CN1293087C - 吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如下所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，其中，P代表可形成前药的基团；R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。它具有更高的口服吸收率，在体内具有优良的人SGLT2抑制性，并可作为预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖相关疾病的药物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物。

Description

吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及可药用的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物。
更具体地说，本发明涉及可用来预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症或肥胖症等高血糖相关疾病的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，它们可由以下通式表示：
Figure C0181656000031
其中，P代表可形成前药的基团；R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。其中，以下式II表示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物对人SGLT2具有抑制性，是活性形式：
Figure C0181656000032
其中，R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。本发明还涉及包含所述衍生物的药物组合物。
背景技术
糖尿病与生活方式相关，其病因可能缘于饮食习惯改变和缺乏锻炼。因此，糖尿病患者可进行节食和运动治疗。此外，当难以实现足够严格和持续的控制时，常同时加以药物治疗。目前使用的抗糖尿病药物包括双胍、磺酰脲及降低胰岛素抗性的药物。但是，双胍和磺酰脲偶尔会有乳酸中毒和低血糖之类副作用。使用降低胰岛素抗性的药物则可能发生水肿等副作用，还可能发生发胖。因此，为了解决这些问题，希望开发出一种具有新的机理的抗糖尿病药物。
近年来，新型抗糖尿病药物发展迅猛，它防止肾对过剩葡萄糖的再吸收促进尿液中葡萄糖的排泄从而降低血液葡萄糖水平(J.Clin.Invest.，Vol.79，pp.1510-1515(1987))。另外，据报道SGLT2(Na+/葡萄糖共运载体2)存在于肾近端小管的S1段，并主要参与对滤过肾小球的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest.，Vol.93，pp.397-404(1994))。因此，抑制人SGLT2的活性可防止肾对过剩葡萄糖的再吸收，继而促进过剩的葡萄糖通过尿液排出，由此使血液中葡萄糖水平达到正常。因此，能有效抑制人SGLT2活性这一新作用机理的抗糖尿病药物发展迅速。而且，由于这类药物能促进过剩的葡萄糖通过尿液排出从而减少人体内葡萄糖的累积，它们还可能具有预防肥胖症的作用。
发明内容
本发明者为发现对人SGLT2具有抑制性的化合物进行了深入的研究。结果，发现，前文所述式(I)化合物能在体内转化为其活性形式即式(II)所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，从而表现出优良的人SGLT2抑制性，此即为本发明的基础。
本发明提供了以下吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，它们具有对人SGLT2的体内抑制性，并通过阻止肾对葡萄糖的再吸收使得过剩的葡萄糖通过尿液排出从而发挥优良的降低血糖作用。本发明还包括包含该衍生物的药用组合物。
本发明涉及以下所述吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物：
其中，P代表可形成前药的基团；R代表低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷氧基或低级烷氧基取代的低级烷硫基。
本发明还涉及包含式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物为活性成分的药物组合物。
本发明还涉及包含式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物为活性成分的人SGLT2抑制剂。
本发明还涉及预防或治疗高血糖相关疾病的方法，包括使用式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物作为活性成分。
本发明还涉及预防或治疗高血糖相关疾病的方法，包括给予治疗有效量的式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物。
本发明还涉及式I所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物在制造用于预防或治疗高血糖相关疾病的药物中的用途。
本发明中，“前药”指能体内转化为式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物为其活性形式的化合物。作为构成前药的基团的例子，例如常用作前药的羟基保护基，例举了低级酰基，低级烷氧基取代的低级酰基，低级烷氧基羰基取代的低级酰基，低级烷氧基羰基和低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基。
本发明中，“低级烷基”表示直链或支链C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基等；“低级烷氧基”直链或支链C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；“低级烷硫基”直链或支链C1-C6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。“低级烷氧基取代的低级烷基”表示含上述低级烷氧基作为取代基的上述低级烷基。“低级烷氧基取代的低级烷氧基”表示含上述低级烷氧基作为取代基的上述低级烷氧基。“低级烷氧基取代的低级烷硫基”表示含上述低级烷氧基作为取代基的上述低级烷硫基。“低级酰基”表示直链或支链或环状C2-C7酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，己酰基和环己酰基羰基。“低级烷氧基取代的低级酰基”指含上述低级烷氧基为取代基的上述低级酰基。“低级烷氧基羰基”指直链或支链或环状C2-C7烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，异丁氧基羰基和环己氧基羰基。“低级烷氧基羰基取代的低级酰基”指含以上低级烷氧基羰基作为取代基的以上低级酰基，例如3-(乙氧基羰基)丙酰基。“低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基”指含以上低级烷氧基为取代基的以上低级烷氧基羰基，如2-甲氧基乙氧基羰基。
取代基R优选低级烷基和低级烷氧基，尤其是直链或支链C1-C4烷基和直链或支链C1-C3烷氧基，最好的是乙基和甲氧基。取代基P优选低级酰基和低级烷氧基羰基。低级酰基优选直链或支链C4-C6酰基，尤其是丁酰基和己酰基。低级烷氧基羰基优选直链或支链C2-C5烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基和乙氧基羰基。
