DE1057119B - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure-esteramiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure-esteramidenInfo
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
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- C07F9/657154—Cyclic esteramides of oxyacids of phosphorus
Description
sU^l (ψ Z <Τ/%<
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
kl. 12 p 5
PATENTAMT ^3
C 0 7 F ι,
A24298IVb/12p
UEKANlNTMACnUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DEK
ACSLEGKSCBRIFT: 14. MAI 1959
Seit einer Reihe von Jahren haben Verbindungen vom Typus des sogenannten Stickstoff-Lostes, die der folgenden
Formel entsprechen:
X-CH2GH2,
N—Alkyl
X—CH2CH2 χ
in der X ein Halogenatom bedeutet, infolge ihrer Hemmwirkung
auf die Zellteilung erhebliches medizinisches Interesse für die Behandlung bösartiger Geschwülste und
ähnlicher Krankheiten gefunden. In diesem Zusammenhang sind chemische und pharmakologische Arbeiten über
Synthese und Wirkungsmechanismus verschiedener Abkömmlinge des Stickstoff-Lostes veröffentlicht worden,
die als gemeinsames Merkmal die direkte Verknüpfung des Stickst off atoms mit anderen Gruppen aufweisen.
Auf dem Gebiet der Phosphorsäurederivate sind im J. Am. Chem. Soc, Bd. 76 (1954), S. 655 bis 658, Derivate
des Phosphorsäuretriainids, die eine Stickstoff-Lost-Gruppe
enthalten, wie das N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäiaretriamid
der Formel
Cl-CH2CHa.
Cl-CH2CH2'
NH2
N-P = O
NH, Verfahren zur Herstellung
von cyclischen Phosphorsäure-
esteramiden
beschrieben.
Weiterhin sind in Cancer Research, Bd. 12 (1952), S. 310, verschiedene Äthyleniminderivate der Phosphorsäure,
wie das Ν,Ν-Bis-äthylen-phosphorsäurediamid der
Formel
CH2 CH2
Anmelder:
10
Asta -Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik, Brackwede (Westf.)
Dr. phil. nat. habil, Herbert Arnold,
Dr. med. Norbert Brock, Bielefeld, und Dr. rer. nat. Fritz Bourseaux,
Wadersloh (Kr. Beckum, Westf.), sind als Erfinder genannt worden
beschrieben. Aus der USA.-Patentschrift 2 606 900 sind weitere Abkömmlinge der Phosphorsäuretriamidreihe
bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß cyclische Phosphorsäureesteramide der folgenden allgemeinen Formel
35
X-CH2CH
.0.
2^"2\
HO-P = O
/V
CH2 CH8
und das Ν,Ν-Tri-äthylen-phosphorsäuretriamid der
Formel
C H2 —■ C H2
N—P=-
40
X-CH, C H,
C-Z
C-Z
45
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
CH
2n
CH,
N-P =
CH2-CH2
Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der
eine oder mehrere gegebenenfalls vcrätherte Oxygruppen/
Carboxyl-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Amino-
909 510'439
I 057 119
gruppen tragen kann, und η eine Zahl von 0 bis 3, vorzugsweise
1, bedeutet, eine besonders günstige therapeutische Wirkung in der Behandlung bösartiger Geschwülste und
ähnlicher Krankheiten besitzen.
Bevorzugt werden solche Verbindungen der angegebenen
allgemeinen Formel hergestellt, für die X ein Chloratom, Y die Gruppe NH, η die ZaM 1 und Z ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit gerader oder
verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder mehrere Oxygruppen tragen
kann, bedeutet. Von den langkettigen Alkylrestcn mit einer oder mehreren Oxygruppen interessieren besonders
die Reste der Zuckerreihe.
Erfindungsgemäß werden die genannten cyclischen Phosphorsäureesteramide erhalten, wenn man Ν,Ν-Bis-(/5-halogenäthyl)-phosphor
säurearnid-halogenide der allgemeinen Formel
X-CH2CH8,
X-CH2CH,
.X1
N-P =
X1 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Gruppe — OR bedeutet und R einen Arylrest
darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
HO-C
in det X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, in der a eine Oxygruppe oder die Gruppe — NH — Z
bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Dioxan oder Benzol, und eines säurebindenden
Mittels, z. B. Triäthylamin, bei niedriger oder erhöhter Temperatur umsetzt.
