DE19709532A1 - Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten zum Überziehen von pharmazeutischen oder agrochemischen Darreichungsformen - Google Patents

Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten zum Überziehen von pharmazeutischen oder agrochemischen Darreichungsformen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von redisper­ gierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten bestehend aus Po­ lyvinylacetat und N-Vinylpyrrolidon-haltigen Polymeren zum Über­ ziehen von pharmazeutischen oder agrochemischen Darreichungsfor­ men, wobei die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungs­ form exakt gesteuert werden kann.
Feste pharmazeutische Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pellets, Granulate, Kristalle etc. werden aus sehr unterschiedli­ chen Gründen gecoatet, d. h. mit einem Filmüberzug versehen. So kann beispielsweise ein schlechter Geruch oder Geschmack maskiert sowie die Schluckbarkeit verbessert werden. Die Stabilität des Wirkstoffes kann durch das Coating erhöht werden, indem weniger Wasserdampf und Sauerstoff an das Tabletteninnere gelangt. Die Darreichungsformen sehen besser aus und können durch die Einar­ beitung von Farbstoffen besser unterschieden werden. Darüberhi­ naus läßt sich insbesondere die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes durch den Filmüberzug einstellen. In ähnlicher Weise gelten diese Kriterien auch für agrochemische Darreichungsformen.
Generell unterscheidet man Instant-Release-Formen und Retard- bzw. Slow-Release-Formen.
Bei Instant-Release-Formen soll der Wirkstoff in möglichst kurzer Zeit freigesetzt werden. Hierbei darf der Überzug die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Kern nicht oder nur wenig behindern. In der pharmazeutischen Anwendungstechnik sind Instant-Release-For­ men Zubereitungen, bei denen mehr als 80% des Wirkstoffs inner­ halb einer Stunde freigesetzt werden.
Bei Retard-Formen ist hingegen die Freisetzung verzögert, um bei­ spielsweise Plasmaspiegelspitzen und damit mögliche Nebenwirkun­ gen zu verhindern oder die Einnahmefrequenz zu verringern. Bei den sogenannten überzogenen Retard-Formen, auch Coating-Retard-Formen genannt, verlangsamt ein Filmüberzug die Freisetzung des Arzneistoffes. Hierzu werden häufig wasserunlösliche Cellulosede­ rivate wie Ethylcellulose oder (Meth)acrylat Copolymere, insbe­ sonders Eudragit® NE, RS oder RL (Röhm Pharma, Weiterstadt), ein­ gesetzt. Für Eudragit® RS und RL werden Weichmacherzusätze von 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf den Filmbildner, empfohlen. Bei Ethyl­ cellulose ist ein noch höherer Weichmacheranteil (ca. 30 Gew.-%) unabdingbar. Lediglich Eudragit® NE benötigt keinen Weichmacher, da es eine sehr niedrige Glasübergangstemperatur und Mindestfilm­ bildungstemperatur besitzt. Dadurch bedingt ist es allerdings klebrig und schwer zu verarbeiten.
In dem US-Patent 5,252,704 wird die Herstellung von redispergier­ baren Polymerpulvern unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Dispergierhilfsstoff beschrieben. Als Einsatzgebiet ist die An­ wendung in der Zementherstellung angegeben. Pharmazeutische An­ wendungen hingegen sind nicht erwähnt.
Die DE-B-43 41 156 beschreibt die Verwendung von in Wasser disper­ gierbaren Kunststoffdispersionspulvern mit einer Kern-Hülle-Struktur als Arzneimittelträger, wobei bei der pharmazeutischen Verarbeitung lediglich ein trockenes Untermischen des Polymerpul­ vers unter den Arzneistoff und anschließendes Verpressen erfolgt. Solche sogenannten Matrixformen unterscheiden sich grundlegend von Coating-Retard-Formen.
In der DE-A-42 20 782 werden Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen durch Auftragen eines Bindemittels auf einen wirkstoffhaltigen Kern beschrieben. Bei den hier ver­ wendeten Bindemitteln handelt es sich um Polymere auf (Meth)acry­ latbasis.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Polymerpul­ ver oder Polymergranulate, bestehend aus einem wasserunlöslichen und wasserlöslichen Polymer zu finden, die vollständig redisper­ gierbar und zum gleichmäßigen Überziehen von pharmazeutischen und agrochemischen Darreichungsformen geeignet sind. Die auf diese Weise hergestellten Formen sollten eine leicht steuerbare Frei­ setzung der Wirkstoffe ermöglichen.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Verwendung von re­ dispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten aus
  • a) 10 bis 95 Gew.-% Polyvinylacetat,
  • b) 5 bis 90 Gew.-% eines N-Vinylpyrrolidon-haltigen Polymers,
  • c) 0 bis 20 Gew.-% eines weiteren wasserlöslichen oder wasser­ quellbaren Stoffes und
  • d) 0 bis 20 Gew.-% eines wasserunlöslichen Puderungsmittels
    sowie gegebenenfalls
  • e) weiteren Zusatzstoffen,
zum Überziehen von pharmazeutischen oder agrochemischen Darrei­ chungsformen.
Mit Hilfe dieser Polymeren kann die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungsform exakt gesteuert werden, so daß sowohl Instant-Release als auch Retard- oder Slow-Release-Formen zur Verfügung gestellt werden können.
