DE102004034690A1

DE102004034690A1 - Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE102004034690A1
Application number: DE102004034690A
Authority: DE
Inventors: Matthias Dr. Eckhardt; Frank Dr. Himmelsbach; Peter Dr. Eickelmann; Leo Dr. Thomas; Edward Leon Dr. Barsoumian
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2004-07-17
Filing date: 2004-07-17
Publication date: 2006-02-02
Also published as: WO2006008038A1; WO2006008038A8; EP1771460A1; US20060019948A1; JP2008506734A; CA2572819A1

Abstract

D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 wobei die Reste R·1· bis R·5·, X, Z sowie R·7a·, R·7b·, R·7c· wie in Anspruch 1 definiert sind, besitzen eine inhibierende Wirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
wobei die Reste R¹ bis R⁵, X, Z sowie R^7a, R^7b, R^7c nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.

Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066 und WO 03/099836 sind Glucopyranosyl-substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt.

Aufgabe der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.

Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.

Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I

in der
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfinyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan und Nitro,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, und
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R¹ und R² an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R¹ und R² derart miteinander verbunden sein, dass R¹ und R² zusammen eine C_3-5-Alkylen- oder C_3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können,
R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C_1-4-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfinyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan und Nitro,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, und
R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy, oder
für den Fall, dass R³ und R⁴ an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R³ und R⁴ derart miteinander verbunden sein, dass R³ und R⁴ zusammen eine C_3-5-Alkylen- oder C_3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können,
R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy, und
R^N H oder C_1-4-Alkyl,
L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C_1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C_1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R^7a, R^7b, R^7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C_1-18-Alkyl)carbonyl, (C_1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C_1-3-alkyl)-carbonyl besitzen,
X Sauerstoff, oder
Methyliden, Fluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden, C_5-7-Cycloalkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyliden, C_5-7-Cycloalkenyliden, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-methyliden, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C_1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl-methyliden bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, oder
X bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel

in der
R^X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet,
R^B Wasserstoff, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Alkenyl-, C_3-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist,
Z Sauerstoff, Methylen, Dimethylmethylen, Difluormethylen oder Carbonyl bedeutet;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N-Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindunsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.

Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der
R' H, C_1-4-Alkyl, (C_1-18-Alkyl)carbonyl, (C_1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-(C_1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
R^8a, R^8b, R^8c unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R^7a, R^7b, R^7c angegebenen Bedeutungen aufweisen oder eine R^aR^bR^cSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R^8a, R^8b, R^8c eine cyclische Ketal- oder Acetylgruppe bilden können, und wobei Alkyl- und/oder Arylgruppen ein- oder mehrfach halogeniert sein können; und
R^a, R^b, R^c unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;
und in der die Reste X und R¹ bis R⁵ und die Brücke Z wie vor- und nachstehend definiert sind;
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^7a, R^7b und R^7c Wasserstoff bedeuten,
in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in der X, Z, R^8a,R^8b, R^8c sowie R¹ bis R⁵ wie zuvor und nachstehend definiert sind; wobei mindestens einer der Reste R^8a, R^8b und R^8c nicht Wasserstoff bedeutet,
die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R^8a, R^8b bzw. R^8c entfernt werden, insbesondere hydrolysiert werden; und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gemäß Verfahren a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.

Detailierte Beschreibung der Erfindung

Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R¹ bis R⁵, R^X, R^B, B, X, Z, L, R^N, R^7a, R^7b, R^7c die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.

Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.

Der Rest R³ steht vorzugsweise in meta- oder para Position zur -Z-Brücke, so dass Verbindungen gemäß der folgenden Formeln I.1 und I.2, insbesondere der Formel I.2, bevorzugt sind:

Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, R^B, R¹ und R³ vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen X, R^B, R¹ und R³ vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.

Bevorzugt bedeutet R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann.

Bedeutet die Gruppe R¹ einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sind, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.

Bedeutet die Gruppe R¹ einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.

Besonders bevorzugt bedeutet R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.

Beispiele der ganz besonders bevorzugten R¹ sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan.

Der Rest R³ bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-methyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkoxy, C_3-7- Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyt-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann,
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl-Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.

Bedeutet die Gruppe R³ einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.

Bedeutet die Gruppe R³ einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.