本发明化合物可通过按照常规方法在式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物的羟基位置引入常用于前药的羟基保护基来制备。例如，可按照以下所示过程，用式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物来制备式I所示的本发明化合物：
Figure C0181656000061
其中，X表示离去基团，例如Br和Cl；R和P如前所述。
可在惰性溶剂中或无溶剂条件下，在诸如吡啶、三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、奎宁环、1，2，2，6，6-五甲基哌啶或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等碱存在下，用式III所示保护试剂保护式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物的羟基，制得式I所示前药。所用的溶剂包括例如二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二异丙醚，氯仿，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二烷，丙酮，叔丁醇，或以上所述的混合溶剂。反应温度一般为-40℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为30分钟至2天。
例如，在前述制备过程中用作起始物的本发明式II所示化合物可如下制备：
Figure C0181656000071
其中，M表示羟基保护基；X1表示离去基团，例如三氯乙亚氨酰氧基、乙酰氧基、溴原子或氟原子；Y和Z之一表示MgBr，MgCl，MgI或锂原子，另一个表示甲酰基；R如前所述。
过程1
可如下制备式VI所示化合物：在惰性溶剂中，将式IV所示苯甲醛衍生物与Grignard试剂或式V所示锂试剂缩合，或将Grignard试剂或式IV所示锂试剂与式V所示苯甲醛衍生物缩合。溶剂可以是例如四氢呋喃，乙醚或其混合溶剂。反应温度一般为-78℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为10分钟至1天。
过程2
可如下制备式VII所示化合物：在惰性溶剂中，用Dess-Martin试剂氧化式VI所示化合物。溶剂可以是例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或其混合溶剂。反应温度一般为0℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为1小时至1天。
过程3
可如下制备式VIII所示化合物：在惰性溶剂中，在有或没有盐酸等酸存在下，用钯碳粉之类钯催化剂对式VI所示化合物进行催化氢化，然后根据需要按常规方法去除保护基。催化氢化时所用的溶剂可以是例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、异丙醇或其混合溶剂。反应温度一般为室温至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为30分钟至1天。可按常规方法将以上式VIII所示化合物转化为盐，例如钠盐或钾盐。
过程4
可如下制备式VIII所示化合物：按常规方法去除式VII所示化合物中的保护基M，在惰性溶剂中，在诸如三乙基胺、二异丙基乙基胺或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等碱存在下，将所得化合物与氯甲酸甲酯缩合，然后用诸如硼氢化钠等还原剂还原所得碳酸酯。缩合反应所用的溶剂可以是例如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醚或它们的混合溶剂。反应温度一般为0℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为30分钟至1天。还原反应所用的溶剂可以是例如四氢呋喃与水组成的混合溶剂。反应温度一般为0℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为1小时至1天。可按常规方法将以上式VIII所示化合物转化为盐，例如钠盐或钾盐。
过程5
可如下制备式X所示葡糖苷：在惰性溶剂中，在活化剂，例如三氟化硼乙醚络合物、三氟甲磺酸银、氯化锡(IV)或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯存在下，用式IX所示糖基供体，例如2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-三氯乙亚氨酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖、1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖溴、2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氟将式VIII所示苄基苯酚衍生物或其盐苷化。所用溶剂可以是例如二氯甲烷、甲苯、乙腈、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙醚、氯仿或它们的混合溶剂。反应温度一般为-30℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为10分钟至1天。
过程6
可如下制备式II所示吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物：对式X所示糖苷进行碱水解以去除羟基保护基。所用溶剂可以是例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂，所述碱可以是例如氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠等。水解温度一般为0℃至回流温度，根据所用的起始物、溶剂和反应温度，反应时间一般为30分钟至6小时。
可用分级重结晶、层析纯化、溶剂萃取和固相萃取等常规分离方法来分离和纯化以上所得的本发明化合物。
本发明的式I所示前药包括其水合物和与药学上认可的溶剂—例如乙醇—形成的溶剂化物。本发明式I所示的前药可体内转化为其活性形式即式II所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物并表现出优良的人SGLT2抑制性。此外，本发明式I所示前药的口腔吸收有所改善，包含此前药作为活性成分的药物组合物作为口腔制剂时具有更高的效用。所以，本发明的前药是预防或治疗诸如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖相关疾病的极好药物。
本发明药物组合物实际使用时的剂型取决于其用途。所述剂型的例子包括口服或非胃肠给药的粉剂，颗粒剂，细粒剂，无水糖浆，片剂，胶囊，注射剂，溶液，油膏剂，栓剂，膏药等。
通过与合适的药物添加剂，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、保湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等混合或用它们稀释和溶解，然后根据剂型，按照常规制药方法制剂化，即可制得以上所述的药物组合物。
在将本发明组合物实际用于治疗时，作为活性成分的本发明化合物的剂量取决于患者的年龄、性别、体重、症状严重程度和具体疗法，成人口服剂量一般约为每日0.1-1,000mg，成人非胃肠给药剂量一般约为每日0.01-300mg，以上日用剂量可适当一次或分多次给药。
实施例
以下参考实施例、实施例和测试实施例将更详细地说明本发明。然而，本发明并不局限于这些实施例。
参考实施例1
2-(4-异丁基苄基)苯酚