Die Herstellung der redispergierbaren Polymerpulver erfolgt in der Weise, daß zunächst Vinylacetat emulsionspolymerisiert wird und zu der entstandenen scherstabilen und feinteiligen Dispersion das N-Vinylpyrrolidon-haltige Polymer sowie gegebenenfalls wei­ tere Hilfsstoffe zugegeben werden und die Mischung sprühgetrock­ net wird. Bevorzugte N-Vinylpyrrolidon-haltige Polymere sind bei­ spielsweise Polyvinylpyrrolidon und Vinylacetat-Vinylpyrrolidon Copolymere.
Die K-Werte der Polymerisate sollen im Bereich von 10 bis 350, vorzugsweise 30 bis 150, besonders bevorzugt im Bereich von 50 und 90 liegen. Der jeweils gewünschte K-Wert läßt sich in an sich bekannter Weise durch die Wahl der Polymerisationsbedingungen, beispielsweise der Polymerisationsdauer und der Initiatorkonzen­ tration einstellen. Die K-Werte werden nach Fikentscher, Cellulo­ sechemie, Bd. 13, S. 58-64 und 71-74 (1932) bei 25°C in 0,1 Gew.-%iger wäßriger Lösung gemessen.
Der Zusatz von feinteiligen, wasserunlöslichen Sprühhilfsmitteln bei der Sprühtrocknung kann ein Verkleben der gebildeten Teilchen verhindern. Hierbei ist ein Einstäuben dieser Sprühhilfsmittel in den Sprühtrockner besonders vorteilhaft. Es ist aber auch mög­ lich, die Sprühhilfsmittel bereits der zu versprühenden Disper­ sion zuzusetzen oder sie erst nach der Sprühtrocknung zur Verhin­ derung eines Zusammenbackens der Teilchen unterzumischen. Als Pu­ derungsmittel können bis zu 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoff­ gehalt, feinteilige wasserunlösliche Stoffe, insbesondere minde­ stens ein Vertreter aus der Gruppe Cellulose, bevorzugt mikrokri­ stalline Cellulose, disperse Kieselsäure, Talkum, Bentonit, Ma­ gnesiumstearat oder ein Calciumphosphat verwendet werden.
Die Emulsionspolymerisation wird in bekannter Weise bei Tempera­ turen von 50°C bis 95°C, bevorzugt von 60°C bis 80°C, in Gegenwart von bekannten Polymerisationsinitiatoren durchgeführt.
Als Polymerisationsinitiatoren kommen vorzugsweise Radikalbild­ ner, beispielsweise Peroxide wie bevorzugt Peroxosulfate, Peroxo­ disulfate und Azoverbindungen wie Azodiisobutyronitril in Be­ tracht.
Als Emulgatoren können sowohl ionische wie nicht-ionische Emulga­ toren oder deren Mischungen eingesetzt werden. Ihre Gesamtkonzen­ tration liegt zwischen 0,2 und 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,4 und 7 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtmonomerengehalt. Ferner kön­ nen als weitere Hilfsstoffe bis zu 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, wasserlösliche oder wasserquellbare Schutzkol­ loide eingesetzt werden, wie z. B. Cellulosederivate, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxyethyl­ cellulose, Galactomannan, Pectin, Xanthan, Polyvinylalkohol, Acrylat-Methacrylat Copolymere, Natriumcarboxymethylstärke, Cel­ lulose, abgebaute Stärken, Maltodextrine etc. Die emulgierenden Hilfsstoffe können dabei vor, während und nach der Polymerisation zugegeben werden.
Die Dispersion weist einen Feststoffgehalt von 10 bis 45 Gew.-%, bevorzugt von 15 bis 35 Gew.-% auf.
Die sedimentationsstabile Polymerdispersion weist mittlere Teil­ chengrößen von 0,1 bis 7 µm, bevorzugt von 0,3 bis 4 µm auf. Die Bestimmung erfolgt in der üblichen Weise z. B. mittels Ultrazen­ trifuge, Photonenkorrelationsspektroskopie oder durch Bestimmung der Lichtdurchlässigkeit. Die Partikelgröße wird üblicherweise über die Emulgatorkonzentration bzw. die Temperaturführung ge­ steuert.
Eine entscheidende Bedeutung kommt der Scherstabilität der Poly­ vinylacetat-Dispersion zu. Nur sehr scherstabile Dispersionen sind in der Lage, nach dem Versprühen ausreichend redispergier­ bare Pulver zu bilden.
Die Prüfung der Scherstabilität erfolgt durch Scherung der Dis­ persion mittels eines Noppenrührers bei 2000 U/min über 15 min und gravimetrische Bestimmung des Koagulates nach Siebung über ein 125 µm Sieb. Scherstabile Dispersionen weisen Koagulatanteile < 0,1% auf.
Die Zugabe des Polyvinylpyrrolidons erfolgt vorzugsweise als 10 bis 50 Gew.-%ige Lösung unter ständigem Rühren. Bei der Zugabe als Feststoff oder als höherkonzentrierte Lösung können Koagula­ tionen auftreten.
Die Sprühtrocknung erfolgt in üblicher Weise in Sprühtürmen, wo­ bei die zu trocknende Dispersion mittels Düsen oder Scheiben zer­ stäubt wird. Die Zuführung des heißen Gases, z. B. Luft oder Stickstoff, kann im Gleichstrom oder im Gegenstrom erfolgen, wo­ bei das Gleichstromverfahren besonders bevorzugt ist, da es zu einer geringeren Temperaturbelastung führt.
Auch die FSD-Technologie (Fluidized Spray Drying), bei der zu­ nächst sprühgetrocknet und sofort anschließend in der Wirbel­ schicht agglomeriert wird, kann eingesetzt werden. Alternativ kann auch gefriergetrocknet werden.