Besonders bevorzugte R³ sind C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy und Hydroxy, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Reste R³ sind Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy, Tetrahydro-furan-3-yloxy und Hydroxy.

Eine Auswahl der ganz besonders bevorzugten Vertreter von R³ ist Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy und Hydroxy.

Die Gruppe X bedeutet vorzugsweise Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch – NR^N -CO-, -CO-NR^N -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann,
oder
X bedeutet vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T

in der
R^X Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet,
R^B C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugte Reste der Gruppe X sind Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden und C_3-7-Cycloalkyliden.

Beispiele der ganz besonders bevorzugten X sind Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, Ethyliden, Isobutyliden und Cyclopentyliden Gemäß einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise Sauerstoff.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise Methyliden, Fluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch -NR^N-CO-, -CO-NR^N -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann.

Für den Fall, dass in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch -NR^N-CO-, -CO-NR^N -, -O-CO- oder -CO-O-ersetzt ist, ist die Bedeutung solch einer substituierten Cycloalkyliden-Gruppe vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dihydrofuranyliden, Dihydropyranyliden, Dihydrothiophenyliden, Pyrrolidinyliden, Piperidinyliden, Dihydrofuranonyliden, Dihydropyranonyliden, Pyrrolidinonyliden, N-Methylpyrrolidinonyliden, Piperidinonyliden und N-Methylpiperidinonyliden, Besonders bevorzugte Reste der Gruppe X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden und C_3-7-Cycloalkyliden, insbesondere Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden und C_1-4-Alkyl-methyliden.

Ganz besonders bevorzugte Reste X sind hierbei Methyliden, Fluormethyliden und Difluormethyliden.

Gemäß einer dritten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet X vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T

Besonders bevorzugt besitzt X eine Bedeutung gemäß obiger Teilformel T, in der
R^X Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet,
R^B C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Aryl-C_1-3-alkyl- bedeutet, oder im Falle B in der Bedeutung Einfachbindung oder -NR^N- auch Aryl bedeuten kann,
wobei Alkyl- und Cycloalkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach mit Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy oder C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe X gemäß dieser dritten Ausführungsform sind ausgewählt aus den Teilformeln T1, T2 und T3:

in der R^B Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl bedeutet;

in der R^B Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl bedeutet; oder

in der R^B Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Phenyl bedeutet und R^N H oder Methyl bedeutet.

Sind in den Resten oder Gruppen X, R¹ oder R³ Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch CO, SO oder SO₂ oder gegebenenfalls NR^N ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine Carboxy-Gruppe gebildet wird. Für den Fall, dass X, R¹ oder R³ eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Gruppe mit ein oder zwei erfindungsgemäß ersetzten Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe X, R¹ bzw. R³ vorzugsweise eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Gruppe, in der eine Methylengruppe durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert oder eine Ethylengruppe durch -O-CO- oder -CO-O- substituiert ist.

Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln I.1 und I.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind:
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R² sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R² sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl.

Für den Fall, dass R¹ und R² an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R¹ und R² derart miteinander verbunden sein, dass R¹ und R² zusammen vorzugsweise eine C_3-4-Brücke bilden, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NR^N oder CO substituiert sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R¹ und R² zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R⁴ sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.

Für den Fall, dass R³ und R⁴ an zwei unmittelbar miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R³ und R⁴ derart miteinander verbunden sein, dass R¹ und R² zusammen vorzugsweise eine C_3-4-Brücke bilden, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NR^N oder CO substituiert sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R³ und R⁴ zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Dihydroindan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrochinolinon, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydroisochinolinon und Tetrahydronaphthalin.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R⁵ sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests Z sind Sauerstoff und Methylen, insbesondere Methylen.

Die Substituenten R^7a, R^7b, R^7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (C_1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C_1-8-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C_1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C_1-8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R^7a, R^7b und R^7c Wasserstoff.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R^7a, R^7b und R^7c eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C_1-8-Alkylcarbonyl, eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R^7a, R^7b und R^7c Wasserstoff bedeuten.