按常规方法，由2-苄氧基-1-溴苯(0.20g)，镁(0.026g)，催化量的碘和四氢呋喃(1ml)制备Grignard试剂。将所得Grignard试剂加入4-异丁基苯甲醛(0.16)的四氢呋喃(2ml)溶液中，室温下搅拌30分钟。反应混合物经氨基丙基硅胶层析纯化(洗脱剂：四氢呋喃)得二苯基甲醇化合物(0.23g)。将所得二苯基甲醇化合物溶于乙醇(3ml)和浓盐酸(0.1ml)中。在所得溶液中加入催化量的10％钯碳粉，室温下氢气氛下搅拌过夜。滤出催化剂，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/己烷＝1/1)得2-(4-异丁基苄基)苯酚(0.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.75-1.90(1H，m)，2.43(2H，d，J＝7.2Hz)，3.97(2H，s)，4.66(1H，s)，6.75-6.85(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.00-7.20(6H，m)
参考实施例2
2-(4-异丙氧基苄基)苯酚
按照参考实施例1所述，用4-异丙氧基-苯甲醛代替4-异丁基苯甲醛，制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，3.93(2H，s)，4.50(1H，heptet，J＝6.1Hz)，4.72(1H，s)，6.75-6.85(3H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)
参考实施例3
2-(4-乙氧基苄基)苯酚
按常规方法，由1-溴-4-乙氧基苯(1.5g)，镁(0.19g)，催化量的碘和四氢呋喃(2ml)制备Grignard试剂。向所得Grignard试剂中滴加2-苄氧基苯甲醛(1.1g)的四氢呋喃(15ml)溶液，室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液(10ml)和水(20ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃得物用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝5/1)得二苯基甲醇化合物(1.7g)。将所得二苯基甲醇化合物(1.7g)溶于乙醇(25ml)。向该溶液中加入浓盐酸(0.42ml)和催化量的10％钯碳粉，室温下氢气氛下搅拌18小时。滤出催化剂，减压浓缩滤液。向残留物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。以无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝8/1)得2-(4-乙氧基苄基)苯酚(0.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，3.93(2H，s)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.72(1H，s)，6.75-6.85(3H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)
参考实施例4
2-(4-乙硫基苄基)苯酚
按常规方法，由1-溴-4-乙硫基苯(1.1g)，镁(0.12g)，催化量的碘和四氢呋喃(5ml)制备Grignard试剂。向所得Grignard试剂中加入2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(0.56g)的四氢呋喃(12ml)溶液，65℃搅拌10分钟。冷却至环境温度后，向该反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液(5ml)和水(20ml)，用乙酸乙酯(80ml)萃取。萃得物用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝4/1)得二苯基甲醇化合物(0.91g)。将所得二苯基甲醇化合物(0.90g)溶于二氯甲烷(15ml)。向该溶液中加入Dess-Martin试剂(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮)(1.5g)，25℃搅拌26小时。向该反应混合物中加入乙醚(75ml)和1mol/L的氢氧化钠水溶液(30ml)，剧烈搅拌，然后分离出有机层。有机层用1mol/L的氢氧化钠水溶液(30ml)，水(30ml，3次)和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝15/1至9/1)得酮化合物(0.82g)。将所得酮化合物(0.81g)，对甲苯磺酸一水合物(0.10g)和甲醇(14ml)混合，60℃搅拌4小时。冷却至环境温度后减压浓缩该反应混合物。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝15/1)得去保护化合物(0.69g)。将所得去保护化合物(0.68g)溶于四氢呋喃(11ml)，向所得溶液中加入三乙基胺(0.41ml)和氯甲酸甲酯(0.22ml)，25℃搅拌1小时。然后，向该反应混合物中再次加入三乙基胺(0.11ml)和氯甲酸甲酯(0.061ml)，搅拌30分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残留物溶于四氢呋喃(14ml)和水(7ml)，加入硼氢化钠(0.40g)，25℃搅拌7小时。向该反应混合物中滴加1mol/L的盐酸(15ml)，用乙酸乙酯(75ml)萃取。萃得物用水(20ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝8/1)得2-(4-乙硫基苄基)苯酚(0.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.90(2H，q，J＝7.3Hz)，3.96(2H，s)，4.62(1H，s)，6.75-6.80(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)，7.20-7.30(2H，m)
参考实施例5
2-(4-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷
向2-(4-甲氧基苄基)苯酚(46mg)和2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-三氯乙亚氨酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖(0.13g)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟化硼乙醚络合物(0.033ml)，室温下搅拌1小时。反应混合物经氨基丙基硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷)得2-(4-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷(0.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.91(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，3.77(3H，s)，3.80-3.95(3H，m)，4.17(1H，dd，J＝2.5，12.2Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.5，12.2Hz)，5.11(1H，d，J＝7.5Hz)，5.10-5.25(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.95-7.10(5H，m)，7.10-7.25(1H，m)
参考实施例6
