DE10016077A1 - Automated testing of activity of cell-modifying agents useful for selecting cytostatic agents for particular treatments - Google Patents

Automated testing of activity of cell-modifying agents useful for selecting cytostatic agents for particular treatments

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DE10016077A1 DE2000116077 DE10016077A DE10016077A1 DE 10016077 A1 DE10016077 A1 DE 10016077A1 DE 2000116077 DE2000116077 DE 2000116077 DE 10016077 A DE10016077 A DE 10016077A DE 10016077 A1 DE10016077 A1 DE 10016077A1
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity

Abstract

Automated detection of an activity of a cell-modifying agent (A) on living cells. The process comprises: (a) measuring data (MD) that represents cellular activity of live cells contacted with (A); (b) normalizing with similar data (MD') derived from cells not treated with (A) and/or treated only with the solvent used to apply (A); (c) comparing normalized data with reference values (corresponding to untreated and/or solvent-treated cells); and (d) data that represent the effect the effect of (A) on the cells are output. Independent claims are also included for the following: (1) an apparatus for the new method; and (2) a computer program package for implementing the method.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels, insbesondere eines Zytostatikums, auf lebende Zellen.The invention relates to a method and an apparatus for automatic Detect an effect of a cell-influencing agent, in particular one Cytostatic, on living cells.

In der Bundesrepublik Deutschland treten jährlich etwa 350.000 neue maligne Krebserkrankungen auf, wobei 1994 insgesamt 210.000 Todesfälle registriert wurden. Bösartige Krebserkrankungen sind die mit Abstand zweithäufigste Todesursache nach Herz- und Kreislauferkrankungen. Bislang stehen drei Behandlungsmethoden zur Verfügung: die chirurgische Tumorentfernung, die Strahlentherapie und die Chemotherapie. Letztere wird vor allem bei der systematischen Therapie oder inoperablen Tumoren oder metastasierenden Karzinomen eingesetzt, so z. B. bei der Behandlung von Leukämien, Lymphomen, Hodentumoren, Chorionkarzinom, Brustkrebs oder dem Lungenkarzinom. Allerdings liegen die Heilungschancen bei der Chemotherapie nur bei etwa 10%.Around 350,000 new malignancies occur every year in the Federal Republic of Germany Cancer, with a total of 210,000 deaths recorded in 1994 were. Malignant cancers are by far the second most common Cause of death after cardiovascular diseases. So far there are three Treatment methods available: surgical tumor removal, the Radiotherapy and chemotherapy. The latter is used mainly by the systematic therapy or inoperable tumors or metastatic Carcinomas used, e.g. B. in the treatment of leukemia, lymphoma, Testicular tumors, chorionic carcinoma, breast cancer or lung carcinoma. However, the chances of recovery from chemotherapy are only around 10%.

Bei Chemotherapeutika unterscheidet man zwischen mehreren Stoffklassen: alkylierende Substanzen, Antimetabolite, Antibiotika, Mitosehemmstoffe, Hormone und -antagonisten. Bei der kurativen Therapie macht man sich die Zellkinetik zunutze. Da sich Tumorzellen schneller teilen als gesunde, reagieren sie auf Zytostatika wesentlich empfindlicher als normale Körperzellen. Die Selektivität der Zytostatikawirkung ist jedoch eng begrenzt, da ein gezielter Einsatz an der Tumorzelle kaum möglich ist. Als Folge kommt es meist zu Belastungen durch Nebenwirkungen, und bei wiederholten Behandlungszyklen durch Zytostatika besteht die Gefahr der Resistenzentwicklung von Tumorzellen. Um dies zu vermeiden, wird oft eine Kombinationstherapie aus unterschiedlichen Chemotherapeutika angewendet. A distinction is made between several classes of substances for chemotherapy drugs: alkylating substances, antimetabolites, antibiotics, mitotic inhibitors, hormones and antagonists. With curative therapy, cell kinetics are made advantage. Since tumor cells divide faster than healthy ones, they react to Cytostatics much more sensitive than normal body cells. The selectivity of the However, the cytostatic effect is narrowly limited, since a targeted use at the Tumor cell is hardly possible. As a result, there are usually loads Side effects, and with repeated courses of treatment by cytostatics there is a risk of tumor cells developing resistance. To do this a combination therapy of different is often avoided Chemotherapy drugs applied.  