Die Substituenten L sind unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C_1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C_1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy. und Difluormethoxy.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln I.2a bis I.2d, insbesondere der Formel I.2c:

in denen R¹ bis R⁵, X, Z, R^7a, R^7b, R^7c wie zuvor definiert sind.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln I.2a, I2b, I.2c und I.2d, insbesondere der Formel I.2c, in denen die Reste R¹ bis R⁵, X, Z, R^7a, R^7b, R^7c die zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in denen
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy oder Cyan bedeutet, und
R³ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy oder Hydroxy bedeutet, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Ethinyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Difluormethoxy, Cyclopentyloxy, Tetrahydro-furan-3-yloxy oder Hydroxy bedeutet, und
X (1) Sauerstoff bedeutet; oder
(2) Methyliden, Fluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-5-Alkinyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können,
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch -NR^N-CO-, -CO-NR^N -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann;
besonders bevorzugt bedeutet X hierbei Methyliden, Fluormethyliden, Difluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden; oder
(3) eine Gruppe gemäß der Teilformel T

bedeutet, in der
R^X Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet,
R^B C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist;
ganz besonders bevorzugt gemäß (3) bedeutet X die zuvor angegebene Teilformel T, in der
R^X Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet,
R^B C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Aryl-C_1-3-alkyl- bedeutet, oder im Falle B in der Bedeutung Einfachbindung oder -NR^N- auch Aryl bedeuten kann,
wobei Alkyl- und Cycloalkyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder einfach mit Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy oder C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist; und
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R⁴ Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und
R⁵ Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und
Z Sauerstoff oder Methylen, insbesondere Methylen bedeutet, und
R^7a, R^7b, R^7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C_1-18-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C_1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C_1-8-Alkyl)carbonyl bedeuten, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff bedeuten, und
L unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, C_1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C_1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan bedeuten, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.

Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die Phenylgruppe, die den Substituenten R³ trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R⁴ und/oder R⁵ aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, die einen Substituenten R⁴ in der Bedeutung Fluor aufweisen.

Der Phenylrest, der den Substituenten R³ trägt, ist vorzugsweise maximal zweifach fluoriert.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe:

(a) 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-methyliden-β-D-xylopyranos-1-yl)-benzol
(b) 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-fluormethyliden-β-D-xylopyranos-1-yl)-benzol
(c) 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-difluormethyliden-β-D-xylopyranos-1-yl)-benzol
(d) 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-oxo-β-D-xylopyranos-1-yl)-benzol

einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische:
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, CI und Br.

Die Bezeichnung C_1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..

Die Bezeichnung Methyliden bedeutet einen über eine Doppelbindung verbundenen Rest der Teilformel

Die Bezeichnung C_1-n-Alkyl-methyliden bedeutet eine Methyliden-Gruppe, in der ein Wasserstoff-Atom durch eine C_1-n-Alkyl-Gruppe substituiert ist.

Der Begriff C_2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..

Der Begriff C_1-n-Alkoxy oder C_1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C_1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..

Der Begriff C_1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C_1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C_1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C_3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C_3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.

Der Begriff C_3-7-Cycloalkyliden bedeutet einen C_3-7-Cycloalkan-Rest, der über eine Doppelbindung mit dem Rest des betreffenden Moleküls verbunden ist. Beispiele von C_3-7-Cycloalkyliden-Resten sind Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden.

Der Begriff C_3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine C_3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C_3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..

Der Begriff C_5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine C_5-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung hat.

Der Begriff C_3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C_3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C_3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.

Der Begriff Tri-(C_1-4-alkyl)silyl umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.

Der Begriff Di-(C_1-3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.

Der Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine weitere Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Beispiele solcher N-Heterocycloalkyl-Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin.

Falls in Gruppen, beispielsweise in X, R¹ oder R³, vorkommende Alkyl-Reste substituiert, beispielsweise fluoriert, sein können, so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen, Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R¹ und R³ in der Bedeutung Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch Difluormethoxy und Trifluormethoxy.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer Phenylgruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte des Phenylrings hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position des Phenylrings gebunden sein kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.

Die nachfolgend beschriebenen D-Xylose-Derivate können aus D-Glucose durch Ersatz oder geeignete Derivatisierung der 6-Hydroxygruppe und anschließender Substitution mit dem gewünschten Rest zugänglich gemacht werden. Die nachfolgenden Schemata geben stellvertretend einige synthetische Zugangswege zu den beanspruchten Verbindungen wieder. Die einzelnen Reaktionen sind größtenteils Standardtransformationen in der Organischen Chemie und für den Fachmann leicht nachvollziehbar. Der Einfachheit halber wird in den nachfolgenden Formeln die erfindungsgemäß substituierte Gruppe der Teilformel

durch die Gruppe

wiedergegeben. Die Reste PG symbolisieren Schutzgruppen, die beispielsweise eine Bedeutung der Reste R^8a, R^8b und R^8c aufweisen können.

