DE1054997B - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thiophosphorsaeure-esteramiden - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß man cyclische Thiophosphorsäureesteramide der allgemeinen Formel

.0

X-CHjCH_2n

X-CH₂CH₂

N- P = S

c-z

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

N-

Verfahren zur Herstellung

von cyclischen Thiophosphorsäure-

esteramiden

Anmelder:

Asta-Werke Aktiengesellschaft
Chemische Fabrik,
Brackwede (Westf.)

Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen trägt, und η ein« Zahl von O bis 5 bedeutet, erhält, wenn man N,N-Bis-(/?-halogenäthyl)-tliiophosphorsäureamiddihalogenide der allgemeinen Formel

X. C Hn C ΓΙ.»

X¹

N P = S

Dr. phil. nat, habil. Heibert Arnold,

Dr. Fritz Bourseaux, Bielefeld,
und Dr. Norbert Brock, Wadersloh

(Kr. Beckum, Westf.),
sind als Erfinder genannt worden

CH₂CH₂

in der X¹ ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Z /Z

HO —C— C

in der a eine Oxygruppe oder die Gruppe — NH — Z bcdeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Dioxan oder Benzol, und eines säurebindenden Mittels, z. B. Triäthylamin oder eines Überschusses des gegebenenfalls verwendeten basischen Alkohols, bei niedriger oder erhöhter Temperatur umsetzt. Man kannz. B. N,N-Bis-(/9-halogenäthyl)-thiophosphorsäureamid-dihalogenide in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B. Triäthylamin, mit Aflcanolaminen oder Glykolen zur Umsetzung bringen. Die Reaktion verläuft hierbei gemäß folgender Gleichung:

1. mit Alkanolamine^
X-CH₂CH₂ Cl

_/N — Ρς-S + HO - (CH₂)_n—NH₂ X- CH₂CH₂ ^{y N}C1

2. mit Glykolen:
X-CH₈CH₃ Cl

^XN — P^-S + HO —(CH₂)_n —OH

X CH₂CH₂

Cl

X-CH₂CH₂,

X-CH₂CH₂

X-CH,

Λ ' CHgCH^

2HCl

-P=S (CH₂), + 2HCl

809 790/489

Die erfindungsgemäß, erhaltenen cyclischen Thiophosphorsäureesteramide haben eine günstige therapeu^ tische Wirkung als Cytostatica. Die Wirkung wurde an verschiedenen Rattentumoren (Yoshida-Sarkom, Walker-Karzinom, Jensen-Sarkom) quantitativ charakterisiert. Die folgende Tabelle bringt die DC₅₀-Werte (am Yoshida-Ascites-Sarkom) bei 4facher Unterteilung der Gesamtdosis und die DL₅₀-Werte bei einmaliger Applikation der Substanz. Das Kriterium der dosis curativa (DC-Effekt) war eine Heilung in 90 Tagen.

Substanz

Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel S
Beispiel 6
Beispiel 7

DC₅₀ (Yoshida-Ascites-Sarkom)

40 mg/kg
20 mg/kg
15 rag/kg
75 rag/kg
50 mg/kg
40 mg/kg

DL₃₁

ISO mg/kg
200 mg/kg
320 mg/kg
400 mg/kg
400 mg/kg
400 mg/kg

Bekannte Phosphorsäureamidderivate, die in ihrem Molekül die N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amidgruppierung enthalten, wie das N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäuretriamid, besitzen zwar eine ähnlich gute Verträglichkeit wie die gemäß der Erfindung hergestellten Produkte [z. B. besitzt das N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäuretriamid eine verträgliche Grenze von etwa 400 mg/kg], zeigen jedoch selbst bei hohen Dosierungen [z. B. bei Dosierungen von 400 mg/kg im Falle des N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäuretriamids] keine cytostatische Wirkung. Andererseits sind ringförmige Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivate bekanntgeworden, die an Stelle der gemäß der Erfindung zu verwendenden N,N-Bis-(2-halogenäthyl)-amidgruppierung eine N,N-Bisäthylamidgrappierung tragen. Ein Beispiel hierfür ist das S-Äthyl^-diäthylamino^-thiono^-phospha-l ,3 - oxazolidin. Diese Verbindungen sind nicht cytostatisch aktiv; sie werden lediglich als Insektizide verwendet.

