werden die Flaschen mittels Heißluft getrocknet und sterilisiert (diskontinuierlich bei 180°C/2 Stunden).Avoiding recontamination by particles From the air, the bottles are heated by means of hot air dried and sterilized (discontinuous at 180 ° C / 2 hours).
Die Reinigung der Gummistopfen, mit denen die Injektionsflaschen verschlossen werden, erfolgt unter Verwendung von demineralisiertem Wasser und beispielsweise einem Reinigungsmittel, bestehend aus nichtionogenen Tensiden und Phosphorsäureestern in wäßriger Lösung.Cleaning the rubber stoppers with which the Injection bottles are closed under Use of demineralized water and for example, a cleaning agent consisting of nonionic surfactants and phosphoric acid esters in aqueous solution.
Die gereinigten Stopfen werden unter Verwendung von demineralisiertem Wasser oder filtriertem demineralisiertem Wasser faser- und flusenfrei gespült. Die so gereinigten Stopfen werden dann mittels Dampf sterilisiert.The cleaned plugs are removed using demineralized water or filtered demineralized water rinsed free of fibers and lint. The thus cleaned plugs are then steamed sterilized.
Die so gereinigten und sterilisierten Injektionsflaschen werden nun aseptisch mit der Ifosfamid-Mesna-Lösung gefüllt und mit dem Gummistopfen versehen, wobei die Behälter vor und nach der Füllung mit Stickstoff begast werden.The so cleaned and sterilized Injection bottles are now aseptic with the Ifosfamide mesna solution filled and filled with the Rubber stopper provided, with the container before and be gassed with nitrogen after filling.
Füllmengen:Capacities:
Die Füllvolumina sollen folgende Grenzen nicht überschreiten:The filling volumes should not be following limits exceed:
Die Füllvolumina sind statistisch zu überwachen, wobei mindestens alle 30 Minuten das Füllvolumen je Füllstelle einmal gemessen werden soll.The filling volumes are to be monitored statistically, with at least every 30 minutes, the filling volume per filling station to be measured once.
Die abgefüllten Injektionsflaschen werden so schnell wie möglich auf -40°C eingefroren.The filled injection bottles are so fast as possible frozen at -40 ° C.
Die Bedingungen für die Gefriertrocknung sind für die einzelnen Größen der Injektionsflaschen unterschiedlich. Es gelten beispielsweise die folgenden Werte:The conditions for freeze drying are for the different sizes of the injection bottles. For example, the following values apply:
Dauer der Haupttrocknung bei einer Plattentemperatur von +15°C und 0,6 mbar:Duration of main drying at a plate temperature of + 15 ° C and 0.6 mbar:
ca. 8-10 Stunden für Gefäße mit 200 mg Ifosfamid + 200 mg Mesna
ca. 12-15 Stunden für Gefäße mit 500 mg Ifosfamid + 500 mg Mesna
ca. 13-16 Stunden für Gefäße mit 1 g Ifosfamid + 1 g Mesna
ca. 25-32 Stunden für Gefäße mit 2 g Ifosfamid + 2 g Mesna
ca. 44-50 Stunden für Gefäße mit 5 g Ifosfamid + 5 g Mesnaabout 8-10 hours for vessels containing 200 mg of ifosfamide + 200 mg of mesna
Approx. 12-15 hours for vessels with 500 mg ifosfamide + 500 mg mesna
Approx. 13-16 hours for vessels containing 1 g of ifosfamide + 1 g mesna
Approximately 25-32 hours for vessels containing 2 g of ifosfamide + 2 g mesna
Approx. 44-50 hours for vessels containing 5 g of ifosfamide + 5 g mesna
Dauer der Nachtrocknung ca. 3-4 Stunden unter Vakuum von 5 × 10-4 mbar, bei einer Plattentemperatur von +25°C. Die Restfeuchte (nach K. Fischer) soll unter 0,5% liegen. Nach Beendigung der Gefriertrocknung werden die Injektionsflaschen verschlossen. Zur Sicherung der Gummistopfen werden Bördelkappen aufgesetzt und anrolliert. Die fertigen Injektionsflaschen werden auf mechanische Defekte (Sprünge, fehlerhafter Verschluß etc.) kontrolliert.Duration of the post-drying about 3-4 hours under vacuum of 5 × 10 -4 mbar, at a plate temperature of + 25 ° C. The residual moisture (according to K. Fischer) should be less than 0.5%. After completion of the freeze-drying, the injection bottles are closed. To secure the rubber stopper crimp caps are placed and rolled up. The finished injection bottles are checked for mechanical defects (cracks, faulty closure, etc.).
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| DE19893907079 DE3907079A1 (en) | 1988-03-19 | 1989-03-04 | Ifosfamide/mesna lyophilisate and process for its production |
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| DE3809337 | 1988-03-19 | ||
| DE19893907079 DE3907079A1 (en) | 1988-03-19 | 1989-03-04 | Ifosfamide/mesna lyophilisate and process for its production |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE10346134A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Baxter Healthcare Sa | Storage-stable, concentrated or supersaturated aqueous preparations containing the cytostatic agent ifosfamide, obtained using mercatoethanesulfonate-sodium as solubilizer |
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- 1989-03-17 DK DK129689A patent/DK175808B1/en not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE10346134A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Baxter Healthcare Sa | Storage-stable, concentrated or supersaturated aqueous preparations containing the cytostatic agent ifosfamide, obtained using mercatoethanesulfonate-sodium as solubilizer |
| US8791270B2 (en) | 2005-01-14 | 2014-07-29 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US8895756B2 (en) | 2005-01-14 | 2014-11-25 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US10517852B2 (en) | 2008-03-26 | 2019-12-31 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
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Legal Events
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| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ASTA MEDICA AG, 6000 FRANKFURT, DE |
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| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ASTA MEDICA AG, O-8020 DRESDEN, DE |
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| 8141 | Disposal/no request for examination |