2-(4-甲基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-甲基苄基)苯酚代替2-(4-甲氧基苄基)苯酚，按参考实施例5所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.89(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.07(3H，s)，2.30(3H，s)，3.80-3.95(3H，m)，4.17(1H，dd，J＝2.5，12.3Hz)，4.28(1H，dd，J＝5.5，12.3Hz)，5.11(1H，d，J＝7.5Hz)，5.10-5.25(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.90-7.20(8H，m)
参考实施例7
2-(4-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-乙基苄基)苯酚代替2-(4-甲氧基苄基)苯酚，按参考实施例5所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.87(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，2.60(2H，q，J＝7.6Hz)，3.80-4.00(3H，m)，4.18(1H，dd，J＝2.3，12.2Hz)，4.28(1H，dd，J＝5.4，12.2Hz)，5.11(1H，d，J＝7.5Hz)，5.10-5.25(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.90-7.25(8H，m)
参考实施例8
2-(4-异丁基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-异丁基苄基)苯酚代替2-(4-甲氧基苄基)苯酚，按参考实施例5所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.75-1.90(1H，m)，1.87(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，2.42(2H，d，J＝7.2Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.18(1H，dd，J＝2.4，12.3Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.5，12.3Hz)，5.11(1H，d，J＝7.6Hz)，5.10-5.25(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.90-7.25(8H，m)
参考实施例9
2-(4-乙氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-乙氧基苄基)苯酚代替2-(4-甲氧基苄基)苯酚，按参考实施例5所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.91(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.07(3H，s)，3.80-3.95(3H，m)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，4.18(1H，dd，J＝2.5，12.3Hz)，4.28(1H，dd，J＝5.6，12.3Hz)，5.10(1H，d，J＝7.7Hz)，5.15-5.25(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.95-7.10(5H，m)，7.10-7.20(1H，m)
参考实施例10
2-(4-异丙氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-异丙氧基苄基)苯酚代替2-(4-甲氧基苄基)苯酚，按参考实施例5所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.30(6H，d，J＝6.0Hz)，1.90(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，3.80-3.90(3H，m)，4.18(1H，dd，J＝2.3，12.3Hz)，4.28(1H，dd，J＝5.5，12.3Hz)，4.48(1H，heptet，J＝6.0Hz)，5.10(1H，d，J＝7.7Hz)，5.10-5.25(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.90-7.10(5H，m)，7.10-7.20(1H，m)
参考实施例11
2-(4-甲氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷
将甲醇钠(28％甲醇溶液；0.12ml)加入2-(4-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷(0.11g)的甲醇(4ml)溶液中，室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝10/1)得2-(4-甲氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷(65mg)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
3.35-3.55(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝5.1，12.1Hz)，3.73(3H，s)，3.80-4.00(2H，m)，4.03(1H，d，J＝15.1Hz)，4.91(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-6.95(1H，m)，6.95-7.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)
参考实施例12
2-(4-甲基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-甲基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷代替2-(4-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷，按参考实施例11所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
2.27(3H，s)，3.35-3.55(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝5.2，12.0Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.94(1H，d，J＝15.0Hz)，4.05(1H，d，J＝15.0Hz)，4.85-4.95(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，6.95-7.20(7H，m)
参考实施例13
2-(4-乙基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-乙基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷代替2-(4-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷，按参考实施例11所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.15-1.25(3H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.35-3.55(4H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.80-4.00(2H，m)，4.06(1H，d，J＝14.9Hz)，4.85-5.00(1H，m)，6.85-7.00(1H，m)，7.00-7.20(7H，m)