Beispiel 1

N,N-Bis-(jS-chloräthyl)-N',0-äthylen-thiophosphorsäureester-diamid

Cl-CH₄-CH,

Cl · CH, · CH,

NH- CH,

N-P = S

O CH,

Zu 20 g N,N-Bis-(/9-cliloräthyl)-tliiophosphorsäureamid-dichlorid, gelöst in 80 ecm absolutem Dioxan, tropft man bei 21 bis 25⁰C unter gutem Rühren innerhalb 30 Minuten entweder eine Lösung von 4,4 g Aminoäthanol und 20 g Triäthylamin in 80 ecm absolutem Dioxan oder eine Lösung von 8,8 g Aminoäthanol in 80 ecm absolutem Dioxan. Anschließend rührt man noch 2 Stunden, saugt vom ausgeschiedenen TriäthyJarainhydrochlorid ab, wäscht den Filterrückstana mit 60 ecm absolutem Dioxan und dampft das Lösungsmittel im Vakuum bei 35 bis 40° C Wasserbadtemperatur vollständig ab. Der ölige Rückstand wird in wenig absolutem Alkohol gelöst und bis zur Trübung mit absolutem Äther versetzt. Nach 12 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum bei 35 bis 40°C eingedampft. Anschließend wird im Hochvakuum 1 Stunde lang bei 40⁰C evakuiert. Es resultiert ein fast farbloses, dickflüssiges, wasserunlösliches und nicht destillierbares Öl, das nach einiger Zeit erstarrt. Es kann aus wenig Methanol umkristallisiert werden, wobei man weiße Kristalle vom F. 66 bis 67°C erhält. Ausbeute: 60 bis 70 % der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial dienende N,N-Bis-(/j-chloräthyl)-thiophosphorsäureamid-dichlorid wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von N,N-Bis-(|3-chloräthylamin)-hydrochlorid mit Phosphorsulfochlorid erhalten.

Beispiel 2

N,N-Bis-(^-chloräth)'l)-O,O'-äthylen-thiophosphorsäurediester-amid

Cl CH,-CH₂

Cl-CH, CH₂

O —CH₂

'N-P =

O — CH,

Zu 20 g N.N-Bis-^-chloräthylJ-thiophosphorsäureamiddichlorid, gelöst in 80 ecm absolutem Dioxan, tropft man bei 21 bis 25° C unter gutem Rühren innerhalb 30 Minuten

eine Lösung von 4,5 g Äthylenglykol, 20 g Triäthylamin in 80 ecm absolutem Dioxan. Nach dem Zutropfen wird noch 3 Stunden im Ölbad zum Sieden erhitzt, bis zur fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids. Das ausgeschiedene Triäthylamrhhydrochlorid wird abgesaugt, mit absolutem Dioxan gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 35 bis 4O⁰C Wasserbadtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in wenig absolutem Alkohol gelöst und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Nach 12 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum bei 35 bis 4O⁰C eingedampft. Anschließend wird 1 Stunde lang im Hochvakuum bei 50 bis 6O⁰C evakuiert. Es resultiert ein bräunliches, wasserunlösliches und nicht destillierbares Öl. Ausbeute: 60 bis 70°/₀ der Theorie.

Analyse: C₆H₁₂Cl₂NO₂PS

Berechnet N 5,30, Cl 26,86 °/₀;

gefunden N 4,89, C127,00%,

5,15, 27,03°/». Beispiel 3

N.N-Bis-^-chloräthy^-N'.O-propylen-thiophosphorsäureester-diamid

Cl ■ CH, · CH,

Cl · CH₂ ■ CH,

NH CH,

,N-P-S
O

CH,

-CH,

Zu einer Lösung von 24,8 g N,N-Bis-(j8-chloräthyl)-thiophosphorsäureamid-dichlorid in 100 ecm absolutem Dioxan tropft man unter gutem Rühren eine Lösung von 6,7 g 1,3-Aminopropanol, 18,5 g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Dioxan innerhalb 30 Minuten bei 22 bis 24⁰C. Nach dem Zutropfen wird noch 2 Stunden gerührt. Dann wird vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und mit absolutem Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bei 35 bis 40⁰C Wasserbadtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in wenig absolutem Alkohol gelöst und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Nach 12 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum, eingedampft. Anschließend wird 1 Stunde lang im Hochvakuum bei 60⁰C evakuiert. Es resultiert ein schwachgelbliches, dickflüssiges, wasserunlösliches, nicht dcstillier-

bares Öl. Ausbeute: 65 bis 70% der Theorie-Analyse: C₇H₁₆Cl₂N₂OPS

Berechnet N 10,11, Cl25,59%;

gefunden N 9,83, C125,23%,

9,72, 25,25%.

Beispiel 4

N,N-Bis-(^-cliloräthyl)-N'-methyl-N',O-äthylentiiiophosphorsäureester-diamid

CH₃

^XN -P^S j

Cl CH₂-CH₂' O- CH₂

Zu einer Lösung von 15,4 g N,N-Bis-(jS-chloräthyl)-thiophosphorsäureamid-dichlorid in 50 ecm absolutem Dioxan tropft man unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25 bis 30⁰C eine Lösung von 4,2 g ^-Oxyäthyl-N-methylamin, 12 g Triäthylamin in 50 ecm absolutem Dioxan. Nach dem Zutropfen wird noch 2 Stunden gerührt und dann vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in wenig absolutem Alkohol gelöst und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Nach 24 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Wasscrstrahlvakuumeingedampft. Anschließend evakuiert man 1 Stunde lang im ölpumpenvakuum bei 60⁰C. Es resultiert ein schwachgelbes, nicht destillierbares Öl. Ausbeute: 60 bis 65 % der Theorie.