Die Mehrzahl der Tumorarten verhält sich jedoch heterogen und spricht unterschiedlich auf Zytostatika an.However, the majority of tumor types behave heterogeneously and speak different on cytostatics.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitzustellen, mit denen prätherapeutisch ein wirksames Zytostatikum evaluiert wird und somit eine effiziente Behandlung des Patienten erlauben. Diese Aufgabe wird mit den Merkmalen der Ansprüche gelöst.The invention has for its object a method and an apparatus to provide with which an effective cytostatic agent is evaluated pretherapeutically and thus allow an efficient treatment of the patient. This task is solved with the features of the claims.

Die Erfindung geht von dem Grundgedanken aus, die zu untersuchenden lebenden Zellen mit mindestens einem zellbeeinflussenden Mittel, wie z. B. einem Zytostatikum in Kontakt zu bringen und die Zellaktivität bzw. Zellvitalität zu erfassen. Insbesondere wird hierbei die pH-Wert Veränderung erfaßt. Parallel dazu wird die Zellaktivität bzw. Zellvitalität der lebenden Zellen in unbehandelter Form und/oder die Zellaktivität bzw. Zellvitalität der mit dem Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen als Referenzwerte ermittelt. Die Meßdaten der mit dem mindestens einen zellbeeinflussenden Mittel behandelten lebenden Zellen werden in Beziehung zu den Referenzwerten gesetzt. Aus diesem Vergleich kann auf die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen geschlossen werden. Vorzugsweise werden die lebenden Zellen mit mehreren unterschiedlichen zellbeeinflussenden Mitteln parallel behandelt, so daß anhand der Vergleiche zwischen den jeweiligen Meßdaten und den Referenzwerten die unterschiedliche Wirkungsweise bzw. Wirksamkeit des zellbeeinflussenden Mittels in Form einer Rangordnung angegeben werden kann. Somit kann prätherapeutisch aus einer Anzahl möglicher Wirkstoffe der wirksamste für den konkreten Patienten ermittelt werden. Dazu wird eine Biopsieprobe von vitalen Gewebe- bzw. Zellmaterialien, die dem Patienten entnommen werden, verwendet.The invention is based on the basic idea that those to be examined living cells with at least one cell-influencing agent, such as. B. one To bring the cytostatic into contact and the cell activity or cell vitality to capture. In particular, the change in pH is recorded. Parallel For this purpose, the cell activity or vitality of the living cells in untreated Form and / or the cell activity or cell vitality with the solvent of cell-influencing treated cells determined as reference values. The Measurement data of those treated with the at least one cell-influencing agent living cells are related to the reference values. Out this comparison can affect the effect of the cell-influencing agent on the living cells are closed. Preferably the living cells treated in parallel with several different cell-influencing agents, so that based on the comparisons between the respective measurement data and the Reference values the different mode of action or effectiveness of the cell influencing agents can be specified in the form of a ranking. Thus, pretherapeutically from a number of possible active ingredients most effective for the specific patient. This will be a Biopsy sample of vital tissue or cell materials that the patient are used.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.Preferred embodiments of the invention are in the dependent Claims specified.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens bzw. der erfindungsgemäßen Vorrichtung liegt darin, daß für eine Therapie in Frage kommende Zytostatika eine Vorhersage getroffen werden kann, welches Medikament die höchste Wirksamkeit für eine erfolgreiche Behandlung des Tumors erzielen wird. Erfindungsgemäß wird dazu automatisch eine Rangfolge der getesteten Zytostatika sowie eine Aussage über die Höhe der Wirksamkeit jedes einzelnen Zytostatikums bereitgestellt. Entsprechend kann dies für Substanzkombinationen erstellt werden. Die Erfindung zeigt weiterhin Resistenzeigenschaften der Zellen auf das verwendete Medikament auf. Dadurch können unwirksame Medikamente bereits vor Beginn einer Therapie erkannt und von der Behandlung ausgeschlossen werden. Dies reduziert zudem die Belastungen des Patienten durch Nebenwirkungen der verwendeten und eventuell unwirksamen Wirkstoffe. Zudem kann eine weitere Metastierung des Tumors eingeschränkt werden. Neben den gesundheitlichen Aspekten für den Patient sind auch finanzielle Aspekte für den Kostenträger der Therapie zu nennen. Der Kostenträger "spart" sich eine unwirksame Therapie und kann individuell und gezielt seine Mittelverwendung gegenüber dem Patienten einsetzen. Die Effektivität und Rentabilität der eingesetzten Mittel steigt somit enorm, da die Kosten der eventuell in Frage kommenden Chemotherapie signifikant differieren.The advantage of the method according to the invention or of the invention The device lies in the fact that cytostatics that are suitable for a therapy Prediction can be made as to which drug is the highest  Effectiveness for successful treatment of the tumor will achieve. According to the invention, a ranking of those tested is automatically performed Cytostatics as well as a statement about the level of effectiveness of each one Cytostatic provided. Accordingly, this can be the case for combinations of substances to be created. The invention further shows resistance properties of the cells on the medication used. This can result in ineffective medication recognized before the start of therapy and from treatment be excluded. This also reduces the burden on the patient due to side effects of the used and possibly ineffective active ingredients. In addition, further metastasis of the tumor can be restricted. In addition to the health aspects for the patient, there are also financial ones To name aspects for the cost bearer of the therapy. The cost bearer "saves" an ineffective therapy and can be individual and targeted Use funds towards the patient. The effectiveness and The profitability of the funds used increases enormously because of the cost of chemotherapy that may be possible differ significantly.