参考实施例14
2-(4-异丁基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-异丁基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷代替2-(4-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷，按参考实施例11所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
0.80-0.95(6H，m)，1.70-1.90(1H，m)，2.41(2H，d，J＝7.1Hz)，3.30-3.55(4H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.80-3.95(1H，m)，3.95(1H，d，J＝15.0Hz)，4.06(1H，d，J＝15.0Hz)，4.85-4.95(1H，m)，6.80-7.20(8H，m)
参考实施例15
2-(4-乙氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-乙氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷代替2-(4-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷，按参考实施例11所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.35(3H，t，J＝6.8Hz)，3.35-3.55(4H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.80-4.10(5H，m)，4.90(1H，d，J＝7.1Hz)，6.70-6.85(2H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.00-7.20(5H，m)
参考实施例16
2-(4-异丙氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷
用2-(4-异丙氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷代替2-(4-甲氧基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷，按参考实施例11所述，即制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.27(6H，d，J＝6.0Hz)，3.35-3.55(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝5.4，12.1Hz)，3.88(1H，dd，J＝2.0，12.1Hz)，3.91(1H，d，J＝15.0Hz)，4.02(1H，d，J＝15.0Hz)，4.51(1H，heptet，J＝6.0Hz)，4.91(1H，d，J＝7.7Hz)，6.70-6.85(2H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)
参考实施例17
2-(4-乙硫基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷
向2-(4-乙硫基苄基)苯酚(0.51g)和1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖(2.4g)以甲苯(6.3ml)和二氯甲烷(2.7ml)配成的溶液中加入三氟化硼乙醚络合物(0.78ml)，室温下搅拌9小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(70ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)，分离出有机层。有机层用盐水(25ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将残留物溶于甲醇(10.5ml)，向该溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液；0.08ml)，25℃搅拌18小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(75ml)和水(20ml)，分离出有机层。有机层用盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。残留物以硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝10/1)。减压去除溶剂，向残留物中加入乙醚，过滤收集沉淀。所得无色固体以乙醚洗涤，减压干燥，得2-(4-乙硫基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷(0.51g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，q，J＝7.3Hz)，3.35-3.55(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝5.0，12.2Hz)，3.88(1H，dd，J＝2.0，12.2Hz)，3.95(1H，d，J＝15.1Hz)，4.08(1H，d，J＝15.1Hz)，4.91(1H，d，J＝7.3Hz)，6.85-7.00(1H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.10-7.30(6H，m)
实施例1
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖苷
室温下向以2，4，6-三甲基吡啶(2ml)配制的2-(4-甲氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷(0.075g)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.04ml)。室温下搅拌16小时，然后向反应混合物中加入柠檬酸饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃得物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。残留物经制备硅胶薄层层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得无定形2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖苷(0.032g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，3.30-3.65(4H，m)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.02(1H，d，J＝15.1Hz)，4.05-4.20(2H，m)，4.29(1H，dd，J＝6.4，11.7Hz)，4.45(1H，dd，J＝2.2，11.7Hz)，4.89(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.05-7.2(4H，m)