Man kann z. B. das bekannte N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
(Friedman undSeligman,
ao J. Am. Chem. Soc, Bd. 76 [1954], S. 655 bis 658; Brintzinger
und Mitarbeiter, Chem. Ber., Bd. 82 [1949], S. 393) in Gegenwart säurebindender Mittel, t. B. Triäthylamin,
mit Alkanolaminen oder Glykolen zur Umsetzung bringen. Die Reaktion verläuft hierbei gemäß
as folgender Gleichung:
1. mit Alkanolaminen:
X-CHXH2
Xl
N-P
/ HV
— (CH8)„—NH2
X-CH2CH2 Q Cl
X-CH8CH2,
X-CHXH2'
N-P = O (C H8)B + 2HCl
V NH'''
V NH'''
2. mit Glykolen:
X-CH2CH2,
X-CH2CH2,
X-CH2CH2 Q Cl
/C1
Ν—P H-HO-(CH2)n —<
■ uv
X-CH8CH2,
X-CHXH2
N-P = O (CH2)n H-2HCl
Die Ringschlußreaktionen waren nicht vorauszusehen, da Heterocyclen, in denen ein Phosphoratom einerseits
als Ringglied auftritt und andererseits mit dem Rest des Bis-(/}-cMoiäthyl)-amins amidartig verknüpft ist, bisher
nicht beschrieben worden sind. Weiterhin war zu erwarten, daß die Umsetzung bei der hohen Reaktionsfähigkeit
des N.N-Bis- (^ cMoräthyl)-phosphorsäur eamiddichlorids
nicht einheitlich verlaufen und gegebenenfalls zu Gemischen verschiedener Produkte führen würde. Bei dem
Verfahren gemäß der Erfindung ist die große Tendenz zur Ringbildung besonders überraschend.
Zu den erfindungsgemäßen cyclischen Phosphorsäureesteramiden
gehören auch solche Verbindungen, in denen die Reste von Kohlenhydraten, z. B. Zuckern, oder anderen
Polyoxyverbindungen in das Molekül als Seitenkette eingebaut sind. Diese Produkte entsprechen der folgenden
allgemeinen Formel:
X-CHXH2
X-CH2CH2'
,0 — CH —
N-P =
— (CHOH)2 — CHaOH
OH
NH-CH2
in der die im Ring enthaltene Iminogruppe durch ein Die folgende Tabelle bringt für erfindungsgemäß
Sauerstoffatom ersetzt sein kann. 70 erhaltene cyclische Phosphorsäureesteramide die DC50-
Werte am Yoshida-Ascites-Sarkom bei Aufteilung der angegebenen Gesamtdosis auf 4 Tage und die DL50-Werte
bei einmaliger Applikation der angegebenen Menge. Das Kriterium der dosis curativa (DC-Effekt) war eine
Heilung in 90 Tagen.
DC30 (Yoshida- | ΤΊΤ | |
Substanz | AscitesSarkom) | |
mg/kg | mg/kg | |
Beispiel 1 | 120 | bei 350 |
Beispiel 4 | 600 | bei 350 |
Beispiel 9 | 400 | > 800 |
Beispiel 12 | 8 | bei 160 |
Beispiel 13 | 160 | bei 400 |
Beispiel 14 | 60 | bei 25 |
Beispiel 15 | 400 | bei 300 |
Beispiel 16 | 400 | bei 400 |
Beispiel 19 | 40 | bei 115 |
Beispiel 20 | 20 | bei 200 |
Beispiel 21 | 80 | bei 400 |
wasserlösliches Öl, das nach längerem Stehen erstarrt. F. 57 bis 580C. Ausbeute 70 bis 75°/0.