Das Gewichtsverhältnis von Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon und/oder mindestens einem Copolymer aus Vinylacetat und Vinylpyr­ rolidon kann im Bereich von 95 : 5 bis 10 : 90 variiert werden, wodurch sich die Freisetzungseigenschaften verändern lassen. Bei steigendem Anteil von hydrophilem Polyvinylpyrrolidon beschleu­ nigt sich die Freisetzung. Auf diese Weise kann die Freisetzung pharmazeutischer Wirkstoffe von sehr langsam (24 h) bis sehr schnell (0,25 h) eingestellt werden. Somit sind auch Instant-Re­ lease-Überzüge möglich, wofür sich bevorzugt Kombinationen mit einem Gewichtsverhältnis Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon und/oder mindestens einem Copolymer aus Vinylacetat und Vinylpyr­ rolidon von < 70 : 30 eignen. Die Freisetzung kann darüber hinaus durch den Zusatz weiterer hydrophiler oder lipophiler Hilfsstoffe eingestellt werden. Der Zusatz hydrophiler Hilfsstoffe beispiels­ weise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Me­ thylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Galactomannan, Pectin, Xanthan, Polyvinylalkohol, Acrylat-Methacrylat Copolymere, Natri­ umcarboxymethylstärke, bzw. Cellulose, abgebaute Stärken, Malto­ dextrine etc. oder auch niedermolekularer Stoffe, wie z. B. Mono­ saccharide, Disaccharide, Zuckeralkohole, anorganische wasserlös­ liche Salze, Aminosäuren, wasserlösliche Säuren, bzw. deren Salze oder Tenside, beschleunigt die Freisetzung und kann die Disper­ sion zusätzlich stabilisieren.
Zusätzliche hydrophile Eigenschaften der erfindungsgemäßen, re­ dispergierbaren Polymerpulver können durch Verwendung von teil­ weise hydrolysiertem Polyvinylacetat eingestellt werden, wobei hier insbesondere Polyvinylacetate mit einem Hydrolysegrad von bis zu 50 Mol-% verwendet werden.
Für Instant-Release-Zwecke kann somit insbesondere auch eine Kom­ bination von Polyvinylacetat mit Polyvinylpyrrolidon und/oder mindestens einem Copolymer aus Vinylacetat und Vinylpyrrolidon in einem Gewichtsverhältnis von < 70 : 30 mit beispielsweise Hydroy­ propylmethylcellulose versetzt werden. Dabei ist es möglich die Hydroxypropylmethylcellulose während der Herstellung des redis­ pergierbaren Polymers oder aber erst bei der Herstellung der Überzugsdispersion zuzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Ver­ wendung von Polyvinylalkohol und/oder Hydroxypropylmethylcellu­ lose.
Das Aufbringen eines Retard-Überzugs kann unter Verwendung einer Lösung des Polymers in einem organischen Lösungsmittel oder be­ vorzugt einer 2 bis 50 Gew.-%igen, insbesondere einer 10 bis 30 Gew.-%igen Dispersion des Polymers in Wasser erfolgen. Aus anwen­ dungstechnischen Gründen weist die wäßrige Verarbeitungsweise große Vorteile auf. Allerdings sind feinteilige Dispersionen thermodynamisch instabile Zubereitungen, die sehr empfindlich auf Streßfaktoren wie Temperaturschwankungen, Einfrieren, Scherung, Wasserverdunstung, Schütteln etc. reagieren und dadurch unbrauch­ bar werden. Überraschenderweise lassen sich diese geschilderten Nachteile durch Verwendung eines redispergierbaren Produktes be­ stehend aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon bzw. Vinyla­ cetat-Vinylpyrrolidon Copolymeren sowie weiteren Formulierungs­ hilfsmitteln eliminieren.
Die Herstellung der Dispersion zum Überziehen von pharmazeuti­ schen oder agrochemischen Darreichungsformen erfolgt bevorzugt in der Weise, daß das redispergierbare Pulver bestehend aus Polyvi­ nylacetat und Polyvinylpyrrolidon und/oder mindestens einem Copo­ lymer aus Vinylacetat und Vinylpyrrolidon sowie eventuell hydro­ philen oder lipophilen Zusatzstoffen in Wasser unter Rühren ein­ getragen wird. Anschließend können weitere für pharmazeutische Überzugszwecke übliche Hilfsstoffe wie wasserlösliche oder wasse­ runlösliche Farbstoffe (Farbpigmente), Weißpigmente (z. B. TiO2), Antiklebemittel (z. B. Talkum, Glycerinmonostearat, Magnesium­ stearat), Suspensionsstabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmit­ tel, Weichmacher etc. zugemischt werden. Es ist von Vorteil, diese Feststoffe vor der Einarbeitung in die Dispersion in Wasser aufzuschlämmen und mittels eines hochtourigen Rührers (Ultra-tur­ rax) oder einer Mühle (Korundscheibenmühle) zu homogenisieren. Diese Coatingsuspension wird dann mittels geeigneter Geräte, wie z. B. Horizontaltrommelcoater, Dragierkessel, Wirbelschichtgeräte auf pharmazeutische Darreichungsformen aufgesprüht, wobei sich ein gleichmäßiger homogener Film ausbildet, der nach der Trock­ nung keiner weiteren Temperung oder Curing mehr bedarf. Filme mit einem hohen Anteil an Polyvinylacetat bleiben bei der Freiset­ zungsprüfung intakt und verlangsamen dadurch den Transport des Wirkstoffes in das Freisetzungsmedium; Filme mit niedrigem Anteil an Polyvinylacetat zerfallen bzw. dispergieren und der Arznei­ stoff wird schnell freigesetzt.