实施例2
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖苷
用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，按实施例1所述，即可制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
3.30-3.65(4H，m)，3.71(3H，s)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.01(1H，d，J＝15.1Hz)，4.30(1H，dd，J＝6.4，11.7Hz)，4.45(1H，dd，J＝2.1，11.7Hz)，4.89(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例3
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-[2-(甲氧基)乙氧基-羰基]-β-D-吡喃葡糖苷
用氯甲酸2-甲氧基乙酯代替氯甲酸乙酯，按实施例1所述，即可制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
3.30-3.65(9H，m)，3.74(3H，s)，3.92(1H，d，J＝15.1Hz)，4.02(1H，d，J＝15.1Hz)，4.10-4.25(2H，m)，4.30(1H，dd，J＝6.3，11.7)，4.47(1H，dd，J＝2.1，11.7Hz)，4.89(1H，d，J＝7.4Hz)，6.70-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例4
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-己酰基-β-D-吡喃葡糖苷
0℃，向以2，4，6-三甲基吡啶(2ml)配制的2-(4-甲氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷(0.10g)溶液中加入己酰氯(0.072g)，搅拌3小时。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。残留物经制备硅胶薄层层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-己酰基-β-D-吡喃葡糖苷(0.030g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
0.80-0.95(3H，m)，1.20-1.35(4H，m)，1.50-1.65(2H，m)，2.25-2.35(2H，m)，3.30-3.65(4H，m)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.01(1H，d，J＝15.1Hz)，4.22(1H，dd，J＝6.7，11.8Hz)，4.42(1H，dd，J＝2.2，11.8Hz)，4.85-4.95(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例5
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-丙酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用丙酰氯代替己酰氯，按实施例4所述，即可制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，2.25-2.40(2H，m)，3.30-3.55(3H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.01(1H，d，J＝15.1Hz)，4.23(1H，dd，J＝6.7，11.8Hz)，4.40(1H，dd，J＝2.1，11.8Hz)，4.85-4.95(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例6
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-丁酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用丁酰氯代替己酰氯，按实施例4所述，即可制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.70(2H，m)，2.20-2.35(2H，m)，3.30-3.65(4H，m)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.01(1H，d，J＝15.1Hz)，4.22(1H，dd，J＝6.7，11.8Hz)，4.42(1H，dd，J＝2.2，11.8Hz)，4.85-4.95(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例7
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用乙酰氯代替己酰氯，按实施例4所述，即可制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
2.02(3H，s)，3.30-3.65(4H，m)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.01(1H，d，J＝15.1Hz)，4.24(1H，dd，J＝6.5，11.9Hz)，4.38(1H，dd，J＝2.2，11.9Hz)，4.85-4.95(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例8
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-异丁酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用异丁酰氯代替己酰氯，按实施例4所述，即可制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，2.45-2.60(1H，m)，3.30-3.65(4H，m)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.00(1H，d，J＝15.1Hz)，4.19(1H，dd，J＝6.9，11.8Hz)，4.43(1H，dd，J＝2.1，11.8Hz)，4.85-4.95(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.85-7.05(2H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例9
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-乙基琥珀酰基-β-D-吡喃葡糖苷
用乙基琥珀酰氯代替己酰氯，按实施例4所述，即可制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50-2.70(4H，m)，3.30-3.65(4H，m)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.02(1H，d，J＝15.1Hz)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.22(1H，dd，J＝6.7，11.8Hz)，4.44(1H，dd，J＝2.1，11.8Hz)，4.85-4.95(1H，m)，6.75-7.25(8H，m)
实施例10
2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖苷
0℃，向以2，4，6-三甲基吡啶(2ml)配制的异丙醇(0.12g)溶液中加入三光气(0.022g)，搅拌1小时。然后，向该反应混合物中加入2-(4-甲氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷(0.075g)，室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用10％柠檬酸水溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。残留物经制备硅胶薄层层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-异丙氧基羰基-β-D-吡喃葡糖苷(0.024g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm：
1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，3.30-3.65(4H，m)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.1Hz)，4.02(1H，d，J＝15.1Hz)，4.28(1H，dd，J＝6.4，11.7Hz)，4.43(1H，dd，J＝2.2，11.7Hz)，4.70-4.85(1H，m)，4.85-4.95(1H，m)，6.75-7.20(8H，m)
实施例11-22
用参考实施例12-17所得化合物，按实施例1或2所述，即可制得表1中所示的化合物。
                                表1
  实施例   R   P
  11   甲基   乙氧基羰基
  12   甲基   甲氧基羰基
  13   乙基   乙氧基羰基
  14   乙基   甲氧基羰基
  15   异丁基   乙氧基羰基
  16   异丁基   甲氧基羰基
  17   乙氧基   乙氧基羰基
  18   乙氧基   甲氧基羰基
  19   异丙基   乙氧基羰基
  20   异丙基   甲氧基羰基
  21   乙硫基   乙氧基羰基
  22   乙硫基   甲氧基羰基
测试实施例1
对人SGLT2的抑制性
1)表达人SGLT2的质粒载体的构建
使用SUPERSCRIPT预扩增系统(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)，以寡脱氧胸腺嘧啶作为引物，通过人肾总RNA(Ori基因)的反转录来制备用于PCR扩增的cDNA库。通过使用Pfu DNA聚合酶(Stratagene)的PCR扩增编码人SGLT2的DNA片段，其中，以上述人肾cDNA库为模板，以序列号1和2表示的寡核苷酸0702F和0712R为引物。根据试验盒的标准方法，将扩增的DNA片段连接入用于克隆的载体pCR-Blunt(Invitrogen)中。根据常规方法转化感受态细胞大肠杆菌HB101(Toyobo)，然后在含有50μg/mL卡那霉素的LB琼脂培养基上选择转化子。取转化子之一抽提并纯化质粒DNA，然后通过使用Pfu DNA聚合酶(Stratagene)的PCR扩增编码人SGLT2的DNA片段，其中，以序列号3和4表示的寡核苷酸0714F和0715R为引物。用限制酶(Xho I和Hind III)消化扩增的DNA片段，然后用Wizard纯化系统(Promega)纯化。将该纯化的DNA片段插入用于表达融合蛋白质的载体pcDNA3.1(-)Myc/His-B(Invitrogen)内相应的多克隆位点。根据常规方法转化感受态细胞大肠杆菌HB101(Toyobo)，然后在含有100μg/mL氨必西林的LB琼脂培养基上选择转化子。从该转化子中抽提并纯化质粒DNA，然后分析插入在载体pcDNA3.1(-)Myc/His-B的多克隆位点的DNA片段的序列。与Wells等(Am.J.Physiol.，Vol.263，pp.459-465(1992))有关人SGLT2的报道相比，该克隆含有一个碱基取代(编码第433位异亮氨酸的ATC被GTC取代)，因此，所得为第433位异亮氨酸被缬氨酸取代的克隆。将表达人SGLT2的该质粒载体命名为KL29，其中，由序列号5表示的肽与羧基末端的丙氨酸残基融合。
序列号1    ATGGAGGAGCACACAGAGGC
序列号2    GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
序列号3    AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
序列号4    AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
序列号5    KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2)瞬时表达人SGLT2的细胞的制备
通过电穿孔将编码人SGLT2的质粒KL29转染入COS-7细胞(RIKEN CELLBANK RCB0539)。电穿孔用GENE PULSER II(Bio-Rad实验室)进行，条件为：0.290kV、975μF、2×106个COS-7细胞，20μg KL29，在500μl OPTI-MEM I培养基(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)中，在0.4cm型小管中。在基因转移后，离心收获细胞，然后重悬于OPTI-MEM I培养基(1mL/小管)中。向96孔板的各孔中加入125μL该细胞悬液。在5％CO2下于37℃培养过夜，然后在各孔中加入125μLDMEM培养基，其中含有10％胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、100单位/mL青霉素G钠(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)和100μg/mL链霉素硫酸盐(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)。培养到第二天，用这些细胞来测定抑制甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收的活性。
3)甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收抑制性的测定
将试验化合物溶于二甲基亚砜并用吸收缓冲液(pH7.4，含140mM氯化钠，2mM氯化钾，1mM氯化钙，1mM氯化镁，5mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷，10mM2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷)，用各份稀释液作为样品来测定抑制性。除去了瞬时表达人SGLT2的COS-7细胞的培养基后，向各孔中加入200μL预处理缓冲液(pH7.4，含140mM胆碱氯、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷)，37℃培养细胞10分钟。去除预处理缓冲液，重新加入200μL预处理缓冲液，37℃培养细胞10分钟。将7μL甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡糖苷(AmershamPharmacia Biotech)加入525μL试验样品，制成用于测定的缓冲液。对照为不含试验化合物的测定用缓冲液。为了估计不含试验化合物和钠时的基础吸收，按照上述方法制备含有140mM胆碱氯而非氯化钠的用于测定基础吸收的缓冲液。去除预处理缓冲液，向各孔中加入75μl测定用缓冲液，37℃培养细胞2小时。去除测定用缓冲液，向各孔中加入200μl洗涤缓冲液(pH7.4，含140mM胆碱氯、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷，10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷)，然后立即去除。再洗2次，向各孔中加入75μL 0.2N的氢氧化钠溶解细胞。将细胞裂解液转移到PicoPlate(Packard)中，加入150μl MicroScint-40(Packard)，用微滴板闪烁计数器TopCount(Packard)测定放射性。扣除对照之基础吸收的放射性即为以百分比表示的吸收差异，然后，通过最小二乘法由浓度-抑制曲线来计算达到50％吸收抑制时的浓度(IC50值)。结果示于下表2。