Ferner erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren, zwischen Effekten von metabolisierenden Zellen und Tumorzellen zu unterscheiden.Furthermore, the method according to the invention allows between effects of distinguish between metabolizing cells and tumor cells.

Das erfindungsgemäße Verfahren bzw. die erfindungsgemäße Vorrichtung wird erfindungsgemäß zur Untersuchung von vitalen Zellen, beispielsweise Tumorzellen, frischen Biopsieproben und Blutzellen, von Körperflüssigkeiten jeder Art, von Wirkstoffen und Medikamenten, von Antikrebsmitteln, von Zytostatika, von Antikörpern, von Hormonen und Antihormonen und von Gentherapeutika verwendet. Insbesondere wird das Verfahren/die Vorrichtung zur Untersuchung der Wirksamkeit von Zytostatika wie etwa Carboplatin, Cylophosphamid, Cisplatin, Docetaxel, Lomustin, Mitomycin, Treosulfan, Epirubicin, 5-Fluorouracil (5FU), Paclitaxel, Methotrexat, Bendamustin, Vinorelbin, Vindesin, Bleomycin Gemcitabin, Adriamycin, Mitoxantron, lrinotecan, Etoposit und jegliche Art von Kombinationstherapeutika (z. B. CMF, AC, FEM, usw.) daraus verwendet.The method according to the invention and the device according to the invention will according to the invention for examining vital cells, for example Tumor cells, fresh biopsy samples and blood cells, from body fluids everyone Type, of active substances and medicines, of anti-cancer drugs, of cytostatics, of antibodies, of hormones and anti-hormones and of gene therapeutic agents used. In particular, the method / the device for examination the effectiveness of cytostatics such as carboplatin, cylophosphamide, Cisplatin, docetaxel, lomustine, mitomycin, treosulfan, epirubicin, 5-fluorouracil (5FU), paclitaxel, methotrexate, bendamustine, vinorelbine, vindesine, bleomycin Gemcitabine, Adriamycin, Mitoxantron, Irinotecan, Etoposit and any kind of Combination therapeutics (e.g. CMF, AC, FEM, etc.) are used.

Die Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen: The invention will now be described with reference to the accompanying drawings explained in more detail. Show it:  

Fig. 1 den zeitlichen Verlauf der Tumorzellenaktivität für fünf ausgewählte Zytostatika; FIG. 1 shows the time course of tumor cells activity for five selected cytostatic agents;

Fig. 2 ein Diagramm, das die Wirksamkeit der verwendeten Zytostatika angibt; Figure 2 is a diagram indicating the effectiveness of the cytostatics used;

Fig. 3 ein Diagramm, das die gemessene Tumorzellenaktivität für die verwendeten Zytostatika angibt; Fig. 3 is a diagram indicative of the measured tumor cells for the activity of cytostatic drugs used;

Fig. 4 ein Diagramm, das die Tumorzellenaktivität für die verwendeten Zytostatika anhand eines Teils der Meßdaten angibt; und Fig. 4 is a diagram indicating the activity of tumor cells for the cytotoxic drugs used with reference to a part of the measurement data; and

Fig. 5 ein Flußdiagramm einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens. Fig. 5 is a flowchart of a preferred embodiment of the method according to the invention.