Bei den überzogenen Darreichungsformen handelt es sich bevorzugt um feste Zubereitungen. Darunter versteht man u. a. Tabletten, Mi­ krotabletten, Dragees, Pastillen, Kapseln, Kristalle, Granulate oder Pellets.
Anders als im pharmazeutischen Bereich, liegen die geforderten Freisetzungszeiten für Agrochemikalien z. B. im Pflanzenschutzbe­ reich deutlich höher. Je nach Saison, Pflanzensorte und Bodenbe­ schaffenheit sind Freisetzungszeiten von 6 Wochen bis 6 Monaten gewünscht. Durch Variation der Schichtdicke, mit der das erfin­ dungsgemäße Überzugsmittel auf den Wirkstoff aufgebracht wird so­ wie durch zusätzliche chemische Quervernetzung lassen sich die oben genannten, hohen Retardzeiten einstellen.
Als Pflanzenschutz-Wirkstoffe kommen herbizide, wachstumsregula­ torische, insektizide und insbesondere fungizide Wirkstoffe in Betracht.
Bevorzugte feste Darreichungsformen im Pflanzenschutzbereich sind dabei Granulate und Pellets.
Die Bekämpfung von Schadpilzen mit den fungiziden Mitteln erfolgt zweckmäßig in der Weise, daß man eine fungizid wirksame Menge des fungiziden Mittels in oder auf dem Ackerboden, auf das im Acker­ boden ausgebrachte Saatgut oder auf die sich daraus entwickelnden Pflanzen bzw. auf Sämlinge einwirken läßt.
Durch die verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe kann die Frei­ setzungsrate der Wirkstoffe im Boden so gesteuert werden, daß etwa im Falle der fungiziden Pflanzenschutz-Wirkstoffe ein wirk­ samer Schutz vor Pilzkrankheiten über die gesamte Vegetationspe­ riode hinweg aufrechterhalten werden kann. Die Wirkstoffaufnahme erfolgt kontinuierlich über die Wurzeln in dem Maße der kontrol­ lierten Freisetzung der Wirkstoffe aus den erfindungsgemäß formu­ lierten Wirkstoffen, und die Wirkstoffe werden dann über die Wur­ zeln systemisch in den Pflanzen verteilt.
Gegenüber der zur Pilzbekämpfung verbreiteten Spritzapplikation der Pflanzenschutz-Wirkstoffe bietet das erfindungsgemäße Verfah­ ren die folgenden Vorteile:
  • - Mit einer einzigen Ausbringung der erfindungsgemäß formulier­ ten Wirkstoffe im Ackerboden, die vorteilhaft zusammen mit dem Saatgut bzw. mit der Einpflanzung von Sämlingen erfolgt, kann ein wirksamer Schutz der Pflanze etwa gegen Pilzkrank­ heiten über die gesamte Vegetationsperiode erzielt werden.
  • - Hierdurch entfällt die bisher übliche Anwendung von mehreren Spritzapplikationen in der wachsenden Kultur, wodurch ein er­ heblicher Arbeitsaufwand eingespart werden kann.
  • - Durch die Applikation der Pflanzenschutz-Wirkstoffe in Form der erfindungsgemäßen Formulierung ergeben sich geringere Mengen an den auszubringenden Wirkstoffen.
  • - Bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Saatgutbeizung entfallen.
Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß die Pflanzenschutz-Wirkstoffe in einer Formulierung mit verzöger­ ter Wirkstoff-Freisetzung vorliegen. Durch eine solche kontrol­ lierte Wirkstoff-Freisetzung ist es möglich, mit einer Ausbrin­ gung der erfindungsgemäßen fungiziden Mittel im Boden einen wirk­ samen Schutz der Kulturpflanzen gegen Pilzbefall über die gesamte Vegetationsperiode hinweg aufrechtzuerhalten.
Die Granulate werden als Umhüllungsgranulate hergestellt, indem die Wirkstoffe zunächst auf feste granulatförmige Trägerstoffe aufgetragen werden. Die erhaltenen wirkstoffhaltigen Granulate werden anschließend mit geeigneten Hüllsubstanzen umhüllt, die eine verzögerte kontrollierte Wirkstoff-Freigabe bewirken.
Geeignete feste Trägerstoffe für die Umhüllungsgranulate sind beispielsweise Mineralerden wie Silicagel, Kieselsäuren, Kiesel­ gele, Silikate, Talkum, Kaolin, Kalkstein, Kalk, Kreide, Bolus, Löß, Ton, Dolomit, Diatomeenerde, Calcium- und Magnesiumsulfat, Magnesiumoxid, gemahlene Kunststoffe, Düngemittel wie Ammonium­ sulfat, Ammoniumphosphat, Ammoniumnitrat, Harnstoffe, z. B. Croto­ nylidendiharnstoff, Isobutylidendiharnstoff und pflanzliche Pro­ dukte wie Getreidemehl, Maismehl, Baumrinden-, Holz- und Nußscha­ lenmehl, Maisschrot, Cellulosepulver. Vorteilhaft werden Dünge­ mittel als Trägerstoffe verwendet. Bevorzugt sind Düngemittel­ granulate oder -pellets als Trägerstoff, und zwar insbesondere solche, die Phosphat enthalten.
Die Granulate weisen im allgemeinen einen Kornbereich von 0,1 bis 10 mm, vorzugsweise 0,5 bis 8 mm, insbesondere 1 bis 6 mm auf.
Das Aufbringen der Wirkstoffe auf die Trägerstoffe erfolgt in der Regel so, daß man sie in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen, Emul­ sionskonzentraten, Suspoemulsionen, Suspensionskonzentraten oder in organischen Lösungsmitteln oder vorzugsweise in Wasser gelöst aufsprüht.