            表2
  试验化合物   IC50值(nM)
  参考实施例11   350
  参考实施例12   450
  参考实施例13   140
  参考实施例14   500
  参考实施例15   330
  参考实施例16   370
  参考实施例17   110
测试实施例2
口服吸收率
1)用于测定尾静脉注射后药物浓度的样品的制备
用禁食了一夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周龄，140-170g)作为试验动物。将60mg试验化合物悬浮或溶解于1.8ml乙醇中，然后加入7.2ml聚乙二醇400和9ml盐水使其溶解，制成3.3mg/ml的溶液。测定大鼠的体重，然后，不麻醉，从尾静脉注射剂量为3ml/kg(10mg/kg)的试验化合物。尾静脉注射用26G针头和1ml针管进行。在尾静脉注射后2、5、10、20、30、60和120分钟后采集血样。血液经离心后用所得血浆作为测定药物血液浓度的样品。
2)用于测定口服后药物浓度的样品的制备
用禁食了一夜的SD大鼠(CLEA JAPAN，INC.，雄性，5周龄，140-170g)作为试验动物。将试验化合物悬浮或溶解于0.5％的羧甲基纤维素钠溶液，制成含1mg/ml活性形式的溶液。测定大鼠的体重，然后，口饲给予剂量为10ml/kg(10mg/kg活性形式)的以上所得含试验化合物的液体。用胃管和2.5ml针管进行大鼠的药物口饲。口服后15、30、60、120和240分钟采集血样。血液经离心后用所得血浆作为测定药物血液浓度的样品。
3)药物浓度的测定
在0.1ml以上1)和2)所得血浆中加入1μg参考实施例15所述的2-(4-乙氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷作为内标，然后加入1ml甲醇以去除蛋白质。离心，氮气氛下将甲醇相蒸干。将残留物溶于300μl移动相，取30μl溶液注入HPLC。以下条件下，以HPLC法测定血浆中的药物浓度：
柱：Inertsil ODS-2(4.6×250mm)
移动相：乙腈/10mM磷酸盐缓冲液(pH3.0)＝25/75(v/v)
柱温：50℃
流速：1.0ml/min
检测波长：UV232nm
在0.1ml空白血浆中加入内标即1μg参考实施例15所述的2-(4-乙氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷和不同浓度(1.0，0.5，0.2，0.1，0.05和0.02μg)的参考实施例11所述2-(4-甲氧基苄基)苯基β-D-吡喃葡糖苷，重复前述过程，然后制作标准曲线。
用Pharsight Corporation出品的WinNonlin Standard估算根据各时刻HPLC所测血浆浓度制得的尾静脉注射和口服试验化合物之血浆浓度—时间曲线下的面积，然后用以下公式计算生物利用率(％)。结果列于表3。
                表3
  试验化合物   生物利用率(％)
  实施例1   46
  实施例4   61
  参考实施例11   15
测试实施例3
促进尿糖排放的作用
使用不禁食的SD大鼠(SLC.Inc.，雄性，8周龄，270-320g)作为试验动物。将试验化合物悬浮在0.5％羧甲基纤维素钠溶液中制成0.3、1和3mg/ml的悬浮液。测定大鼠体重，口饲给予剂量为10mL/kg(3、10和30mg/kg)的试验悬浮液。对照只给予10ml/kg的0.5％羧甲基纤维素钠溶液。用胃管和2.5ml针管进行大鼠的药物口饲。以5或6只大鼠为一组。在完成了口饲给药后，在代谢笼中收集尿液。采集尿样的时间为口服后24小时。完成收集后，记录尿量，并测定尿糖浓度。用实验室试验用试剂盒即葡萄糖B试验WAKO(Wako纯化学工业有限公司)测定葡萄糖浓度。根据尿量，尿糖浓度和体重计算每200g体重的24小时尿糖排放量。结果列于表4。
                        表4
  试验化合物   剂量(mg/kg)   尿糖排放量(mg/24hr×200g体重)
  实施例1   3   52
  10   239
  30   513
测试实施例4
急性毒性试验
4周龄的雄性ICR小鼠(CLEA日本，INC.22-28g，5只一组)禁食4小时，然后口饲给予剂量为10ml/kg(600mg/kg)以0.5％羧甲基纤维素溶液配制的试验化合物60mg/ml悬浮液。如表5所示，药物口饲后24小时内，没有发现死亡。
表5
  试验化合物   死亡数
  实施例1   0/5
工业应用性
本发明式(I)所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物提高了口服吸收率，口服后体内转化为式(II)所示其活性形式后具有优良的人SGLT2抑制性。本发明还提供了用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖相关疾病的药物，其剂型以口服制剂为宜。

Claims (11)

1.以下所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物：
其中，P代表C2-C7酰基，C1-C6烷氧基取代的C2-C7酰基，C2-C7烷氧基羰基取代的C2-C7酰基，C2-C7烷氧基羰基和C1-C6烷氧基取代的C2-C7烷氧基羰基；R代表C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷硫基。
2.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，其特征在于：R是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，其特征在于：
P代表C2-C7酰基或C2-C7烷氧基羰基。
4..如权利要求2或3所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，其特征在于：R代表C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；P代表C2-C7酰基或C2-C7烷氧基羰基。
5.如权利要求4所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物，如以下所示：
6.药物组合物，包含权利要求1所述的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物作为活性成分。
7.如权利要求6所述的药物组合物，所述组合物是口服制剂。
8.权利要求1所述吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物在制造用于预防或治疗高血糖相关疾病的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物是人SGLT2的抑制剂。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述高血糖相关疾病包括糖尿病或糖尿病并发症。
11.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述高血糖相关疾病是肥胖症。
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