Fig. 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der gemessenen Tumorzellaktivität für fünf verschiedene Zytostatika (Docetaxel, AC (Adriamycin-Cyclophosphamid- Kombination), Bleomycin, Vindesin, 5FU). Es ist zu erkennen, daß für die Zytostatika Docetaxel und 5FU die Tumorzellaktivität während des Meßzeitraumes sogar zunimmt, während für die übrigen Zytostatika eine Abnahme der Tumorzellaktivität ersichtlich ist. Die gemessenen Verläufe der Tumorzellaktivitäten werden anhand einer Kontrollzelle normiert. Hierzu wird die Aktivität von unbehandelten Zellen gemessen. Alternativ dazu werden die lebenden Zellen lediglich mit dem Lösungsmittel des Zytostatikums versetzt und die Zellaktivität ermittelt. Fig. 1 shows the time course of the measured tumor cell activity for five different cytotoxic drugs (docetaxel, AC (adriamycin-cyclophosphamide combination), bleomycin, vindesine, 5FU). It can be seen that for the cytostatics docetaxel and 5FU, the tumor cell activity even increases during the measurement period, while for the other cytostatics a decrease in the tumor cell activity is evident. The measured courses of the tumor cell activities are standardized using a control cell. For this purpose, the activity of untreated cells is measured. Alternatively, only the solvent of the cytostatic is added to the living cells and the cell activity is determined.

Die gemessenen Tumorzellaktivitäten der mit den unterschiedlichen Wirkstoffen versetzten Zellen werden anschließend mit den Referenzwerten der Kontrollzellen bzw. der Zellen mit Lösungsmittelzusatz verglichen. Dazu wird gemäß einer ersten Ausführungsform die Fläche der jeweiligen Meßkurve (AUC - area under curve) für den spezifischen Wirkstoff von der Fläche der Referenzkurve (100%- Kurve) subtrahiert. Die Größe der Differenz gibt die Wirksamkeit des verabreichten Wirkstoffes an, wobei eine größere Differenz einer höheren Wirksamkeit entspricht. Dies ist in Fig. 2 dargestellt, wobei hier die Wirkstoffe bereits nach ihrer Wirksamkeit sortiert aufgeführt sind.The measured tumor cell activities of the cells mixed with the different active substances are then compared with the reference values of the control cells or the cells with added solvents. For this purpose, according to a first embodiment, the area of the respective measurement curve (AUC - area under curve) for the specific active substance is subtracted from the area of the reference curve (100% curve). The size of the difference indicates the effectiveness of the active substance administered, a larger difference corresponding to a higher effectiveness. This is shown in FIG. 2, where the active ingredients are already sorted according to their effectiveness.

Alternativ dazu wird entweder über den gesamten Meßzeitraum (Fig. 3) oder alternativ lediglich über einen Teilbereich (Fig. 4) die prozentuale Tumorzellaktivität ermittelt (wobei wiederum die Referenzwerte als 100%-Marke dienen). Im zweiten Fall wird dabei vorzugsweise auf die letzten 20 bis 60, mehr bevorzugt 40 Meßwerte zurückgegriffen. Bevorzugt wird beispielsweise alle zwei Minuten ein neuer Meßwert aufgenommen, so daß bei 40 Meßwerten die letzten 80 Minuten ausgewertet werden.As an alternative, the percentage of tumor cell activity is determined either over the entire measurement period ( FIG. 3) or alternatively only over a partial area ( FIG. 4) (the reference values again serving as 100% mark). In the second case, the last 20 to 60, more preferably 40 measured values are preferably used. For example, a new measured value is preferably recorded every two minutes, so that the last 80 minutes are evaluated for 40 measured values.