Das Aufsprühen erfolgt z. B. in Wirbelbettapparaturen oder in Trommeln oder Drehtellern, in denen das Trägergranulat gerollt wird, in perforierten Kesseln mit kontrollierter Führung des Trocknungsmediums, zweckmäßig Luft, oder im Luftsuspensionsver­ fahren. Im allgemeinen werden für das Aufsprühen und das Trocknen Temperaturen zwischen 10°C und 110°C angewendet.
Der den aufgetragenen Wirkstoff enthaltende Trägerstoff wird an­ schließend mit den erfindungsgemäßen Polymermischungen umhüllt.
Die so erhaltenen und mit der Hüllschicht versehenen fungiziden Mittel können als solche für die erfindungsgemäße Bekämpfung von Pilzen unter kontrollierter Wirkstoff-Freigabe verwendet werden.
Es kann jedoch auch vorteilhaft sein, auf diese Mittel von außen zusätzlich Wirkstoff aufzutragen. Die so erhaltenen Mittel ermög­ lichen eine weitere Abstufung der kontrollierten Wirkstoff-Frei­ gabe, wobei die außen auf der Hüllschicht aufgetragenen Wirk­ stoffe für eine gezieltere Anfangswirkung von Bedeutung sind. Es kann zusätzlich von Vorteil sein, noch eine zweite Hüllschicht zu verwenden, wodurch sich für die verzögerte Freisetzung der Wirk­ stoffe eine weitere Steuerungsmöglichkeit ergibt.
Neben der vorstehend beschriebenen Umhüllungstechnik besteht eine weitere vorteilhafte Technik zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen Mittel in einer Formulierung mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung darin, daß die Wirkstoffe in geeignete Matrixsubstan­ zen eingelagert werden, aus denen die Wirkstoffe verzögert und kontrolliert freigesetzt werden. Als Matrix kann hierbei bei­ spielsweise das für die Umhüllung eingesetzte Material verwendet werden. Die Herstellung erfolgt dabei zweckmäßigerweise derart, daß die Wirkstoffe in der Lösung oder Dispersion des Hüllmate­ rials gelöst oder dispergiert werden und anschließend diese Zube­ reitung, wie vorstehend für die Hüllstoffe beschrieben, auf das Trägermaterial aufgebracht wird. Hierdurch wird sichergestellt, daß die Wirkstoffe gleichmäßig in der Hüllschicht verteilt wer­ den. In der Regel ist die Freisetzung aus diesen Formulierungen diffusionskontrolliert.
Die fungiziden Mittel beispielsweise enthalten im allgemeinen zwischen 0,01 und 95, vorzugsweise 0,05 bis 90 Gew.-% Pflanzen­ schutz-Wirkstoff.
Die Aufwandmengen liegen je nach Art des gewünschten Effektes zwischen 0,02 und 5 kg, vorzugsweise 0,05 und 3 kg Pflanzen­ schutz-Wirkstoff pro ha. Dabei beträgt das Verhältnis der Wirk­ stoffe in einer fungiziden Zweier-Mischung im allgemeinen 50 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 20 : 1 bis 1 : 5, insbesondere 10 : 1 bis 1 : 2.
Die fungiziden Mittel zeichnen sich durch eine hervorragende Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von pflanzenpathogenen Pilzen, insbesondere aus der Klasse der Ascomyceten und Basidio­ myceten, aus.
Besondere Bedeutung haben sie für die Bekämpfung einer Vielzahl von Pilzen an verschiedenen Kulturpflanzen wie Getreide, z. B. Weizen, Roggen, Gerste, Hafer, Reis, Raps, Zuckerrüben, Mais, So­ ja, Kaffee, Zuckerrohr, Zierpflanzen und Gemüsepflanzen wie Gur­ ken, Bohnen und Kürbisgewächsen. Mit besonderem Vorteil werden die erfindungsgemäß hergestellten Fungizide zur Pilzbekämpfung an Getreide verwendet.
Die Anwendung der Mittel erfolgt zweckmäßig in der Weise, daß man das Mittel im oder auf dem Boden auf das im Boden ausgebrachte Saatgut oder auf sich daraus entwickelnden Pflanzen bzw. auf Säm­ linge einwirken läßt. Das Ausbringen des Mittels und das Ausbrin­ gen des Saatguts bzw. das Einpflanzen der Sämlinge kann in ge­ trennten Arbeitsgängen erfolgen, wobei das Ausbringen des Mittels vor oder nach dem Ausbringen des Saatguts bzw. dem Einpflanzen der Sämlinge erfolgen kann.
Es ist besonders vorteilhaft, die formulierten Pflanzenschutz-Wirkstoffe zusammen mit dem Saatgut bzw. dem Einpflanzen der Säm­ linge auszubringen.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung und Verwen­ dung der erfindungsgemäßen Polymere näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung eines redispergierbaren Pulvers aus Polyvinylacetat : Polyvinylpyrrolidon im Gewichtsverhältnis 80 : 20 und 5 Gew.-% Po­ lyvinylalkohol
In einem Rührgefäß mit Rückflußkühler wurden 500 g Vinylacetat mit 0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat unter Stickstoff in Wasser emulgiert und durch Initiierung mit 0,3 Gew.-% Natriumpersulfat bei 75°C polymerisiert. Nach Zugabe von 5 Gew.-% Polyvinylalkohol (Mowiol® 8-88 der Fa. Hoechst) wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhielt eine Dispersion mit einem Feststoffgehalt von 27 Gew.-% und einer mittleren Teilchengröße von 1 µm.