N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-N',0-äthylenphosphorsäureesterdiamid
ClCH2CH2,
ClCH4CH2
N-
κΟ CH3
/ ι
-P = O j
ΧνΝΗ —CH,
ΧνΝΗ —CH,
N,N-Bis-(^-chloräthyl)-N',O-äthylenphosphorsäureesterdiamid
,NH-CH8
N-P =
C1CHSCH2'
CH8
Zu einer siedenden Lösung von 63,4 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphors_äurearnidphenylesterchlorid
(Kp.0>2 167 bis 169°"C; Friedman, J. Am. Chem. Soc., Bd. 76 [1954],
S. 657) in 200 ecm absolutem Dioxan wird eine Lösung von 24,4 g 1,2-Äthanolamin in 100 ecm Dioxan zugetropft.
Nach einiger Zeit wird vom ausgeschiedenen Äthanolao amin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum
bei 450C eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit absolutem
Benzol aufgenommen, über Kohle filtriert und bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt. Beim
Abkühlen der ätherischen Lösung mit Eis fällt das Produkt in Form von Kristallen aus. F. 99,4° C. Ausbeute
60 bis 65°/0.
N.N-Bis-GS-chloräthylJ-N'.O-l^-propylenphosphorsäureesterdiamid
Zu 25,9 g (V10 Mol) N,N-Bis-(/S-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid,
gelöst in 70 ecm absolutem Dioxan, tropft man bei 25° C unter Rühren innerhalb von
75 Minuten entweder eine Lösung von 6,1 g (Vjo Mol)
Äthanolamin und 20,2 g (2/l0 Mol) Triethylamin in
60 ecm absolutem Dioxan oder eine Lösung von 18,3 g (3/10 Mol) Äthanolamin in 60 ecm absolutem Dioxan. Anschließend
rührt man 2 Stunden, saugt ab, wäscht den Filterrückstand mit 60 ecm absolutem Dioxan und
dampft das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 bis 450C Wasserbadtemperatur vollständig ab. Den Rückstand,
der nach dem Animpfen erstarrt, reinigt man durch Umkristallisation aus Alkohol oder Essigester. F. 99,4° C.
Ausbexite 70 bis 75 °/0 der Theorie.
N.N-Bis-dfJ-chloräthyty-O.O'-äthylenphosphorsäureesteramid
ClCH8CH8x /O-CH2
N-P =
ClCH2CH2.
ClCH2CH2
NH-CH4
N-P =
-CH-CH1
Zu einer Lösung von 51,8 g N.N-Bis-^-chloräthyl)-phosphorsäurcamiddichlorid
in 100 ecm absolutem Dioxan wird bei 25° C eine Lösung von 15,0 g Isopropanolamin-(1,2)
und 40,4 g Triäthylamin in 125 ecm Dioxan zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen
Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird mit wenig absolutem Alkohol aufgenommen und mit reichlich absolutem Äther versetzt. Nach dem Stehen
über Nacht wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft. Das schwach gelblichgrüngefärbte
öl kristallisiert nach längerem Stehen. Es kann aus
absolutem Äther umkristallisiert werden. F. 810C. Ausbeute
50 bis 55°/0.
ClCH2CH4'
I
0 —CH,
0 —CH,
N,N-Bis-(/S-chloräthyl)-N',O-äthylen-N'-methylphosphorsäureesterdiamid
Zu einer Lösung von 25,9g (Vi0 Mol) N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
in 100 ecm absolutem Dioxan wird eine Lösung von 6,2 g (Vi0 Mol) Äthylenglykol
und 20,2 g (a/10Mol) Triäthylamin in 100 ecm
absolutem Dioxan in der Weise zugetropft, daß die Temperatur ohne Außenkühlung zwischen 25 bis 28° C
bleibt. Nach dem Zutropfen wird noch 3 Stunden gerührt. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird abgesaugt,
das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 450C eingedampft und anschließend 1 Stunde im ölpumpenvakuum
evakuiert. Durch Lösen in Essigester wird das restliche Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und die
Lösung wieder eingedampft. Es resultiert ein gelbliches, CHa
CICH2Ch51
ClCH4CH,
/N-CH2
N-P =
O —CHe
Zu einer Lösung von 25,9 g (1I19 Mol) N,N-Bis-(/?-chlor-
äthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 70 ecm absolutem Dioxan wird bei 25 bis 270C eine Lösung von 7,5 g
j?-Oxyäthylmethylamin und 20,2 g Triäthylamin in
70 ecm absolutem Dioxan zugetropft. Nach mehr-
stündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid
abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig absolutem
Alkohol aufgenommen und mit reichlich absolutem Äther versetzt. Nach dem Stehen über Nacht im Eisschrank
wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft. Anschließend wird 1 Stunde lang im Ölpumpenvakuum
bei 60° C evakuiert. Schwachgefärbtes, wasserlösliches öl. Ausbeute 65 %.