Schema 1: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X Sauerstoff oder Methyliden bedeutet

Das Schema 1 zeigt einen möglichen Syntheseweg zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung Ooder Methyliden aufweist. Ausgehend von dem D-Glucosederivat X wird die 6-OH-Gruppe zum Methylidenanalogon XI eliminiert. Diese Transformation kann einstufig mit Reagenzien wie dem Burgess-Reagenz (Et₃NSO₂NCOOMe) durchgeführt werden. Ein zweistufiger Syntheseweg verläuft über die intermediäre Transformation der OH-Gruppe in eine Abgangsgruppe A, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Iodid oder Sulfonat, wie beispielsweise Tosylat, Mesylat oder Trifluormethylsulfonat, und anschließender Eliminierung der Abgangsgruppe A mit organischen oder anorganischen Basen, insbesondere DBU, Hydroxiden oder Alkoholaten, wie beispielsweise Methylat, Ethylat oder tert.Butylat (siehe Beispiel 1). Des Weiteren kann die OH-Gruppe auch entweder direkt nach einer Mitsunobu-Variante (siehe Synthesis 1981, 1-28 und Org. React. 1993, 42, 335-656) oder über den Umweg der Einführung einer Abgangsgruppe A in eine Arylthio- oder Arylselenogruppe überführt werden, die nach Oxidation zum Sulfoxid (Aryl-SO-) bzw. Selenoxid (Aryl-SeO-) und Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dichlorethan eine thermische syn-Eliminierung zum Produkt XI eingehen kann. Die Methyliden-Verbindung XI kann einer C=C-Spaltung mittels Ozonolyse unterzogen werden und dabei das entsprechende Lacton XII liefern. Die Aufarbeitung der bei der Ozonolyse entstehenden Primär- bzw. Sekundärozonide kann dabei entweder reduktiv, wie z.B. mit Borhydriden, Dialkylsulfiden oder Triarylphosphinen, oder oxidativ, wie z.B. mit Wasserstoffperoxid, erfolgen.

Schema 2: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RHC= bedeutet

Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe X einen substituierten Methyliden-Rest =CHR bedeutet, wobei R C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, können entsprechend dem Schema 2 hergestellt werden. Gemäß Schema 2 wird das D-Glucosederivat X an der 6-OH-Gruppe zum Aldehyd XIII oxidiert. Als Oxidationsmittel eignen sich insbesondere DMSO und Oxalylchlorid, wie beispielsweise nach Swern beschrieben, das Dess-Martin-Periodinan, Mangandioxid, Chrom(VI)-reagenzien wie beispielsweise PCC oder Kaliumdichromat, Tetramethylpiperidinoxid (TEMPO) oder Perrhutenate. Der Rest R kann durch Addition einer entsprechenden Organometallverbindung wie beispielsweise einer Lithium-, Magnesium-, Cer-, Zink-, Chrom- oder Indiumverbindung, die den entsprechenden Rest R einmal oder mehrfach tragen können, eingefügt werden und liefert danach den Alkohol XIV (siehe M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). Die Zielverbindung XV kann daraus durch Dehydratisieung nach den bereits für die Transformation von X nach XI dargestellten Verfahren erhalten werden. Je nachdem ob die Addition des Rests R stereoselektiv erfolgte, wird nur ein Doppelbindungsisomer oder ein Gemisch der beiden erhalten.