Die Dispersion wurde mit 417 g einer 30 gew.-%igen wäßrigen Po­ lyvinylpyrrolidon-Lösung (Kollidon® K 30, der Fa. BASF) versetzt und die Mischung im Stickstoffgleichstrom bei einer Eingangstem­ peratur von 140°C sprühgetrocknet. Man erhielt ein weißes, frei fließendes Pulver.
Beispiel 2 Retard-Überzug auf Theophyllinpellets
Die Retard-Überzugsdispersion wies folgende Zusammensetzung auf:
Titandioxid (Fa. Kronos) 0,5 Gew.-%
Talkum (Fa. Riedel-de-Haen) 4,0 Gew.-%
Sicovit® rot 30 (Fa. BASF) redispergierbares Pulver, bestehend aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Gewichtsverhältnis 80 : 20 mit 5,0 Gew.-% Polyvinylalkohol 0,5 Gew.-%
(Mowiol® 8-88, Fa. Hoechst) 15,0 Gew.-%
Wasser 80,0 Gew.-%
Der Gehalt an Feststoff betrug 20 Gew.-%.
Zur Herstellung wurde zunächst das redispergierbare Pulver in 70 % der Wassermenge unter Rühren eingetragen und 15 Minuten ge­ rührt. Separat wurde aus Titandioxid, Talkum und Sicovit® rot 30 und 10% der Wassermenge eine Pigmentsuspension hergestellt, die nach Passage einer Korundscheibenmühle mit der redispergierten Polymerdispersion vereinigt wurde. 671,0 g (inkl. 10% Zuschlag für Sprühverluste) dieser Coatingdispersion wurden in einem Aero­ matic Strea 1 (Fa. Aeromatic) in der Wirbelschicht auf 500 g Theophyllinpellets (Spherofillin 0,8 bis 1,3 mm, Fa. Knoll AG) aufgesprüht.
Der Coatingprozeß wurde unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Düse 0,8 mm
Vorwärmen 45°C/5 min
Zuluftmenge 100-130 m3/h
Zulufttemperatur 45°C
Ablufttemperatur ca. 30°C
Sprühart kontinuierlich
Sprühdruck 0,8 bar
Sprührate 8,5 ml/min
Sprühzeit ca. 80 min
Trocknen 60°C/5 min
Es bildete sich ein gleichmäßiger, glatter Überzug aus.
Zur Bestimmung der Freisetzung wurden die überzogenen Pellets, entsprechend einer Menge von 300 mg Theophyllin, in Kapseln ge­ füllt und diese in jeweils 900 ml künstlichem Magensaft einge­ bracht. Die Freisetzung erfolgte in einer Paddle-Apparatur (Fa. Pharmatest) bei 37°C und 50 U/min. Nach 2 Stunden wurde durch Zu­ gabe eines Phosphatpufferkonzentrates umgepuffert auf pH 6,8.
Folgende Freisetzungswerte wurden erreicht:
1 h 14,5%
2 h 27,5%
4 h 37,4%
8 h 63,4%
12 h 79,4%
16 h 94,0%
20 h 100,0%
Die Freisetzung war nach 6monatiger Lagerung bei 30°C/70% rel. Feuchte und 40°C/75% rel. Feuchte unverändert.
Beispiel 3 Retard-Überzug auf Coffeinpellets
Die Retard-Überzugsdispersion wies folgende Zusammensetzung auf:
redispergierbares Pulver, bestehend aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Gewichtsverhältnis 80 : 20 20,0 Gew.-%
Talkum 5,0 Gew.-%
Wasser 75,0 Gew.-%
Der Gehalt an Feststoff betrug 25 Gew.-%. Zur Herstellung wurde Talkum in der vorgegebenen Wassermenge mittels eines Ultra-turrax fein dispergiert. Anschließend wurde das redispergierbare Pulver unter Rühren mit einem Flügelrührer langsam eingetragen und noch 30 Minuten weitergerührt.
700,0 g dieser Überzugsdispersion wurden in einem Aeromatic Strea 1 (Fa. Aeromatic) in der Wirbelschicht auf 500 g Coffeingranulat (0,5-1,0 mm) aufgesprüht.
Der Coatingprozeß wurde unter folgenden Bedingungen durchgeführt.
Düse 0,8 mm
Vorwärmen 45°C/5 min
Zuluftmenge 100-130 m3/h
Zulufttemperatur 50°C
Ablufttemperatur ca. 30°C
Sprühart kontinuierlich
Sprühdruck 0,8 bar
Sprührate 10 ml/min
Sprühzeit ca. 70 min
Trocknen 60°C/5 min
Es bildete sich ein gleichmäßiger Überzug aus.
Zur Bestimmung der Freisetzung wurden überzogene Pellets entspre­ chend einer Menge von 100 mg Coffein in Kapseln gefüllt und diese in jeweils 900 ml künstlichem Magensaft eingebracht. Die Freiset­ zung erfolgte in einer Paddle-Apparatur (Fa. Pharmatest) bei 37°C und 50 U/min. Nach 2 Stunden wurde durch Zugabe eines Phosphat­ pufferkonzentrates umgepuffert auf pH 6,8.
Folgende Freisetzungswerte wurden erreicht:
1 h 8,3%
2 h 16,4%
4 h 40,6%
8 h 74,9%
16 h 97,2%
Die Freisetzung war nach 6 monatiger Lagerung bei 30°C/70% rel. Feuchte und 40°C/75% rel. Feuchte unverändert.