Analyse C7H15Cl2N2O2P:
Berechnet N 10,73 °/0, Cl 27,16%;
gefunden N 10,63 %, Cl 26,86%,
10,89 %, 26,67%.
N.N-Bis-i/S-chloräthylJ-CO'-l^-propylenphosphorsäureesteramid
κΟ —CH8
N-P^=O
N-P^=O
X O — CH- CH,
ClCH2CH2
Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis-(/5-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
in 150 ecm absolutem Dioxan wird eine Lösung von 15,2 g 1,2-Propylenglykol
und 40,4 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan bei 25 bis 3O0C zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren
wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird mit wenig absolutem Alkohol aufgenommen und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt.
Nach dem Stehen über Nacht im Eisschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft.
30
35
Anschließend wird 1 Stunde lang im Ölpumpenvakuum bei 50° C evakuiert. Rötliches Öl. Ausbeute 60%.
Analyse C7H14Cl2NO3P:
Berechnet N 5,34%, Cl 27,06%;
gefunden N 5,36%,
5,40
Cl 27,08 %,
27,00 V
27,00 V
ίο
N,N-Bis-(/S-chloräthyl)-O,N'-äthylen-N'-methylphosphorsäureesterdiamid
ClCH2CH2
C1CH.CH,
0--CH2
N-CH2
j
CH1
j
CH1
ao Zu einer siedenden Lösung von 31,7 g N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-phosphorsäureamidphenylesterchlorid
und. 7,5 g /J-Oxyäthylmethylamin in 250 ecm absolutem Dioxan
wird eine Lösung von 10,1 g Triäthylamin in 100 ecm Dioxan zugetropft. Man erhitzt 2 Stunden zum Sieden.
Nach dem Erkalten wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid
abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit absolutem
Äther aufgenommen und über Kohle filtriert. Das nach der Verdampfung des Äthers erhaltene farblose Öl
wird im Ölpumpenvakuum von noch anhaftendem
Es ist nicht destillier
Lösungsmittel und Phenol befreit.
bar. Ausbeute 50 bis 55%.
bar. Ausbeute 50 bis 55%.
Analyse C7H15Cl2N8O8P:
Berechnet N 10,73%,
gefunden N 10,03 %,
10,25%,
Cl 27,16%;
Cl 26,50%,
26,34%.
Beispiel 8
N.N-Bis-i/S-chloräthylJ-O^'-tetraoxybutyläthylen-phosphorsäureesteramid
N.N-Bis-i/S-chloräthylJ-O^'-tetraoxybutyläthylen-phosphorsäureesteramid
ClCHoCH,
ClCH2CH2'
,0 — CH,
N-P =
OH
— CH — CH — CH — CH — CH2OH
OH
OH
Eine Lösung von 18,2 g »-Sorbit und 20,2 g Triäthylamin in 150 ecm absolutem Pyridin wird mit einer Lösung
von 25,9 g N,N-Bis-(/fohloräthyl)-phosphorsä.uxearniddichlorid
in 100 ecm absolutem Benzol bei 25 bis 30° C tropfenweise versetzt. Nach 2tägigem Stehen wird
vom Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum ein gedampft. Der. Rückstand wird
mehrmals mit absolutem Äther durchgeschüttelt und dann in Aceton gelöst. Beim Versetzen mit Petroläther
fällt das Öl wieder aus, das 1 Stunde lang bei 0,2 mm und 60° C evakuiert wird. Zähes, rötlichgefärbtes, ziemlich
wasserlösliches Öl. Ausbeute 50 bis 60%.
Analyse C10H20Cl8NO7P:
Berechnet N 3,79%, Cl 19,34%;
gefunden : N 4,20 %, Cl 19,88 %,
4,20%;· 19,75%.