Auf einem zweiten Syntheseweg wird aus dem Aldehyd XIII, wenn nötig unter Einwirkung einer Base wie Triethylamin, das Olefin XVI, das eine übergangsmetallaktivierbare Gruppe LG wie beispielsweise ein Tosylat, Triflat, Nonaflat, Chlor, Brom oder Iod trägt, generiert. Übergangsmetalle wie z.B. Palladium, Nickel, Rhodium, Kupfer oder Eisen ermöglichen den Ersatz der aktivierten Funktion LG in XVI mit Resten R, die in die Kupplungsreaktion beispielsweise an Silizium (z.B. Hiyama-Kupplung), Bor (z.B. Suzuki-Kupplung), Zinn (z.B. Stille-Kupplung), Zink- oder Zirkonium (z.B. Negishi-Kupplung), Magnesium (z.B. Kumada-Kupplung oder Kochi-Kupplung), Lithium (z.B. Kumada-Kupplung), Aluminium, Indium, Chrom (z.B. Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion) oder Kupfer (z.B. Sonogashira-Kupplung) gebunden eingebracht werden können (siehe L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998). Wenn R eine Doppelbindung trägt, kann XVI auch durch eine Heck-Reaktion oder einer Variante davon mittels eines Nickel-, Palladium- oder Rhodiumkatalysators angeknüpft werden. Die Einführung des Rests R erfolgt dabei stereoselektiv unter Retention und ergibt das Produkt XVII mit der E- oder Z-Konfiguration in Abhängigkeit von der Doppelbindungskonfiguration im Edukt XVI (siehe Chem. Rev. 2000, 100 (8), 3009-3066).

Schema 3: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RR'C= bedeutet

Schema 3 stellt die Herstellung zweifach substituierter Methylidenpyranderivate dar, in denen R wie oben definiert ist und R' C_1-3-Alkyl oder Cyan ist. R' und R können auch miteinander verbunden sein und zusammen eine C_3-7-Cycloalkyliden- oder C_5-7-Cycloalkenylideneinheit bilden, wobei in den Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können.

Ausgehend vom Aldehyd XIII (die Herstellung kann analog Schema 2 erfolgen) wird dabei die Carbonsäure XVIII durch Oxidation mit z.B. Natriumchlorit hergestellt. Die Carbonsäure ist auch aus dem Glucosederivat X durch Oxidation mit Tetramethylpiperidinoxid (TEMPO) und Hypochlorid oder mit Kaliumdichromat zugänglich. Die Carbonsäure (Rest-CO-OH) kann in das entsprechende Weinreb-Amid (Rest-CO-NMe-OMe) überführt werden, an das der Rest R als R-Metall-Verbindung, wobei das Metall z.B. Lithium oder Magnesium sein kann, zum Keton XIX monoaddiert werden kann. Alternativ kann aus der Carbonsäure auch das Carbonsäurechlorid hergestellt werden, an das wiederum analog eine R-Metall- Verbindung addiert werden kann, wobei dies in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Kupfer, Nickel oder Eisen erfolgen kann. Die Carbonsäure XVIII kann aber auch selbst mit Organolithiumverbindungen, die R tragen, direkt weiter zum Keton XIX umgesetzt werden. An das Keton XIX wird in einem weiteren Schritt ein zweiter Rest R' über die Addition einer entsprechenden Organometallverbindung zum Alkohol XX angefügt. Die Organometallverbindung kann in diesem Fall z.B. eine Lithium-, Grignard-, Chrom- oder Cerverbindung sein. Die zweite Organometallreaktion kann auch eine intramolekulare Addition vom Rest R aus auf das Keton sein, wobei die entsprechenden Cycloalkanole bzw. Cycloalkenole erhalten werden. Der letzte Reaktionsschritt der Sequenz ist wiederum eine Dehydratisierung, die wie oben beschrieben durchgeführt werden kann.

Schema 4: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe RHC= oder R^B-B-CO-(R^X)C= bedeutet

Das Schema 4 zeigt eine weitere Alternative zur Darstellung von Verbindungen des Typs XV, die vom Lacton XII ausgeht, das analog Schema 1 erhältlich ist. Dabei wird das Lacton XII mit einer Mischung aus dem gewünschten Rest R, der als Dihalogenid, z.B. Dibromid oder Diiodid vorliegt, Zink und Titantetrachlorid umgesetzt (siehe J. Org. Chem. 1987, 52 (19), 4410-4412). Auf gleiche Weise lassen sich die Fluor- und Difluormethyliden-Verbindung durch Umsetzen des Lactons XII mit FCHBr₂ bzw. F₂CBr₂, (Me₂N)₃P und Zn herstellen (siehe J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 19, 1437-1439).