Beispiel 4 Instant-Release-Überzug auf Propranolol-Tabletten
5 000 g Propranolol-HCl-Tabletten mit folgender Zusammensetzung
Propranolol-HCl 40,0 mg
Ludipress® (Fa. BASF) 195,0 mg
Kollidon® VA 64 (Fa. BASF) 12,5 mg
Magnesiumstearat   2,5 mg
Gesamtgewicht 250,0 mg
mit einem Gewicht von 250 mg, 9 mm Durchmesser, gewölbte Form wurden in einer Accela-Cota 24'' (Fa. Manesty) mit 1 260 g (inkl. 10% Zuschlag für Sprühverluste) einer Coatingsuspension folgen­ der Zusammensetzung besprüht:
redispergierbares Pulver, bestehend aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Gewichtsverhältnis 50 : 50 mit 5 Gew.-% Polyvinylalkohol (Mowiol® 8/88, Fa. Hoechst) und 1 Gew.-% hochdisperse Kieselsäure 10,0 Gew.-%
Lutrol® E 6000 (Fa. BASF) 1,0 Gew.-%
Sicovit® rot 30 (Fa. BASF) 1,5 Gew.-%
Titandioxid (Fa. Kronos) 3,0 Gew.-%
Talkum (Fa. Riedel-de-Haen) 4,5 Gew.-%
Wasser 80 Gew.-%
Die Herstellung der Coatingsuspension erfolgte in analoger Weise wie unter Beispiel 2 beschrieben.
Der Feststoffgehalt der Coatingsuspension betrug 20 Gew.-% und die Auftragsmenge lag bei 6 mg Feststoff/cm2 Tablettenoberfläche. Das Coaten der Tablettenkerne erfolgte unter folgenden Gerätebe­ dingungen:
Kessel 12 U/min
Düse 1,0 mm
Vorwärmen 60°C/5 min
Sprühdruck 2,0 bar
Sprühart kontinuierlich
Differenzdruck -2 mm
Ablufttemperatur ca. 40°C
Zulufttemperatur 60°C
Sprührate 25 g/min
Trocknen 60°C/5 min
Die Filmtabletten wiesen eine glatte, gleichmäßige Oberfläche auf, wobei die Gravur in keinster Weise verschmiert wurde.
Der Zerfall der Filmtabletten in künstlichem Magensaft lag bei 7 Minuten und entsprach damit den Forderungen des Deutschen Arznei­ buches für Instant-Release-Formen (< 15 Minuten).
Bei der Freisetzung in künstlichem Magensaft mittels der Paddle-Apparatur bei 37°C und 50 U/min wurden innerhalb 30 Minuten mehr als 90% der Arzneistoffmenge freigesetzt.
Freisetzung:
30 min 96,5%
60 min 99,5%
Beispiel 5 Instant-Release-Überzug auf Propranolol-Tabletten
Rezeptur und Verarbeitung erfolgten analog Beispiel 4, jedoch mit einem redispergierbaren Pulver aus Polyvinylacetat und Polyvinyl­ pyrrolidon im Gewichtsverhältnis 70 : 30. Der Coatingsuspension wurde zusätzlich 3 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose (Pharma­ coat® 606, Fa. Shin-etsu) zugefügt.
Die Filmtabletten wiesen eine glatte, gleichmäßige Oberfläche auf mit schöner Ausformung der Gravur.
Der Zerfall lag bei 6 Minuten und die Freisetzung nach 30 Minuten bei 98,1%.
Beispiel 6
In einem Rührgefäß wurden unter Rühren 220 g redispergierbares Pulver, bestehend aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® 30, Fa. BASF) im Gewichtsverhältnis 10 : 1 in 860 g Was­ ser innerhalb von 30 min redispergiert.
Diese Coating Dispersion wurde in einem Hüttlin Kugel Coater (HKC 5) auf ein Trägergranulat aufgetragen.
Als Trägergranulat wurden 4000 g Düngerpellets mit einem mittle­ ren Durchmesser von 1,25 mm eingesetzt. Das Trägergranulat wurde in dem HKC 5 vorgewärmt bis 40°C Produkttemperatur, dann wurde ein Gemisch einer 20 Gew.-%igen Fenpropimorph Emulsion (36,7 g Wirk­ stoff) und einer 45 Gew.-%igen Epoxiconazol Suspension (5,7 g Wirkstoff) auf das Granulat aufgesprüht.
Auf das mit den Wirkstoffen Epoxiconazol und Fenpropimorph be­ schichtete Trägergranulat wurde die Polymerdispersion als Hülle aufgetragen.
Der Coatingprozeß wurde unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
3 Düsen (Dreistoffdüsen) 0,8 mm
Einwaage an Trägergranulat 4000 g
Luftmenge 400 m3/h
Zulufttemperatur 50°C
Produkttemperatur 40-42°C
Ablufttemperatur 37,5-40°C
Sprühart kontinuierlich
Sprühdruck 1 bar
Sprührate (für Wirkstoffe und Hüllpolymer) 12 g/min
Prozeßdauer 90 min
Nachtrocknungszeit bis 50°C Produkttemperatur 15 min
Es bildete sich ein gleichmäßig glatter Überzug aus.
Die Freisetzungsrate der Wirkstoffe wurde in einer Elutionsappa­ ratur bestimmt. Hierzu werden 30 g des Trägergranulates in ein Syphongefäß mit Fritte eingewogen. Durch das Gefäß wird in 24 h eine Menge von 3750 g Wasser gepumpt und aufgefangen. In der auf­ gefangenen Flüssigkeit wurden 124 mg Fenpropimorph und 18,5 mg Epoxiconazol nachgewiesen.