55
6o
N,N-Bis-(£-chloräthyl)-O,O'-[/9-bis-(oxymethyl)-propylenj-phosphorsäureesteramid
ClCH2CH2x
ClCH2CH2
N-P =
CH4OH
CHa0H
Zu einer Lösung von 13,8 g Pentaerythrit und 20,2 g Triäthylamin in 250 ecm absolutem Pyridin wird bei 24
bis 30c'C eine Lösung von 25,9 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
in 200 ecm absolutem Benzol getropft und 1 Tag lang gerührt. Nach dem Abtrennen
des axisgefallenen Triäthylamin-hydrochlorids wird im Vakuum bei gelinder Temperatur eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig absolutem Alkohol gelöst und mit so viel absolutem Äther bis zur eben beginnenden
Trübung versetzt. Nach 12stündigem Stehen im Eisschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum
eingedampft. Anschließend wird 1 Stunde bei 0,2 mm und 80 bis 9O0C evakuiert. Es resultiert ein oranges,
wasserlösliches Öl, das in der Kälte erstarrt und nicht destillierbar ist. Ausbeute 65°/0.
N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-N',0-propylenphosphorsäureesterdiamid
ClCH8CH2
ClCH2CH2'
,0-
-CH8,
N-P = O
CH4
NH-CH2
ClC H, C H,
,0-
CH2-CH2
N-P=O !
ClCH2CH2'7 ^NH-CH2-CH2
ClCH3CH2x
ClCH9CH,
N-CH2
N-P = O
\ i
* 0—CH2
Zu einer Lösung von 25,9 g (V10 Mol) N.N-Bis-^-chloräthyl)-phosphorsäureamiddicblorid
in 100 ecm absolutem Dioxan wird unter gutem Rühren bei 25 bis 3O0C eine
Lösung von 7,5 g (1Z10 Mol) 1,3-Propanolamin und 20,2 g
Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan zugetropft.
Nach der Beendigung der Reaktion wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und das
Filtrat im Wasscrstrahlvakuum bei 35° C eingedampft. Den Rückstand löst man in viel Äther und versetzt bis
zur Sättigung mit Wasser. Aus der ätherischen Lösung kristallisiert nach einigem Stehen im Kühlschrank das
N,N -Bis- (/9-chloräthyl) -Ν',Ο-propylenphosphorsäurediamid
in farblosen, wasserlöslichen Kristallen mit 1 Mol Kristallwasser aus. F. 48 bis 490C. Ausbeute 65 bis 70°/0.
N,N-Bis-(/§-chloräthyl)-N',O-butylenphosphorsäureesterdiamid
Dioxan wird bei 25 bis 270C eine Lösung von 10,5 g
(l/10 Mol) Diethanolamin und 20,2 g Triäthylamin in
200 ecm absolutem Dioxan unter gutem Rühren zugetropft.
Nach mehrstündigem Rühren wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgetrennt und
das Filtrat im Wasscrstrahlvakuum bei 35° C eingedampft. Der Rückstand wird in wenig absolutem Alkohol gelöst
und mit 700 ecm absolutem Äther versetzt. Nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank wird die Lösung über
ίο Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Anschließend evakuiert man 1 Stunde lang im Ölpumpcnvakuum bei 45° C. Es resultiert ein dickflüssiges,
schwer wasserlösliches Öl, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 60%.
Analyse C8H17Cl2N2O3P:
Berechnet N 9,62%, Cl 24,36%;
gefunden N 9,12%, Cl 25,00%,
9,35%, 24,89%.
20
N,N-Bis-(^-chloräthyl)-0,0'-propylenphosphorsaureesteramid
Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
in 100 ecm absolutem Dioxan wird unter gutem Rühren bei 25 bis 3O0C eine Lösung
von 17,8 g 1,4-Butanolamin und 40,4 g Triäthylamin
in 100 ecm absolutem Dioxan zugetropft. Nach dem Abtrennen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids
wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 35°C eingedampft. Der Rückstand wird in viel
absolutem Äther gelöst und 12 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Dann filtriert man über Kohle und dampft
wieder im Wasserstrahlvakuum ein. Es resultiert ein schwachgefärbtes Öl, das nach längerem Stehen im Kühlschrank
erstarrt. Ausbeute 30 bis 40%. F. 76 bis 770C.