Im unteren Teil von Schema 4 ist die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Gruppe X in der Bedeutung R^B-B-COCR^X= wiedergegeben. Darin sind R^B und B wie eingangs definiert und R^X ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl, Cyan und Nitro. Ein direkter Zugang zu den Zielverbindungen XXIII geht vom Lacton XII aus, das mit dem Enolat aus R^B-B-COCH₂R^X, das beispielsweise durch Umsetzung mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumhexamethyldisilazid erhalten werden kann, umgesetzt wird. Ein alternativer Syntheseweg zu XXIII führt z.B. über das Nitril XXII, das aus dem Lacton XII durch Umsetzen mit Triphenylphosphanylidenacetonitril oder einem Derivat davon erhalten werden kann (siehe Tetrahedron Asymmetry 2000, 11 (2), 417-421). Addition der entsprechenden R^B-B-Reste als Anionen oder Neutralverbindungen wie z.B. R^B-O^-/R^B-OH, R^B-NR^N- /R^B-NR^NH oder R^B-/R^B-H ergeben dann nach Hydrolyse der Imin-Zwischenstufe die Zielverbindungen XXIII. Hydrolyse der Nitrtilverbindung XXII zur entsprechenden Carbonsäure und Additionen an diese oder aktivierten Derivaten davon; wie z.B. Carbonsäurechlorid oder -anhydrid, können ebenfalls zum Produkt XXIII führen.

In einer weiteren Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der X, Z und R', R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind und
R^8a, R^8b und R^8c wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten,
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt.

Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen –60°C und 120°C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von –60°C und 60°C zum Einsatz kommt. Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden.

Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in der X, Z und R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind und
R^8a bis R^8c eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-, Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.

Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Zur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-gruppe in Betracht.

Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.

Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.

Des Weiteren können die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst substituiert werden (siehe Beispiele VII, VIII, 1, 2, 4, 5, 6).

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1:1 oder 1:2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066 und WO 03/099836 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden:
Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zelllinie (ATCC No. CCL 61) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No.NM_003041) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig ¹⁴C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid (¹⁴C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.

Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert. Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell-counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 37°C, 5% CO₂ inkubiert. Die Zellen werden zweimal mit 250μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl₂, 1,2 mM MgSO₄ und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 250 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5 μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μl ¹⁴C-AMG (0.05 μCi) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% CO₂ werden die Zellen wiederum mit 250 μl PBS (20°C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 μl 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard) hinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen ¹⁴C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines ¹⁴C-Szintillationsprogramms gemessen.

Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLT1 (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird.

Alternativ kann für hSGLT1 und hSGLT2 auch die Messung des zellulären Membranpotentials zur biologischen Testung von Substanzen herangezogen werden. Hierzu können die weiter oben beschriebenen Zellmodelle angewendet werden. Für den Test werden 10.000 Zellen pro Loch einer poly-D-Lysin beschichteten schwarzen 384-Loch-Platte mit durchsichtigem Boden in Kulturmedium ausgesät und 16 Stunden bei 37°C, 5% CO₂ inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit glucosefreiem HBSS Puffer (12,67 mol/l CaCl₂, 4,93 mmol/l MgCl₂, 4,07 mmol/l MgSO₄, 4,41 mmol/l KH₂PO₄; pH 7,4) gewaschen und mit 20 μl HBSS überschichtet. Nach Zugabe von 20 μl Ladepuffer (Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) und 20 μl der zu testenden Substanz in geeigneter Konzentration wird für weitere 30 min. bei 37°C, 5% CO₂ inkubiert. Die Messung erfolgt im Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) bei 485 nm Anregungswellenlänge und wird durch Zugabe von 20 μl Stimulationspuffer (140 mM NaCl und 120 mM Glucose) gestartet. Die durch den Glucose-induzierten Na⁺-Einstrom verursachte Depolarisation der Zelle kann als Fluoreszenzänderung gemessen und quantifiziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.

Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.

Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten; von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat; Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie, Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT-Antagonisten erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR- gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.

Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthoch drucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.

Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.

Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.

Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.

Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.

So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.

Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.

Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Beispiel I

1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-β-D-glucopyranos-1-yl)-benzol

Zu einer Lösung von 0,60 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(1-β-D-glucopyranosyl)-benzol in 5 ml Dichlormethan werden 0,53 g Triphenylphoshin, 0,13 g Imidazol und 0,48 g Iod gegeben. Die Lösung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wird mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird. über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1:0->20:1).