Analyse: C₇H₁₅Cl₂N₂OPS

Berechnet N 10,11, Cl 25,59%;

gefunden N 10,05, C126,00%,

9,92, 25,98%.

Beispiel 5

N,N-Bis-(ß-cMoräthyl)-N',0-[(3-methyl)-propylen]-thiophosphorsäureester-diamid

11g Triäthylamin in 100 ecm absolutem Benzol wird mehrere Stunden lang bis zur quantitativen Abscheidung von Triäthylaminhydrochlorid auf 35° C erwärmt. Dann wird, wie im Beispiel 2 angegeben, aufgearbeitet. Es resultiert ein gelbes, nicht destillierbares Öl. Ausbeute: 65 bis 70% der Theoiie.

Analyse: C₈H₁₆Cl₂NO₂PS

Berechnet N 4,79, Cl 24,28%;

gefunden N 5,02, C124,75%,

5,14, 24,82%.

Beispiel 7

N,N-Bis-(^chloräthyl)-N',O-[(2-methyl)-äthylen]-thiophosphorsäur ecst er-diamid.

Cl -CH₂ CH₂ NH-CH₂

N-P = :

Cl-CH₃-CH,

O CH-CH,

CI-CH₂-CH_2n

Cl-CH₂-CH

,NH-CH₂

N —P-=S

CH₂

.ft \-j Ho

O CH

CH₁

Zu einer Lösung von 13,5 g N,N-Bis-(/9-chloräthyl)- +5 thiophosphorsäureamid-dichlorid in 80 ecm absolutem Dioxan läßt man unter gutemRühren bei einer Temperatur von 25 bis 30⁰C eine Lösung von 4,3 g Aminobutanol-(2,4), 10 g Triäthylamin in 80 ecm absolutem Dioxan zutropfen. Nach dem Zutropfen rührt man noch 2 Stunden und trennt dann vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Die weitere Aufarbeitung geschieht analog Beispiel 4. Es resultiert ein schwach gefärbtes, nicht destillierbares Öl. Ausbeute: 60% der Theorie.

Analyse: C₈H_nCl₂N₂OPS ^S5

Berechnet N 9.62, C124,36%;

gefunden N 9,31, Cl 24,00%,

9,32, 23,89%.

Beispiel 6

N.N-Bis-^-chloräthylJ-O.O'-butylen-thiophosphorsäurediester-amid Zu einer Lösung von 15 g N,N-Bis-(|3-chloräthyl)-thiophosphorsäureamid-dichlorid in 80 ecm absolutem Dioxan läßt man unter gutem Rühren eine Lösung von 4 g Isopropanolamin, 11g Triäthylamin in 80 ecm absolutem Dioxan bei einer Temperatur von 25 bis 29°C zutropfen. Nach der Abtrennung des fast quantitativ abgeschiedenen Triäthylaininhydrochlorids arbeitet man, wie im Beispiel 4 angegeben, auf. Es resultiert ein schwach gefärbtes, nicht

destillierbares Öl. Ausbeute: 60 bis 65% der Theorie.

Analyse: C₇H₁₅Cl₂N₂OPS

Berechnet N 10,11, C125,59%J

gefunden N 10,01, C126,00%.

9,90, 26,00%

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thiophosphorsäureesteramiden der allgemeinen Formel

   O.

   Λ. " V»/Jl₂V^Xl₂ / \ /

   N- P=-=S

   X C xi, C H,

   C-Z

   ·■ \

   Cl · CH₂ · CH₉

   O -CH,- CH,

   N -P =

   65

   Cl-CH₉-CH,

   0-CH₂-CH₂
   Eine Lösung von 15 g N,N-Bis-(/9-chloräthyl)-thiophosphorsäureamid-dichlorid, 4,9 g Butylenglykol-(1,4), in der X ein Halogenatom, Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

   - -N —

   Z ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen trägt, und η eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Bis-(/?-halogenäthyl)-tliiophosphorsäureamid-dihalogenide der allgemeinen Formel

   X- CH₂CH_2x Xi

   X-CH₂CH₂'

   7 8

   in der X¹ ein Halogenatom bedeutet, mit Verbindungen bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen

   der allgemeinen Formel Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels

   Z /Z\ umsetzt.

   ττ(Λ η IrI ο 5 In Betracht gezogene Druckschriften:

   Υ I Y I Französische Patentschrift Nr. 1098 798;

   ' \~/ Journal of the American Chemical Society,Bd. 76 (1954),

   ^L \^Lln S. 655 bis 661;

   in der a eine Oxygruppe oder die Gruppe — NH — Z La Chimica e l'Industria, Bd. 37 (1955), S. 3-bis-lO.

   © 809 790/48» 4.59