N,N-Bis-(^-chloräthyl)-N',O-äthylen-N'-/?-oxyäthylphosphorsäureesterdiamid
CII, · CII, · OH
60
Zu einer Lösung von 25,9 g (V10 Mol) N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-pliosphorsäureamiddichiorid
in 100 ecm absolutem ClCH9CH2
ClCHoCH,
y.O —CH2,
N-P =
CH,
O —CH„
30 Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäurcamiddichlorid
in 150 ecm absolutem Dioxan tropft man unter gutem Rühren bei Zimmer temper atur
eine Lösung von 15,2 g 1,3-Propylenglykol und 40,4 g
Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan. Anschließend erhitzt man 3 Stunden lang auf 45 bis 500C. Das ausgeschiedene
Triäthylamin-hydrochlorid wird abgetrennt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Anschließend evakuiert man 1 Stunde lang im Ölpumpen-
vakuum bei 500C. Das resultierende Öl erstarrt nach
längerem Stehen im Kühlschrank und kann aus Essigester umkristallisiert werden. F. 49 bis 500C. Ausbeute 70°/0.
N.N-Bis-t/S-chloräthylJ-O.O'-butylenphosphorsäurcesteratnid
ClCH2CH2.. ,0-CH2-CH3
N-P = O
C1CH,CH/
-CH2- CH,
Zu einer Lösung von 29,5 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
in 100 ecm absolutem Dioxan läßt man unter gutem Rühren eine Lösung von 9 g Tetramethylenglykol
und 20,5 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan bei Zimmertemperatur zu tropf en. Anschließend
erhitzt man 3 Stunden lang auf 45 bis 50° C. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird abgetrennt
lind das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 35°C eingedampft. Der Rückstand wird in wenig absolutem
Alkohol gelöst und mit 700 ecm absolutem Äther versetzt. Nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank
wird die Lösung über Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend evakuiert man
1 Stunde lang im Ölpumpenvakuum bei 80 bis 900C. Das
resultierende Öl erstarrt nach längerem Stehen im Kühlschrank und kann aus Essigester umkristallisicrt werden.
F. 72 bis 730C. Ausbeute 60%.
909 510/439
N.,N-Bis-(j8-chloräthyl)-O,O'-{äthoxymethyl)-äthylenphosphorsäureesteramid
ClCH2CH2. 0-CH2
N-P = O
ClCH2CH2 0-CH-CH2OC2H5
ClCH2CH2 0-CH-CH2OC2H5
Zu einer Lösung von 19,4 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
in 100 ecm absolutem Dioxan tropft man eine Lösung von 9 g Glycerinäthyläther und
20 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan. Anschließend erhitzt man noch 3 Stunden auf 5O0C. Das fast
quantitativ ausfallende Triäthylamin-hydrochlorid wird abgesaugt und mit Dioxan und Äther gewaschen. Das
Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum bei 40 bis 50° C eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig absolutem
Alkohol und versetzt mit 700 ecm absolutem Äther. Nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank wird die Lösung
über Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend evakuiert man 1 1J2 Stunden im
Hochvakuum bei 40 bis 500C.
Es resultiert ein gelbliches, ziemlich leicht bewegliches Öl, das nicht destillierbar ist. Ausbeute 56°/0.
Analyse C9H18Cl2NO4P:
Berechnet N 4,57%, Cl 23,16°/0;
gefunden N 5,01 %, Cl 22,50 °/0,
4,89o/o, 22,65 %.
N,N-Bis-(|3-chlorätb.yl)-0,0'-(/?-diäthylamino)-1,2-propylenphosphorsäureesteramid
ClCH2CH2 ,0 — CH2
N-P = O
0-CH-CH2-N
ClCH2CH2
X2H5
,.,Cl2N2O3P:
Berechnet N 8,40 %, Cl 21,28 %;
gefunden N 8,10%, Cl 22,04 »/0,
8,19%, 21,98%.