Ausbeute: 0,66 g (87% der Theorie) Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 522/524 (Chlor) [M+NH₄]⁺

Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-methyliden-β-D-xylopyranos-1-yl)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,15 g 1-Chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-4-(6-desoxy-6-iod-β-D-glucopyranos-1-yl)-benzol in 2,5 ml Methanol werden 0,15 g Natriummethoxid gegeben. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur und danach 16 h bei 45°C gerührt. Die Lösung wird dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend entfernt und der. Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1:0->15:1).
Ausbeute: 0,062 g (83% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 394/396 (Chlor) [M+NH₄]⁺
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100.0 mg

Milchzucker 80.0 mg

Maisstärke 34.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg

Magnesiumstearat 2.0 mg

220.0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel B

Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:
Wirksubstanz	150.0 mg
Milchzucker pulv.	89.0 mg
Maisstärke	40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10.0 mg
Magnesiumstearat	1.0 mg
	300.0 mg

Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg

Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Maisstärke getr. ca. 180.0 mg

Milchzucker pulv. ca.	87.0 mg
Magnesiumstearat	3.0 mg
ca.	420.0 mg

Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg

Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirkstoff 10.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirkstoff 50.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
in der R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl; Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfinyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan und Nitro, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, und R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder für den Fall, dass R¹ und R² an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R¹ und R² derart miteinander verbunden sein, dass R¹ und R² zusammen eine C_3-5-Alkylen- oder C_3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C_1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C_1-4-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfinyl, C_3-7-Cycloalkylsulfonyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C_5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan und Nitro, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO₂ substituiert sein können, und wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO₂ substituiert sein kann, und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy, oder für den Fall, dass R³ und R⁴ an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R³ und R⁴ derart miteinander verbunden sein, dass R³ und R⁴ zusammen eine C_3-5-Alkylen- oder C_3-5-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy, und R^N H oder C_1-4-Alkyl, L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C_1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C_1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, R^7a, R^7b, R^7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C_1-18-Alkyl)carbonyl, (C_1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C_1-3-alkyl)-carbonyl besitzen, X Sauerstoff, oder Methyliden, Fluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden, C_5-7-Cycloalkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyliden, C_5-7-Cycloalkenyliden, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-methyliden, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C_1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl-methyliden bedeutet, wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO₂ oder NR^N substituiert sein können, oder X bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel
in der R^X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet, B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet, R^B Wasserstoff, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Alkenyl-, C_3-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist, Z Sauerstoff, Methylen, Dimethylmethylen, Difluormethylen oder Carbonyl bedeutet; wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N-Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel I.2
worin R¹ bis R⁵, X, Z, R^7a, R^7b, R^7c die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel I.2c
worin R¹ bis R⁵, X, Z, R^7a, R^7b, R^7c die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, C_1-6-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R³ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy oder Hydroxy bedeutet, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff, Methyliden, Fluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden bedeutet, wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, unf wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch – NR^N -CO-, -CO-NR^N-, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann; oder X bedeutet vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T
in der R^X Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet, B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet, R^B C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff bedeutet.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X Methyliden, Fluormethyliden, C_1-6-Alkyl-methyliden, C_2-6-Alkinyl-methyliden, C_2-6-Alkenyl-methyliden, C_3-7-Cycloalkyl-methyliden oder C_3-7-Cycloalkyliden bedeutet, wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C_1-3-Alkyl oder Cyan substituiert sein können, und wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NR^N oder eine Ethylengruppe durch -NR^N-CO-, -CO-NR^N-, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Gruppe gemäß der Teilformel T
ist, in der R^X Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C_1-3-Alkyl bedeutet, B eine Einfachbindung, -O- oder -NR^N- bedeutet, R^B C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_5-7-Cycloalkenyl-, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-C_5-7-Cycloalkenyl-C_1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl- bedeutet, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und C_1-3-Alkyl substituiert sein können, oder R^B und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C_1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R² Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl bedeutet.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Z Sauerstoff oder Methylen bedeutet.
D-Xylopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R^7a, R^7b, R^7c unabhängig voneinander Wasserstoff, (C_1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C_1-8-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 mit anorganischen oder organischen Säuren.
Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 als Arzneimittel.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 14 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffwechserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhindern der Degeneration von pankreatischen beta-Zellen und/oder zum Verbessern und/oder Wiederherstellen der Funktionalität von pankreatischen beta-Zellen.
Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Diuretika und/oder Antihypertensiva.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 14 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.