Fig. 5 zeigt den Ablauf einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens. Im ersten Schritt S1 werden die ermittelten Meßdaten bereit gestellt. Diese Meßdaten werden zunächst mit entsprechenden Minimal- und Maximal-Schwellwerten verglichen, um eventuelle Ausreißer bzw. Spitzen aus dem gesamten Meßverlauf zu entfernen (Schritt S2). In der bevorzugten Ausführungsform werden zwei Messungen parallel mit der gleichen Substanz durchgeführt oder die Aktivität der Kontrollzellen (d. h. die unbehandelten Zellen) wird parallel in zwei Kanälen erfaßt. Die dabei ermittelten Daten werden einer Mittelwertbildung unterzogen (Schritt S3). Anschließend werden bei der in Fig. 5 dargestellten Ausführungsform die Meßkurven mittels eines Glättfaktors geglättet (Schritt S4). Anschließend erfolgt eine Normierung (Schritt S5) und eine Nivellierung der Meßwerte zu Beginn auf 100%, so daß alle Meßwerte von einem gemeinsamen Startpunkt ausgehen (Schritt S6). Hierbei geben entweder die Kontrollzellen (d. h., die unbehandelten Zellen) und/oder die mit Lösungsmittel versetzten Zellen den Ausgangspunkt vor. Zur besseren Darstellbarkeit werden anschließend die Daten auf die Einheit "Stunden" umgerechnet (Schritt S7). Alternativ dazu könnten die Daten auch mit kleineren bzw. größeren Zeiteinheiten angegeben werden, wie etwa halbstündig oder viertelstündig. Weiter bevorzugt ist die graphische Darstellung der Meßkurven in Schritt S8. Dies erlaubt beispielsweise frühzeitig Störungen, wie etwa Bakterienbildung zu erkennen. Anschließend erfolgt in Schritt S9 die Berechnung der einzelnen Flächen für die verwendeten Wirkstoffe und die Vergleiche mit den Referenzwerten bzw. Referenzflächen. Anhand dieser Vergleichsergebnisse wird in Schritt S10 ein Diagramm mit der Rangfolge der getesteten Wirkstoffe basierend auf allen Meßwerten ausgegeben. In Schritt S11 und Schritt S12 wird ein Diagramm mit den tatsächlichen Tumorzellaktivitätswerten ausgegeben, in Schritt S11 nur mit den letzten 40 Meßwerten. Fig. 5 shows the sequence of a preferred embodiment of the method according to the invention. In the first step S1, the measured data determined are made available. These measurement data are first compared with corresponding minimum and maximum threshold values in order to remove any outliers or peaks from the entire measurement process (step S2). In the preferred embodiment, two measurements are carried out in parallel with the same substance or the activity of the control cells (ie the untreated cells) is recorded in parallel in two channels. The data determined in this way are subjected to averaging (step S3). In the embodiment shown in FIG. 5, the measurement curves are then smoothed using a smoothing factor (step S4). This is followed by normalization (step S5) and leveling of the measured values at the beginning to 100%, so that all measured values start from a common starting point (step S6). Either the control cells (ie, the untreated cells) and / or the cells to which solvents have been added provide the starting point. The data are then converted to the unit "hours" for better presentation (step S7). As an alternative, the data could also be specified with smaller or larger time units, such as half an hour or quarter of an hour. The graphical representation of the measurement curves in step S8 is further preferred. This allows, for example, early detection of faults, such as bacteria formation. The individual areas for the active substances used and the comparisons with the reference values or reference areas are then calculated in step S9. On the basis of these comparison results, a diagram with the ranking of the tested active substances based on all measured values is output in step S10. In step S11 and step S12, a diagram with the actual tumor cell activity values is output, in step S11 only with the last 40 measured values.

Erfindungsgemäß wird bevorzugt die Flächenberechnung eingesetzt, um die Gesamtzellaktivität zu bestimmen und für die verwendeten Wirkstoffe in Korrelation zu setzen. Ergänzend wird dazu gemäß einer mehr bevorzugten Ausführungsform eine polynomische Regression verwendet, um bakterielle Kontamination automatisiert über Referenzkurven-Schemata erkennen zu können. Des weiteren werden alternativ lineare, logarithmische, polynomische, potentielle, exponentielle Regression, dynamische Wachstumssysteme und dynamische Zerfallsysteme verwendet, um die Messung generell zu beschleunigen, indem das Meßfenster limitiert bzw. die Berechnungszeit/Meßzeit minimiert und das Meßergebnis genauer spezifiziert wird. Alternativ dazu werden lineare oder logarithmische Trendlinien ermittelt. Weiter alternativ werden anhand der bereitgestellten Daten Mittelwert-Geraden ermittelt, um die Entwicklung bzw. Veränderung der Zellaktivitäten zu erfassen.According to the invention, the area calculation is preferably used to calculate the To determine total cell activity and for the active ingredients used in To set correlation. In addition to this, according to a more preferred Embodiment used a polynomial regression to bacterial Recognize contamination automatically using reference curve schemes can. Furthermore, linear, logarithmic, polynomial, potential, exponential regression, dynamic growth systems and dynamic decay systems used to make the measurement generally accelerate by limiting the measurement window or the calculation time / measurement time minimized and the measurement result is specified more precisely. Alternatively, be linear or logarithmic trend lines determined. Further alternatively are based on of the provided data mean straight lines to determine the development or Record changes in cell activity.