N,N-Bis-(jS-cMoräthyl)-N',O-[(3-methyl)-propylen]-
phosphorsäureesterdiamid
5
5
ClCH2CH2x NH-CH2n
N-P = O CH2
ClCH2CH/ O CH
CH3
Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis~(/5-chloiäthyl)-pnosphoisäureajmiddichloiid
in 200 can. absolutem Dioxan läßt man unter gutem Rühren und Kühlung bei einer
Temperatur von 25 bis 29° C eine Lösung von 17,8 g 4-Aminobutanol-(2) und 40,4 g Triäthylamin in 100 ecm
absolutem Dioxan zutropfen. Nach der quantitativen Abscheidung des Triäthylamin-hydrochlorids wird von
diesem abgetrennt und das Filtrat im Vakuum bei 35 bis 40° C eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus
wenig absolutem Methanol umkristallisiert. Es resultieren weiße Kristalle. F. 115 bis 116°C. Ausbeute 30 bis 35°/0.
30 N,N-Bis-(/9-cldoräthyl)-N',0-[(l,2-dimethyl)-propylen]-phosphorsäurcesterdiamid
CH3
35 ClCH2CH2x
ClCH2CH2'
NH-CH,
N-P=O CH-CH3
^O CH2
Wie im Beispiel 17 angegeben, werden 25,9 g N,N-Bis-(yi-chloräthylj-phosphorsäureamiddichlorid
in 100 ecm absolutem Dioxan mit 10,3 g 2-Methyl-3-aminobutanol-(l)
und 25 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus wenig absolutem
Methanol umkristallisiert. F. 138 bis 1400C. Ausbeute 25
bis 30°/0.
Zu einer Lösung von 16,3 g N,N-Bis-(j3-chloräthyl)-phosphorsäureamiddiclilorid
in 50 ecm absolutem Dioxan tropft man eine Lösung von 7 g 3-Diäthylamjno-l,2-propylenglykol
und 13 g Triäthylamin in 50 ecm absolutem Dioxan. Anschließend erwärmt man noch 2 Stunden auf
50°C. Nach 12stündigem Stehen wird vom fast quantitativ abgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und
dieses mit Dioxan und Äther gewaschen. Das Filtrat wird über Kohle nitriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Den Rückstand nimmt man mit 400 ecm Äther auf, läßt 2 Stunden im Kühlschrank stehen, filtriert über
Kohle und dampft wieder im Wasserstrahlvakuum ein. Anschließend evakuiert man 1 bis 2 Stunden im Hochvakuum
bei 5O0C.
Es resultiert ein gelbliches, nicht destillierbares Öl, das als Hydrochlorid wasserlöslich ist. Ausbeute 35 bis 40 %.
Analyse CnH
N,N-Bis-(^cMoräthyl)-N^O-[(l-äthyl)-äthylen]-phosphorsäurecsterdiamid
,NH-CH-C2H5
CH2
ClCH2CH2
ClCH2CH/
Wie im Beispiel 17 angegeben, werden 51,8 g N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
in 150 ecm absolutem Dioxan mit 17,8 g 2-Aminobutanol-(l) und 40,4 g Triäthylamin in 150 ecm absolutem Dioxan umgesetzt.
Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man ein schwachgefärbtes Öl, das aus Äther—Petroläther gereinigt
wird. Ausbeute 60 bis 65 %.
Analyse C8H17Cl2N2O2P:
Berechnet N 10,18ο/0, Cl 25,78%;
gefunden N 10,15%, Cl 25,19%.
10,27%, 25,630/0.
Claims (1)
- Patentanspruch-.Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsäureesteramiden der allgemeinen FormelX-CH2-CH2,X-CH2-CH2'N-P=Or/C-Zι ,C-Z10in der X ein Halogenatom, Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe— N —Z ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere gegebenenfalls verätherte Oxygruppen, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen tragen kann, und η eine Zahlvon 0 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Bis-(^-halogenäthyl)-phosphorsäureamidhalogenide der allgemeinen FormelX-CH8-CH4X —CHg-CH,N-P = Oin der X1 ein Halogenatom oder die Gruppe — OR bedeutet und R einen Ärylrest darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen FormelHO-Cin der a eine Oxygruppe oder die Gruppe — NH — Z bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels umsetzt.© 909 510/439 5.59
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