Beispiel 7
In einem Rührgefäß wurden unter Rühren 130 g redispergierbares Pulver, bestehend aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® 30, Fa. BASF) im Gewichtsverhältnis 12 : 1 in 295 g Was­ ser innerhalb von 45 min redispergiert.
Diese Coating Dispersion wurde in einem Hüttlin Kugel Coater (HKC 5) auf ein Trägergranulat aufgetragen.
Als Trägergranulat wurden 3240 g Düngerpellets mit einem mittle­ ren Durchmesser von 1,3 mm eingesetzt. Das Trägergranulat wurde in dem HKC 5 vorgewärmt bis 40°C Produkttemperatur, dann wurde ein Gemisch einer 20 Gew.-%igen Fenpropimorph Emulsion (65,6 g Wirk­ stoff) und einer 45 Gew.-%igen Epoxiconazol Suspension (21,9 g Wirkstoff) auf das Granulat aufgesprüht.
Auf das mit den Wirkstoffen Epoxiconazol und Fenpropimorph be­ schichtete Trägergranulat wurde die Polymerdispersion als Hülle aufgetragen.
Der Coatingprozeß wurde unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
3 Düsen (Dreistoffdüsen) 1,4 mm
Einwaage an Trägergranulat 3240 g
Luftmenge 280-300 m3/h
Zulufttemperatur 60°C
Produkttemperatur 43-45°C
Ablufttemperatur 37,5-40°C
Sprühart kontinuierlich
Sprühdruck 0,8 bar
Sprührate (für Wirkstoffe und Hüllpolymer) 19 g/min
Prozeßdauer 23 min
Nachtrocknungszeit bis 50°C Produkttemperatur 15 min
Es bildete sich ein gleichmäßig glatter Überzug aus.
Die Freisetzungsrate der Wirkstoffe wurde in einer Elutionsappa­ ratur bestimmt. Hierzu werden 30 g des Trägergranulates in ein Syphongefäß mit Fritte eingewogen. Durch das Gefäß wird in 24 h eine Menge von 3980 g Wasser gepumpt und aufgefangen. In der auf­ gefangenen Flüssigkeit wurden 148 mg Fenpropimorph und 19 mg Epoxiconazol nachgewiesen.
Das gecoatete Produkt wurde im Oktober mit Getreidesaatgut (Win­ terweizen) ausgebracht. Im Mittel wurden pro Saatgutkorn ca. 3 fungizide Wirkstoffpellets unter der Erde abgelegt. In den wach­ senden Getreidepflanzen wurde zwei Monate, bzw. sechs Monate nach Ausbringung Epoxiconazol nachgewiesen. Zwei Monate nach der Aus­ saat konnten 0,038 mg/kg Grünmasse, sechs Monate nach der Aus­ bringung noch 0,022 mg/kg Grünmasse nachgewiesen werden.
Damit konnte gezeigt werden, daß eine kontrollierte Abgabe des Wirkstoffes Epoxiconazol durch den Polyvinylacetat/Polyvinylpyr­ rolidon-Überzug über mindestens 6 Monate im Boden gewährleistet werden kann.

Claims (8)

1. Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymer­ granulaten aus
  • a) 10 bis 95 Gew.-% Polyvinylacetat,
  • b) 5 bis 90 Gew.-% eines N-Vinylpyrrolidon-haltigen Poly­ mers,
  • c) 0 bis 20 Gew.-% eines weiteren wasserlöslichen oder was­ serquellbaren Stoffes und
  • d) 0 bis 20 Gew.-% eines wasserunlöslichen Puderungsmittels
    sowie gegebenenfalls
  • e) weiteren Zusatzstoffen,
zum Überziehen von pharmazeutischen oder agrochemischen Dar­ reichungsformen.
2. Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymer­ granulaten nach Anspruch 1, die als Komponente b) ein Polymer aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Vinylacetat-Vinylpyrroli­ don, Copolymere und Mischungen davon enthalten.
3. Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymer­ granulaten nach den Ansprüchen 1 und 2, die als Komponente c) ein Polymer aus der Gruppe Cellulosederivate, Acrylat-Metha­ crylat, Copolymere und Polyvinylalkohole oder Mischungen davon enthalten.
4. Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymer­ granulaten nach den Ansprüchen 1 bis 3, die ein wasserunlös­ liches Puderungsmittel aus der Gruppe Cellulose, disperse Kieselsäure, Talkum, Bentonit, Magnesiumstearat und Calcium­ phosphat oder Mischungen davon enthalten.
5. Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymer­ granulaten nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeich­ net, daß sie in Form einer wäßrigen Dispersion auf die wirk­ stoffhaltige Darreichungsform aufgebracht werden.
6. Feste pharmazeutische und agrochemische Darreichungsformen mit einem wirkstoffhaltigen Kern und einem Überzug aus
  • a) 10 bis 95 Gew.-% Polyvinylacetat,
  • b) 5 bis 90 Gew.-% eines N-Vinylpyrrolidon-haltigen Poly­ mers,
  • c) 0 bis 20 Gew.-% eines weiteren wasserlöslichen oder was­ serquellbaren Stoffes und
  • d) 0 bis 20 Gew.-% eines wasserunlöslichen Puderungsmittels
    sowie gegebenenfalls
  • e) weiteren Zusatzstoffen.
7. Feste pharmazeutische Darreichungsformen nach Anspruch 6, aus denen die Wirkstoffe innerhalb einer Zeit von 0,25 bis 24 Stunden freigesetzt werden.
8. Feste agrochemische Darreichungsformen nach Anspruch 6, aus denen die Wirkstoffe innerhalb einer Zeit von 6 Wochen bis 6 Monaten freigesetzt werden.
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