Claims (21)

1. Verfahren zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels, insbesondere eines Zytostatikums, auf lebende Zellen, mit den Schritten:
  • a) Bereitstellen von Meßdaten, die die Zellaktivität der mit dem zellbeeinflussenden Mittel kontaktierten lebenden Zellen angeben;
  • b) Normieren der Meßdaten, die die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angeben, mit Meßdaten, die die Zellaktivität von unbehandelten lebenden Zellen und/oder von mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen angeben;
  • c) Berechnen der Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen durch Vergleichen der normierten Meßdaten mit Referenzwerten, die den unbehandelten, lebenden Zellen und/oder den mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen entsprechen; und
  • d) Ausgeben von Daten, die die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angeben.
1. A method for the automatic detection of an effect of a cell-influencing agent, in particular a cytostatic, on living cells, comprising the steps:
  • a) providing measurement data which indicate the cell activity of the living cells contacted with the cell-influencing agent;
  • b) normalizing the measurement data indicating the effect of the cell-influencing agent on the living cells with measurement data indicating the cell activity of untreated living cells and / or of cells treated with solvent of the cell-influencing agent;
  • c) calculating the effect of the cell-influencing agent on the living cells by comparing the standardized measurement data with reference values which correspond to the untreated, living cells and / or the cells treated with solvent of the cell-influencing agent; and
  • d) Output of data indicating the effect of the cell-influencing agent on the living cells.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt c) die jeweiligen Flächenintegrale zueinander in Beziehung gesetzt werden.2. The method according to claim 1, wherein in step c) the respective Area integrals are related to each other. 3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Flächenintegral der Meßdaten von dem Flächenintegral der Referenzwerte subtrahiert wird.3. The method according to claim 2, wherein the area integral of the measurement data of the area integral of the reference values is subtracted. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei in Schritt c) nur ein Teil der Meßdaten verwendet wird. 4. The method of claim 1, 2 or 3, wherein in step c) only a part of Measurement data is used.   5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die letzten 20 bis 60 Meßdaten, vorzugsweise die letzten 40 Meßdaten verwendet werden.5. The method according to claim 4, wherein the last 20 to 60 measurement data, preferably the last 40 measurement data are used. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in Schritt c) lineare und/oder logarithmische Trendlinien anhand der Meßdaten berechnet werden.6. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein in step c) linear and / or logarithmic trend lines are calculated on the basis of the measurement data become. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Meßdaten mittels Polynome n-ten Grades, lineare, logarithmische, potentielle, exponentielle Regression, dynamische Wachstumssysteme oder dynamische Zerfallsysteme interpoliert werden.7. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the measurement data by means Nth degree polynomials, linear, logarithmic, potential, exponential Regression, dynamic growth systems or dynamic Decay systems are interpolated. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei der gemessenen Zellaktivität um die pH-Wert Veränderung handelt.8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein it is measured cell activity is the pH change. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das zellbeeinflussende Mittel ein Zytostatikum aufweist.9. The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the cell influencing Has a cytostatic agent. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das zellbeeinflussende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe: Carboplatin, Cylophosphamid, Cisplatin, Docetaxel, Lomustin, Mitomycin, Treosulfan, Epirubicin, 5-Fluorouracil (5FU), Paclitaxel, Methotrexat, Bendamustin, Vinorelbin, Vindesin, Bleomycin, Gemcitabin, Adriamycin, Mitoxantron, lrinotecan, Etoposit und Kombinationen daraus.10. The method according to any one of claims 1 to 9, wherein the cell influencing Medium is selected from the group: Carboplatin, cylophosphamide, cisplatin, docetaxel, lomustine, mitomycin, Treosulfan, epirubicin, 5-fluorouracil (5FU), paclitaxel, methotrexate, Bendamustine, vinorelbine, vindesine, bleomycin, gemcitabine, adriamycin, Mitoxantron, lrinotecan, etoposit and combinations thereof. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Schritte a) bis d) an den bereitgestellten Zeilen mit mehreren zellbeeinflussenden Mitteln parallel durchgeführt werden.11. The method according to any one of claims 1 to 10, wherein steps a) to d) on the lines provided with several cell-influencing agents be carried out in parallel. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei vor Schritt b) die bereitgestellten Meßdaten mit Schwellwerten verglichen werden, um Extrema herauszufiltern. 12. The method according to any one of claims 1 to 11, wherein before step b) provided measurement data are compared with threshold values in order Filter out extrema.   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Zellaktivität der unbehandelten lebenden Zellen oder der mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten lebenden Zellen parallel gemessen wird und die erhaltenen Meßdaten gemittelt werden.13. The method according to any one of claims 1 to 12, wherein the cell activity of the untreated living cells or with the solvent of the cell-influencing agent treated living cells measured in parallel and the measurement data obtained are averaged. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die bereitgestellten Meßdaten mittels eines Glättfaktors geglättet werden.14. The method according to any one of claims 1 to 13, wherein the provided Measurement data can be smoothed using a smoothing factor. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, ferner mit dem Schritt grafisches Darstellen der Meßdaten.15. The method according to any one of claims 1 to 14, further comprising the step graphic display of the measurement data. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei in Schritt d) das Ergebnis des in Schritt c) vorgenommenen Vergleiches ausgegeben wird.16. The method according to any one of claims 1 to 15, wherein in step d) Result of the comparison made in step c) is output. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 16, wobei die ermittelte Differenz die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angibt.17. The method according to any one of claims 3 to 16, wherein the difference determined indicates the effect of the cell-influencing agent on the living cells. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei in Schritt d) die tatsächliche Zellaktivität ausgegeben wird.18. The method according to any one of claims 1 to 17, wherein in step d) actual cell activity is output. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 18, wobei anhand der ermittelten Differenzen eine Rangfolge entsprechend der Wirkung der zellbeeinflussenden Mittel auf die lebenden Zellen ausgegeben wird.19. The method according to any one of claims 11 to 18, wherein based on the differences are ranked according to the effect of cell-influencing agent is spent on the living cells. 20. Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels, insbesondere eines Zytostatikums, auf lebende Zellen, mit:
einer Einrichtung zum Bereitstellen von Meßdaten, die die Zellaktivität der mit einem zellbeeinflussenden Mittel kontaktierten lebenden Zellen angibt;
einer Einrichtung zum Normieren der Meßdaten, die die Zellaktivität angeben, mit Meßdaten, die die Zellaktivität von unbehandelten lebenden Zellen und/oder mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen angeben;
einer Berechnungseinrichtung zum Berechnen der Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen durch Vergleichen der normierten Meßdaten mit Referenzwerten, die den unbehandelten lebenden Zellen und/oder den mit Lösungsmittel des zellbeeinflussenden Mittels behandelten Zellen entsprechen; und
einer Ausgabeeinrichtung zum Ausgeben von Daten, die die Wirkung des zellbeeinflussenden Mittels auf die lebenden Zellen angeben.20. Device for the automatic detection of an effect of a cell-influencing agent, in particular a cytostatic, on living cells, comprising:
a device for providing measurement data indicating the cell activity of the living cells contacted with a cell-influencing agent;
means for normalizing the measurement data indicating the cell activity with measurement data indicating the cell activity of untreated living cells and / or cells treated with solvent of the cell-influencing agent;
a calculation device for calculating the effect of the cell influencing agent on the living cells by comparing the standardized measurement data with reference values which correspond to the untreated living cells and / or the cells treated with solvent of the cell influencing agent; and
an output device for outputting data which indicate the effect of the cell-influencing agent on the living cells. 21. Computerprogrammprodukt mit Programmcodemitteln, die auf einem computerlesbaren Datenträger gespeichert sind, um das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19 durchzuführen, wenn das Programmprodukt auf einem Computer ausgeführt wird.21. Computer program product with program code means that are on a computer readable media are stored following the procedure perform one of claims 1 to 19 when the program product running on a computer.
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